Tổng quan: Nhiễm trùng phổi mạn tính và vai trò của kháng sinh dự phòng trong hen và COPD

1
Hô hấp số 17/2018
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong khoảng 2 thập kỷ vừa qua, y học đã có 
những bước tiến dài trong sự hiểu biết về bệnh 
học hen và COPD. Ngày nay, về lâm sàng, hen 
và COPD không chỉ còn được xem là bệnh cảnh 
với những cơn khó thở, khò khè, diễn biến nhanh 
hay giảm chức năng hô hấp kiểu tắc nghẽn ít hồi 
phục dưới tác dụng của thuốc dãn phế quản. Bản 
chất bệnh học viêm trong hen và COPD đã được 
nghiên cứu nhiều và từ những hiểu biết này, những 
khái niệm lâm sàng mới đã ra đời, gọi là các kiểu 
hình hay phenotype. Với các tiến bộ về kỹ thuật 
chẩn đoán vi sinh, đường hô hấp dưới không còn 
được xem là vùng vô khuẩn. Vai trò của sự tồn tại 
vi trùng không tạo ra triệu chứng lâm sàng cấp 
tính hay còn gọi là nhiễm trùng mạn tính (chronic 
infection hay colonization) trong sinh bệnh học 
hen và COPD cũng đã dành được sự chú ý của 
nhiều nghiên cứu. Đã có những đề xuất về kiểu 
hình nhiễm khuẩn (infective phenotype). Các tài 
liệu hướng dẫn (guideline) quốc gia và quốc tế 
về hen và COPD cũng đã đề nghị lựa chọn kháng 
sinh điều trị cho một phân nhóm bệnh nhân theo 
hướng khắc phục phản ứng viêm và nhiễm trùng 
mạn tính. Đây là bài viết nhằm tổng quan các tài 
liệu, nghiên cứu về vấn đề này. Qua đây chúng ta 
sẽ hiểu hơn tại sao, khi nào và kết quả khi áp dụng 
kháng sinh trị liệu trong điều trị hen và COPD 
ngoài đợt cấp mà các guideline đã đề cập.
2. NHIỄM TRÙNG MẠN TÍNH VÀ HEN
Bệnh hen là kết quả của sự tác động qua lại giữa 
yếu tố môi trường và phản ứng của cơ thể mang 
tính cơ địa đặc thù. Nhìn chung, corticosteroid 
dạng hít (ICS) có hiệu quả tốt trong điều trị hen 
dị ứng trong đó cơ chế viêm thông qua các tế bào 
Th
2
, bạch cầu ái toan (BCAT) và dưỡng bào (MC). 
Tuy nhiên một phân nhóm bệnh nhân hen cơ chế 
viêm thông quan tế bào Th1, bạch cầu đa nhân 
trung tính (BCĐNTT) lại đáp ứng kém với trị liệu 
này. Những trường hợp như vậy thường gắn liền 
với kiểu hình có nhiều đợt cấp và nặng (1). Hình 
ảnh bệnh học kinh điển trong hen là sự hiện diện 
bất thường của các tế bào viêm trên đường thở. 
Tổng quan:
NHIỄM TRÙNG PHỔI MẠN TÍNH VÀ VAI TRÒ 
CỦA KHÁNG SINH DỰ PHÒNG TRONG HEN VÀ COPD
TS.BS NGuyỄN VăN THÀNH
[email protected]
Bảng 1. Phân nhóm hen theo đặc điểm phản ứng tế bào đường thở (2)
 Tổng quan
2
Hô hấp số 17/2018
Simpson và cs (2) chia phản ứng tế bào trên 
đường thở trong hen thành 4 phân nhóm, bao 
gồm: tăng bạch cầu ái toan (BCAT) trên 3%, 
tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) trên 
61%, tăng hỗn hợp cả BCAT và BCĐNTT, nghèo 
tế bào viêm (tế bào viêm không tăng) (bảng 1). 
Nhiều nghiên cứu gần đây đã làm sáng tỏ mối liên 
hệ giữa hiện tượng colonization và đáp ứng miễn 
dịch của các phân nhóm này, nhất là trong hen 
tăng BCAT và tăng BCĐNTT (hình 1) (2).
Trong hen tăng BCAT: Tăng tích tụ dòng bạch 
cầu này vào đường thở gắn liền với hiện tượng 
dầy màng nền niêm mạc đường thở và thường 
đáp ứng tốt với trị liệu corticosteroid (CRS) (3). 
Trong hen, tăng BCAT là hình ảnh phản ứng tế 
bào học chiếm đa số các trường hợp và thường 
kết hợp với atopy hay dị ứng. Hen dị ứng với vai 
trò của Th
2
 thông qua các IL-4, 5, 9, 13 và làm 
tăng sự hiện diện của BCAT. Các nghiên cứu gần 
đây đang xem xét tính “bẩm sinh” của phản ứng 
dị ứng và cho rằng phản ứng dị ứng được hình 
thành thông qua cơ chế bảo vệ cơ thể trước các tác 
nhân kích thích có hại xâm nhập vào đường thở. 
Vai trò của vi sinh trên đường thở như là một yếu 
tố kích thích có hại còn ít được biết và đang được 
làm sáng tỏ. Thí dụ nhóm tế bào bẩm sinh thuộc 
nang lympho (ILC2s) có thể được hoạt hóa trực 
tiếp bởi kích thích vi sinh từ Tole-like receptor 
(TLR) (4,5). Trên in vitro, các tế bào ILC2s có thể 
giải phóng các cytokine của Th
2
. Như vậy vi sinh 
tồn tại trên đường thở cũng có thể tạo ra phản ứng 
hen (6,7). Một lượng thấp lipopolysaccharide (LPS) 
của vi sinh cũng có thể thông qua TLR4 làm tăng 
đáp ứng của Th
2
 (8). LPS cũng làm tăng đáp ứng 
miễn dịch thông qua Th1 tùy theo tình huống môi 
trường (context-dependent).
Hình 1. Nhiễm khuẩn và virus ở đường thở kích hoạt các tế bào miễn dịch và cấu trúc, thúc đẩy và tạo ra phản ứng đáp ứng 
miễn dịch đối với mầm bệnh, dị nguyên và bụi. Sơ đồ mô tả các chất có tiềm năng kích phát (trigger) và phản ứng miễn dịch 
bẩm sinh thông qua BCAT (phụ thuộc vào Th2) và BCĐNTT (không thuộc Th2) trong hen. 
Bên trái: Các chất gây dị ứng từ môi trường như phấn hoa và bào tử mốc có thể kích phát hen Th2. Quá trình miễn dịch Th2 bắt đầu với sự phát triển của các 
tế bào Th2 và sản sinh các cytokines IL-4, IL-5 và IL-13. Các cytokine này kích thích viêm dị ứng và bạch cầu ái toan cũng như các thay đổi về biểu mô và 
cơ trơn góp phần vào bệnh học hen. 
Bên phải: khói thuốc lá, chất gây ô nhiễm và PAMPs từ vi khuẩn đường khí bao gồm LPS từ vi khuẩn hoặc ssRNA từ virus hô hấp có thể gây ra hen không 
Th2. Có một loạt các yếu tố có thể góp phần vào sự phát triển hen không Th2. Các yếu tố này bao gồm các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng, miễn dịch Th1 
và Th17, thay đổi cơ trơn không liên quan đến Th2 và sự phát triển của viêm do BCĐNTT.
Viết tắt: APC: tế bào trình diện kháng nguyên; CRTH2: phân tử đồng phân hóa thụ thể trên các tế bào Th2; dsRNA: ARN kép; PGD2: prostaglandin D2; IFN: 
interferon; GRO: yếu tố sinh u điều hòa tăng trưởng; IL: interleukin; LPS: lipopolysaccharide; PAMP: phân tử gây bệnh từ mầm bệnh; ssRNA: ARN đơn lẻ; 
Th: T helper; TLR: thụ thể Toll-like
 Tổng quan
3
Hô hấp số 17/2018
Trong hen tăng BCĐNTT: BCĐNTT là các 
tế bào miễn dịch có mặt sớm nhất khi có tổn 
thương hay viêm đường thở. Có khoảng 30% 
các trường hợp hen tăng BCĐNTT. Ở các trường 
hợp này có hiện tượng tăng quan trọng và liên tục 
BCĐNTT trên đường thở và giảm đáp ứng với 
điều trị CRS. Các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh 
có thể được kích thích bởi các vi khuẩn và các 
sản phẩm của chúng để làm thay đổi các cấu trúc 
phân tử nhận diện tác nhân gây bệnh, từ đó làm 
thay đổi cách đáp ứng miễn dịch theo hướng Th1, 
Th
17
 và làm tăng tích tụ BCĐNTT. Trên cơ sở này 
đã hình thành giả thuyết cho rằng sự hiện diện 
một lượng vi khuẩn lớn trên đường thở có thể 
dẫn đến tích tụ BCĐNTT trong hen. Các nghiên 
cứu nhận thấy có sự hiện diện của S.aureus, 
H.influenzae và M.catarrhalis trong đàm bệnh 
nhân hen nặng tăng BCĐNTT (9,10). Hơn nữa, 
các nghiên cứu cũng nhận thấy có mối liên quan 
rất chặt chẽ giữa hiện tượng tăng gánh vi khuẩn 
trên đường thở với lượng BCĐNTT, với chất hóa 
hướng động BCĐNTT là IL-8 và cũng liên quan 
với hiện tượng kháng với trị liệu CRS. Mặc dù 
còn ít nhưng các nghiên cứu cũng cho thấy các 
trường hợp kháng với trị liệu CRS có vi khuẩn 
mạn tính trên đường thở ưu thế giống như những 
trường hợp hen tăng BCĐNTT (11). Việc xếp loại 
hen theo bản chất viêm mà nền tảng là hình ảnh 
tế bào miễn dịch trong đàm là rất quan trọng và 
có giá trị. Nó khẳng định vai trò của vi khuẩn tồn 
tại mạn tính bất thường trên đường thở trong sinh 
bệnh học hen (11). Những nghiên cứu gần đây ngày 
càng ủng hộ nhận định về vai trò của sự tồn tại vi 
khuẩn, virus mạn tính trên đường thở góp phần 
xác định hình thái lâm sàng hen và cho rằng sự 
rối loạn cộng đồng vi sinh trên đường hô hấp dưới 
(disbiosis) có thể là một cơ chế (endotype) riêng 
biệt trong hen (12). Cơ chế này thường kết hợp với 
hen nặng, không thấy trong hen nhẹ đáp ứng với 
trị liệu CRS (13). 
3. NHIỄM TRÙNG MẠN TÍNH VÀ COPD 
COPD là bệnh lý đặc trưng bằng tình trạng tắc 
nghẽn cố định lưu thông khí gắn liền với tăng 
đáp ứng viêm trên đường thở. Trên bệnh nhân 
COPD nhẹ, sinh thiết phế quản cho thấy có hiện 
tượng tăng viêm so với người khỏe mạnh không 
hút thuốc lá, trong đó tế bào viêm chủ yếu là 
TCD8(+), BCĐNTT, đại thực bào (ĐTB). Trên 
bệnh nhân COPD nặng, trong khi giảm tổng số 
tế bào viêm thì có hiện tượng tăng tỷ lệ các tế 
bào viêm có hoạt tính thực bào và hủy protein 
(14,15). Các nghiên cứu về đặc tính nhiễm khuẩn 
mạn tính trên đường hô hấp dưới trong COPD, 
nhất là sau khi áp dụng phổ biến các kỹ thuật PCR 
định lượng (qPCR), đã xác định có sự hiện diện 
và vai trò sinh bệnh học của nhiều loại vi sinh gây 
bệnh (PPM). Vi khuẩn PPM phân lập được trong 
COPD chủ yếu là H.influenzae, S.pneumoniae, 
M.catarrhalis và P.aeruginosa (ở những trường 
hợp nặng hơn). Nhiều nghiên cứu COPD ở giai 
đoạn ổn định đã nhận thấy có mối liên quan trực 
tiếp giữa tình trạng viêm và gánh nặng vi khuẩn 
(16). Một nghiên cứu khác nhận định tăng gánh 
(load) vi khuẩn kết hợp với tăng mức độ nặng 
tình trạng tắc nghẽn, tăng liều sử dụng CRS và 
tăng C-reactive protein (CRP) (17). Bằng kỹ thuật 
qPCR, gần đây các nghiên cứu cho rằng tỷ lệ có 
PPM trên đường thở bệnh nhân COPD trong giai 
đoạn ổn định cao hơn nhiều so với phương pháp 
phân lập truyền thống. Theo Barker và cs tỷ lệ này 
là 76% (18). Trong số các PPM, sự liên quan giữa 
tăng gánh vi khuẩn với tăng viêm và tăng triệu 
chứng thể hiện mạnh nhất đối với H.influenzae 
(19). Có nhiều đồng thuận cho rằng tính đa dạng 
của cộng đồng vi khuẩn trên đường thở giảm dần 
theo mức độ nặng và ở những trường hợp nặng, vi 
khuẩn thường là nhóm (phylum) Proteobacteria 
và Actinobacteria, trong khi các vi khuẩn nhóm 
khác trở nên ít hơn (19).
Gánh nặng vi khuẩn trên đường thở trong 
COPD giai đoạn ổn định và mối liên quan tới 
lâm sàng và tới tốc độ thoái giảm chức năng phổi 
luôn là vấn đề được các nhà nghiên cứu quan tâm. 
Trong một nghiên cứu năm 2009, D. Banerjee và 
cs nhận thấy COPD giai đoạn trung bình tới nặng, 
sự hiện diện của PPM trong đàm có liên quan chặt 
chẽ tới gia tăng đáp ứng viêm đường thở, tình 
trạng sức khỏe giảm (cả triệu chứng và năng lực 
 Tổng quan
4
Hô hấp số 17/2018
gắng sức thể lực) so với những người không có 
PPM. Đặc biệt nhóm tác giả này còn nhận thấy có 
hiện tượng tăng fibrinogen huyết tương cao hơn 
có ý nghĩa ở nhóm có PPM so với nhóm không có 
PPM (20). Trong một nghiên cứu khác, Wilkinson 
và cs (21) nhận thấy tăng gánh vi khuẩn và thay đổi 
chủng loại vi khuẩn kết hợp với tăng tốc độ giảm 
FEV1 (hình 2). 
Hình 2. Tương quan giữa thay đổi trong FEV1 với thay đổi 
tổng số vi khuẩn trong suốt thời gian nghiên cứu. Hình minh 
họa suy giảm FEV1 thể hiện dưới dạng số mililiters bị mất 
(r= 0,59, p=0,001).
Kỹ thuật qPCR đã cho phép phát hiện có sự 
xâm nhập của virus vào đường hô hấp ngoại vi 
trong cả đợt cấp và giai đoạn ổn định COPD (22,23). 
Nhiều ý kiến cho rằng colonization virus làm gia 
tăng và duy trì tình trạng viêm trong COPD (19). 
Trên bệnh nhân COPD, gánh nặng virus cao hơn 
và chủng loại virus nhiều hơn so với người bình 
thường (23,24), trong đó virus cúm gặp nhiều nhất 
(19). Mallia P và cs nhận thấy tăng gánh virus kết 
hợp có ý nghĩa với giảm các peptid kháng khuẩn, 
tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn thứ phát, 
tăng gánh vi khuẩn (hình 3) (24) và giảm chức năng 
hô hấp. Trên cơ sở này các tác giả của nghiên 
cứu trên đã ngoại suy rằng tính dễ nhiễm virus 
của bệnh nhân COPD tạo điều kiện cho nhiễm 
khuẩn tái phát, dai dẳng và là yếu tố tham gia 
vào sinh bệnh học COPD (24). Các nghiên cứu của 
Utokaparch S và cs, Mallia P và cs (23,24) còn cho 
thấy bằng CRS tạo điều kiện thuận lợi cho sự tồn 
tại của virus. 
Hình 3. Gánh nặng virus, vi khuẩn theo thời gian sau khi gây 
nhiễm Rhinovirus 
4. VẤN ĐỀ KHÁNG SINH DỰ PHÒNG
Năm 1959, C.M. Fletcher là người đầu tiên trình 
bày quan điểm cho rằng kích thích từ khí thở (chủ 
yếu là thuốc lá) làm tăng tiết đường thở ở những 
người nhậy cảm và trên cơ sở này nhiễm trùng tồn 
tại dai dẳng, tái diễn sẽ là nguyên nhân của hiện 
tượng phá hủy và tắc nghẽn. 
Hình 4. Khả năng tạo ra các tác động có lợi của macrolide 
(MCL) trên các bệnh hô hấp mạn tính
Cũng với luận thuyết này, C.M. Fletcher cho 
rằng kháng sinh có thời gian bán hủy dài có vai 
trò ở những trường hợp nặng (25). Luận thuyết 
này về sau còn được gọi là “giả thuyết Anh” 
(British hypothesis). Vào những năm của thập 
niên 1980, những thông báo đầu tiên về hiệu 
quả của Erythromycin (một kháng sinh nhóm 
macrolide, MCL) trong bệnh lý viêm tiểu phế 
quản lan tỏa (diffuse panbronchiolitis) được công 
bố (26,27). Những ghi nhận này cho rằng lợi ích của 
erythromycin không phải là ở tác dụng kháng 
 Tổng quan
5
Hô hấp số 17/2018
sinh mà thông qua khả năng điều hòa miễn dịch 
và kháng viêm. Những cơ chế này hiện nay đã 
được hiểu rõ hơn rất nhiều (hình 4) (28). 
Vai trò điều trị của kháng sinh MCL lần đầu 
tiên được đề cập vào những năm 1950 trên những 
trường hợp hen phụ thuộc CRS và các nghiên 
cứu cho rằng MCL làm giảm sử dụng CRS (29-
31). Đã có nhiều nghiên cứu sử dụng nhiều dạng 
kết cục nghiên cứu (outcome) khác nhau để xác 
định phân nhóm bệnh nhân nào có hiệu quả tốt 
khi điều trị với MCL. 
Hình 5. Tỷ lệ bệnh nhân có cơn cấp nặng và viêm đường 
hô hấp dưới cần nhập viện trên bệnh nhân hen nặng không 
tăng BCAT 
Tuy nhiên cho đến nay kết quả từ các nghiên 
cứu là không đồng nhất. Điều này cho thấy khả 
năng hiệu quả điều trị MCL còn liên quan tới 
nhiều yếu tố (32). Trong hen, tính đa dạng bệnh 
học quyết định cách đáp ứng điều trị. Phân nhóm 
hen tăng BCĐNTT (kèm theo tăng hay không 
BCAT) thể hiện đáp ứng với trị liệu MCL tốt hơn 
các phân nhóm khác. Phân nhóm này thường là 
nặng và đáp ứng kém với trị liệu chuẩn bằng CRS 
hít (ICS) (33-35). Brusselle GG và cs (36) trong một 
nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng 
nhận thấy azithromycin làm giảm đợt cấp nặng 
hoặc viêm đường hô hấp dưới cần nhập viện trên 
phân nhóm hen nặng không tăng BCAT so với 
giả dược, RR 0,54 (95% CI 0,29 – 0,98, p=0.037) 
(hình 5). Cơ chế tạo ra hiệu quả này có thể là do 
đặc tính kháng sinh, kháng viêm và điều hòa miễn 
dịch. Hen tăng BCĐNTT thông thường kết hợp 
với tăng gánh PPM trên đường thở. Simpson và 
cs (37) nhận thấy clarythromycin làm giảm IL-8 
và BCĐNTT đàm trên bệnh nhân hen nặng, điều 
này thấy rõ hơn trên phân nhóm hen không tăng 
BCAT (hình 6). 
Nhiều nghiên cứu theo hướng tìm hiểu 
hiệu quả của MCL trên hen có phải do hiệu quả 
kháng sinh đối với vi khuẩn không điển hình 
(M.pneumoniae, C.pneumophila) hay không 
nhưng các kết quả không ổn định. 
Hình 6. (A) Nồng độ IL-8 đàm và (B) neutrophil elastase đàm trước và sau điều trị clarithromycin 8 tuần
 Tổng quan
6
Hô hấp số 17/2018
Điều này được xem là do phương pháp chẩn 
đoán vi khuẩn không điển hình thiếu chuẩn và 
không đồng nhất trong các nghiên cứu (31). Năm 
2017, Webley và cs trong một phân tích tổng quan 
cho rằng các bằng chứng ủng hộ quan điểm có 
mối tương tác phức tạp giữa đáp ứng miễn dịch 
và các yếu tố tác động từ môi trường (thí dụ virus, 
microbiome) trong sự hình thành đợt cấp và mức 
độ nặng hen. Các kết quả nghiên cứu gần đây trên 
súc vật thí nghiệm và trên người đã nhấn mạnh tới 
C.pneumoniae như là tác nhân quan trọng trong 
bối cảnh này (38). Trong hen có thể có sự tương tác 
vi khuẩn, dị nguyên và virus trong việc hình thành 
và duy trì bệnh. Virus làm rối loạ ... 68). Đây là kết 
luận dựa trên nhiều nghiên cứu RCT xác định trị 
liệu dự phòng MCL làm giảm đợt cấp, rút ngắn thời 
gian đợt cấp (68). Trị liệu kháng sinh dự phòng kéo 
dài cần được các bác sỹ chuyên khoa xem xét chỉ 
định. Ngoài yếu tố chẩn đoán xác định phân nhóm 
bệnh nhân sẽ có lợi cho điều trị, theo dõi tác dụng 
ngoại ý khi chỉ định và đánh giá hiệu quả sau 3 
tháng là rất cần thiết (69). Những lo ngại với trị liệu 
MCL kéo dài là tác dụng ngoại ý (tiêu chảy, giảm 
khả năng nghe, kéo dài thời gian Q-T trên điện tim), 
tăng colonization kháng thuốc. Chỉ định kháng sinh 
MCL nên xem xét trên những bệnh nhân (70): 
- Có những đặc điểm: Giảm chức năng hô 
hấp ở mức độ trung bình tới rất nặng (FEV1 <50% 
giá trị ước tính), nhiều đợt cấp (từ 2 đợt cấp trở 
lên hoặc ít nhất 1 đợt cấp nhập viện) trong 12 
tháng trước, đã được chỉ định điều trị chuẩn đầy 
đủ và tuân thủ điều trị. 
- Không có những tiêu chuẩn cân nhắc cần 
loại trừ: Khoảng Q-T trên điện tim > 450ms hoặc 
đang sử dụng thuốc làm kéo dài Q-T, bệnh tim 
không ổn định, giảm khả năng nghe. 
Năm 2013, Hội Lao và Bệnh phổi Czech (71) 
đề xuất một sơ đồ phenotype có thể xem là khá rõ 
ràng trong chỉ định điều trị hướng tới kiểu hình. 
Với sơ đồ này Tiếp cận chẩn đoán, Điều trị chuẩn 
và đánh giá, Điều trị hướng tới phenotype là 3 
bước quan trọng liên tiếp và cần được thực hiện 
sớm (hình 8).
 Tổng quan
8
Hô hấp số 17/2018
KẾT LuẬN
Viêm mạn tính trong hen, COPD với vai trò của 
nhiễm trùng (vi khuẩn và virus) trong sinh bệnh 
học mang tính vòng xoắn đã được chứnh minh 
rõ ràng trên ít nhất là một phân nhóm bệnh nhân. 
Đặc điểm lâm sàng hay kiểu hình nhiễm khuẩn, 
nhiều đợt cấp là một gợi ý xem xét chỉ định kháng 
sinh trị liệu kéo dài, nhất là nhóm MCL. Trên nền 
một trị liệu chuẩn cho hen hoặc COPD, trị liệu 
kháng sinh kéo dài cần được xem là trị liệu kết 
hợp trên một phân nhóm bệnh nhân và rất cần 
được bác sỹ chuyên khoa phân tích, chỉ định và 
đánh giá. Trong tương lai, những nghiên cứu lâm 
sàng ngẫu nhiên có đối chứng với thiết kế chuyên 
biệt có khả năng phân tích được theo phân nhóm 
bệnh nhân, thời gian nghiên cứu đủ dài là rất cần 
để làm sáng tỏ thêm một trị liệu có nhiều cơ sở 
khoa học ủng hộ này. 
Hình 8. Sơ đồ đơn giản tiếp cận xử trí COPD theo phenotype
Tài liệu tham khảo
1. Sebastian L. Johnston. Macrolide antibiotics and asthma 
treatment. Allergy Clin Immunol 2006;117:1233-6.
2. Simpson, J.L. et al. Inflammatory subtypes in asthma: 
assessment and identification using induced sputum. 
Respirology 2006, 11, 54–61
3. Berry, M. et al. Pathological features and inhaled 
corticosteroid response of eosinophilic and non-
eosinophilic asthma. Thorax 2007, 62, 1043–1049
4. Hansel, T.T. et al. Microbes and mucosal immune 
responses in asthma. Lancet 2013, 381, 861–873 
5. Philip, N.H. and Artis, D. New friendships and old feuds: 
relationships between innate lymphoid cells and microbial 
communities. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 225–231
6. Neill, D.R. et al. Nuocytes represent a new innate 
effector leukocyte that mediates type-2 immunity. 
Nature 2010, 464, 1367–1369 
7. Price, A.E. et al. Systemically dispersed innate IL-13-
expressing cells in type 2 immunity. Proc. Natl. Acad. 
Sci. U.S.A. 2010, 107, 11489– 11494
8. Eisenbarth, S.C. et al. Lipopolysaccharide-enhanced, 
toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 
responses to inhaled antigen. J. Exp. Med. 2002, 196, 
1645–1651
9. Green, B.J. et al. Potentially pathogenic airway bacteria 
and neutrophilic inflammation in treatment resistant 
severe asthma. PLoS 2014, ONE 9, e100645 
10. Zhang, Q. et al. Bacteria in sputum of stable severe 
asthma and increased airway wall thickness. Respir. 
Res. 2012, 13, 35
11. Chris S. Earl, Shi-qi An, Robert P. Ryan. The changing 
face of asthma and its relation with microbes. Trends in 
Microbiology, July 2015, Vol. 23, No. 7
12. Ogechukwu Ndum, Yvonne J. Huang. Asthma 
phenotype and the microbiome. EMJ Allergy Immunol. 
2016;1[1]:82-90.
13. Huang YJ et al. The airway microbiome in patients with 
severe asthma: Associations with disease features and 
severity. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136(4):874-84.
 Tổng quan
9
Hô hấp số 17/2018
14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 
(GOLD): global strategy for the diagnosis, management 
and prevention of chronic obstructive pulmonary 
disease. NHLBI/WHO workshop report. NIH Publication 
No 2701A. Last update 2015. Available from: http://
www.goldcopd.com
15. Di Stefano A, Caramori G, Ricciardolo FLM, Capelli 
A, Adcock IM, Donner CF. Cellular and molecular 
mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease: 
an overview. Clin Exp Allergy. 2004;34:1156–1167.
16. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley RA. 
Association between airway bacterial load and markers 
of airway inflammation in patients with stable chronic 
bronchitis. J Clin Virol. 2000;109:188–195. 
17. Garcha DS, Thurston SJ, Patel ARC, et al. Changes 
in prevalence and load of airway bacteria using 
quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. 
Thorax. 2012;67:1075–1080
18. Barker BL, Haldar K, Patel H, et al. Association between 
pathogens detected using quantitative polymerase 
chain reaction with airway inflammation in COPD at 
stable state and exacerbations. Chest. 2015;147:46–55.
19. Silvestro Ennio D’Anna, Bruno Balbi, Francesco 
Cappello et al. Bacterial–viral load and the immune 
response in stable and exacerbated COPD: significance 
and therapeutic prospects. International Journal of 
COPD 2016:11 445–453
20. D. Banerjee, O.A. Khair, D. Honeybourne. Impact of 
sputum bacteria on airway inflammation and health status 
in clinical stable COPD. Eur Respir J 2004; 23: 685–691
21. Tom M. A. Wilkinson, Irem S. Patel, Mark Wilks et al. 
Airway Bacterial Load and FEV1 Decline in Patients 
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J 
Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003
22. Singh M, Lee SH, Porter P, et al. Human rhinovirus 2A 
induces TH1 and TH2 immunity in patients with chronic 
obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 
2012;125:1369–1378. 
23. Utokaparch S, Sze MA, Gosselink JV, et al. Respiratory 
viral detection and small airway inflammation in lung 
tissue of patients with stable, mild COPD. COPD. 
2012;2:197–203.
24. Mallia P, Footitt J, Sotero R, et al. Rhinovirus infection 
induces deg radation of antimicrobial peptides and 
secondary bacterial infection in chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 
2012;186:1117–1124.
25. Fletcher CM. Chronic bronchitis: its prevalence, nature 
and pathogenesis. Am Rev Respir Dis 1959;80:483–494.
26. Kudoh S, Uetake T, Hagiwara K, Hirayama M, Hus 
LH, Kimura H, Sugiyama Y. Clinical effects of low-
dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse 
panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 
1987;25:632–642. 
27. Nagai H, Shishido H, Yoneda R, Yamaguchi E, Tamura 
A, Kurashima A. Long-term low-dose administration of 
erythromycin to patients with diffuse panbronchiolitis. 
Respiration 1991;58:145–149. 
28. Paolo Spagnolo, Leonardo M. Fabbri and Andrew Bush. 
Long-term macrolide treatment for chronic respiratory 
disease. Eur Respir J 2013; 42: 239–251
29. Kaplan MA, Goldin M. The use of triacetyloleandomycin 
in chronic infectious asthma. In: Welch H, Marti-Ibanez 
F, editors. Antibiotic annual 1958–59. New York: 
Interscience Publishers, Inc., 1959: 273-6 
30. Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide antibiotic 
substances in the treatment of asthma. J Allergy 1970 
Mar; 45 (3): 146-62
31. Zeiger RS, Schatz M, Sperling W, et al. Efficacy of 
troleandomycin in outpatients the in-vitro effect of with 
severe, corticosteroid-dependent asthma. J Allergy Clin 
Immunol 1980 Dec; 66 (6): 438-46
32. Ernie H C Wong, James D Porter, Michael R Edwards, 
Sebastian L Johnston. The role of macrolides in 
asthma: current evidence and future directions. www.
thelancet.com/respiratory Vol 2 August 2014
33. Brusselle GG, Joos G. Is there a role for macrolides in 
severe asthma? Curr Opin Pulm Med 2014; 20: 95–102.
34. Macdowell AL, Peters SP. Neutrophils in asthma. Curr 
Allergy Asthma Rep 2007; 7: 464–68.
35. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, 
Barnes PJ. Neutrophilic infl ammation in severe persistent 
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1532–39.
36. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. 
Azithromycin for prevention of exacerbations in severe 
asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-
blind placebo-controlled trial. Thorax 2013; 68: 322–29.
37. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. 
Clarithromycin targets neutrophilic airway infl ammation 
in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 
177: 148–55.
38. Webley, Hahn. Infection-mediated asthma: etiology, 
mechanisms and treatment options, with focus on 
Chlamydia pneumoniae and macrolides Respiratory 
Research 2017, 18:98
39. Lynch SV. Viruses and microbiome alterations. Ann Am 
Thorac Soc 2014; 11 (suppl 1): S57–60.
40. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasally 
administered Lactobacillus rhamnosus strains diff 
erentially modulate respiratory antiviral immune 
responses and induce protection against respiratory 
syncytial virus infection. BMC Immunol 2013; 14: 40.
41. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota 
regulates immune defense against respiratory tract infl 
uenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 
108: 5354–59.
 Tổng quan
10
Hô hấp số 17/2018
42. Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship 
between respiratory syncytial virus infection and 
asthma. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 731–45.
43. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al. Wheezing 
rhinovirus illnesses in early life predict asthma 
development in high-risk children. Am J Respir Crit 
Care Med 2008; 178: 667–72.
44. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin 
induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. 
Eur Respir J 2010; 36: 646–54.
45. Suzuki T, Yamaya M, Sekizawa K, et al. Bafilomycin A(1) 
inhibits rhinovirus infection in human airway epithelium: 
eff ects on endosome and ICAM-1. Am J Physiol Lung 
Cell Mol Physiol 2001; 280: L1115–27
46. Suzuki T, Yamaya M, Sekizawa K, et al. Erythromycin 
inhibits rhinovirus infection in cultured human tracheal 
epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 
1113–18.
47. Jang YJ, Kwon HJ, Lee BJ. Eff ect of clarithromycin on 
rhinovirus-16 infection in A549 cells. Eur Respir J 2006; 
27: 12–19.
48. Asada M, Yoshida M, Suzuki T, et al. Macrolide antibiotics 
inhibit respiratory syncytial virus infection in human 
airway epithelial cells. Antiviral Res 2009; 83: 191–200.
49. Miyamoto D, Hasegawa S, Sriwilaijaroen N, et al. 
Clarithromycin inhibits progeny virus production from 
human influenza virus-infected host cells. Biol Pharm 
Bull 2008; 31: 217–22.
50. Tahan F, Ozcan A, Koc N. Clarithromycin in the treatment 
of RSV bronchiolitis: a double-blind, randomised, 
placebo-controlled trial. Eur Respir J 2007; 29: 91–97.
51. Seemungal TAR, Wilkinson TMA, Hurst JR, Perera WR, 
Sapsford RJ, Wedzicha JA. Long-term erythromycin 
therapy is associated with decreased chronic obstructive 
pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit 
Care Med 2008;11:1139–1147.
52. Suzuki, T.; Yanai, M.; Yamaya, M.; Satoh-Nakagawa, T.; 
Sekizawa, K.; Ishida, S.; Sasaki, H. Erythromycin and 
common cold in COPD. Chest 2001, 120, 730–733. 
53. Pomares, X.; Montón, C.; Espasa, M.; Casabon, 
J.; Monsó, E.; Gallego, M. Long-term azithromycin 
therapy inpatients with severe COPD and repeated 
exacerbations. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2011, 
6, 449–456. 
54. Wilson, R.; Allegra, L.; Huchon, G.; Izquierdo, J.-L.; 
Jones, P.; Schaberg, T.; Sagnier, P.-P. Short-term 
and long-term outcomes of moxifloxacin compared to 
standard antibiotic treatment in acute exacerbations of 
chronic bronchitis. Chest 2004, 125, 953–964. 
55. KM. Kunisaki et al. Antibiotic Prophylaxis for Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease: Resurrecting an Old 
Idea (Editorial) Am J Respir Crit Care Med VOL 178 
2008. 1098-1099
56. A Alchakaki et al. Which patients with respiratory 
disease need long-term azithromycin? Cleveland clinic 
journal of medicone. Vol 84, No 10-2017. 755-758
57. Kew KM, Undela K, Kotortsi I, Ferrara G. Macrolides 
for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic 
Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD002997.
58. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel 
Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management 
of Asthma Full Report 2007
59. International ERS/ATS guidelines on definition, 
evaluation and treatment of severe asthma. 2014
60. British guideline on the management of asthma 2016 
61. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, et al. Macrolides 
for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 
Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration
62. Brusselle and Bracke: Targeting Immune Pathways for 
Therapy in Asthma and COPD. Ann Am Thorac Soc Vol 
11, Supplement 5, pp S322–S328, Dec 2014 
63. E. Kostadima, S. Tsiodras, E.I. Alexopoulos et al. 
Clarithromycin reduces the severity of bronchial 
hyperresponsivenessin patients with asthma. Eur 
Respir J 2004; 23: 714–717
64. Amayasu H, Yoshida S, Ebana S, Yamamoto Y, 
Nishikawa T, Shoji T et al. Clarithromycin suppresses 
bronchial hyperresponsiveness associated with 
eosinophilic inflammation in patients with asthma. Ann 
Allergy Asthma Immunol 2000;84:594–598.
65. D.R. Taylor, E.D. Bateman, L-P. Boulet et al. A new 
perspective on concepts of asthma severity and control. 
D. Eur Respir J 2008; 32: 545–554.
66. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 
(GOLD): global strategy for the diagnosis, management 
and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 
NHLBI/WHO workshop report GOLD (report 2018) 
67. Marc Miravitlles, Claus Vogelmeier, Nicolas Roche et 
al. A review of national guidelines for management of 
COPD in Europe
68. Health Quality Ontario. Prophylactic Antibiotics for 
Individuals With Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
(COPD): A Rapid Review. February 2015; pp. 1–26 
69. Long-term Macrolide Antibiotics In respiratory conditions 
other than cystic fibrosis (CF) or non-CF bronchiectasis. (on 
line) www.nhstaysideadtc.scot.nhs.uk/Antibiotic site/pdf docs/ 
70. Ganapathi Iyer Parameswaran, Sanjay Sethi. Long-
term macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary 
disease. CMAJ, October 21, 2014, 186(15) 
71. Vladimir Koblizek, Jan Chlumsky, Vladimir Zindr et 
al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Official 
diagnosis and treatment guidelines of the Czech 
Pneumological and Phthisiological Society; a novel 
phenotypic approach to COPD with patient-oriented 
care. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc 
Czech Repub. 2013 Jun; 157(2):189-201.