Tối ưu vai trò thuốc kháng kết tập tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp Thời điểm, loại và thời gian sử dụng?

Tối ưu vai trò thuốc kháng kết tập tiểu cầu 
trong hội chứng mạch vành cấp 
Thời điểm, loại và thời gian sử dụng? 
TS.BS. Hoàng Văn Sỹ 
Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh 
Khoa Tim Mạch Can Thiệp BV Chợ Rẫy 
7,6 triệu người MỸ 
có tiền sử bị nhồi máu cơ tim* 
Ước tính có 735.000 người bị NMCT năm 2015 
1/3 (210.000) sẽ bị NMCT tái phát 
Biến cố tim mạch tái phát sau NMCT 
*Represents prevalence in 2012 in patients ≥20 years of age. †Percentages are rates based on age and gender. ‡ ≥45 years of age 
Mozaffarian D et al. Circulation. 2015;131:e29-e322. 
Trong 5 năm sau NMCT 
lần đầu 
Sẽ bị NMCT tái phát hay tử 
vong do BMV1 
Sẽ bị suy tim1 
Lên tới 
22% 
Lên tới 
23% 
47% 
nữ 
36% 
nam 
Sẽ tử vong1 
Hiệu quả của thuốc kháng tiểu cầu kép trong 
hội chứng mạch vành cấp 
CURE – 2001 
CREDO - 2002 
CLARITY-TIMI 28 – 2005 
CURRENT-OASIS - 2010 
JUMBO-TIMI 26 – 2005 
TRITON-TIMI 38 – 2007 
TRILOGY ACS – 2012 
DISPERSE-2 – 2007 
PLATO – 2009 
PEGASUS TIMI-54 - 2014 
11/1997: Atherosclerosis 
02/2002: UA/NSTEMI 
08/2006: STEMI 
07/2009: UA/NSTEMI/STEMI có 
can thiệp đặt stent mạch vành 
(cấp cứu hay trì hoãn) 
07/2011: UA/NSTEMI/STEMI 
9/2015: Post MI 
Chọn lựa thuốc kháng kết tập tiểu cầu nào trong 
hội chứng mạch vành cấp để giảm tử vong hơn nữa? 
Hiệu quả và an toàn của thuốc kháng tiểu cầu 
Phân tích gộp từ 9 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với 106288 BN 
Rahman Shah, et al. American Journal of Cardiology. 2017. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.011 
Hiệu quả và an toàn của thuốc kháng tiểu cầu 
Phân tích gộp từ 9 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với 106288 BN 
Rahman Shah, et al. American Journal of Cardiology. 2017. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.011 
Hiệu quả và an toàn của thuốc kháng tiểu cầu 
Rahman Shah, et al. American Journal of Cardiology. 2017. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.011 
Phân tích gộp từ 9 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với 106288 BN 
Diện mạo dân số điều trị trong thực tế 
Post-marketing studied population 
Off-label Indication / 
Population 
Approved indications but 
variances in patient 
characteristics from RCTs 
Little or no 
evidence from RCTs 
Little or no 
evidence from RCTs 
Evidence Utilization Pre-approval R&D 
Studied Population 
Nghiên cứu quan sát thực tế lâm 
sàng 
Đánh giá kết cục lâm sàng (trong 2 năm) của ticagrelor hoặc clopidogrel trên thực tế 
lâm sàng điều trị cho dân số lớn BN HCMVC ở Thụy Điển (Dữ liệu sổ bộ 
SWEDEHEART) từ 2010-2013 
Nghiên cứu quan sát thực tế lâm 
sàng 
Effectiveness and safety of ticagrelor and clopidogrel in 
62,386 patients with acute coronary syndromes: 
A nationwide cohort study 
Erik L. Grove1,2, Flemming Skjoth3,4, Torben B. Larsen4,5 
1Department of cardiology, Aarhus University Hospital, Denmark, 2Faculty of Health, Institute of Clinical Medicine, Aarhus 
University, Denmark, 3Unit of Clinical Biostatistics and Bioinformatics, Aalborg University Hospital, Denmark, 4Department 
of Cardiology, Aalborg University Hospital, Denmark, 5Aalborg Thrombosis Research Unit, Department of Clinical Medicine, 
Faculty of Health, Aalborg University, Denmark 
A total of 62,386 patients with ACS in Denmark were included 46,555 treated with clopidogrel and 
15,831 treated with ticagrelor. 
PLATO (n=18.624) 
SWEDEHEART 
(n=45.073) 
Denmark 
(n=62.386) 
Tiêu chí chính 
 Tử vong tim mạch + NMCT 
+ đột quỵ 
0.84 (0.77–0.92) 0.85 (0.78-0.93) 0.81 (0.75-0.87) 
Tiêu chí phụ 
 Tử vong 0.78 (0.69–0.89) 0.83 (0.75-0.92) 0.76 (0.68-0.84) 
 NCMT 0.84 (0.75–0.95) 0.89 (0.78-1.01) 
 Đột quỵ 1.17 (0.91–1.52) 0.81 (0.65-1.01) 
Xuất huyết 1.04 (0.95–1.13) 1.20 (1.04-1.40) 1.21 (1.04-1.42) 
Ticagrelor so với clopidogrel trong RCT và trong “real 
world” 
1. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045‒1057 
2. Sahlen A, et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry. ACC 2016. 
3. Grove EL, et al. Effectiveness and safety of ticagrelor and clopidogrel in 62,386 patients with acute coronary syndromes: A nationwide cohort study. ESC 2016. 
Khuyến cáo về thuốc kháng tiểu cầu kép 
trong hội chứng mạch vành cấp 
1. Eur.Heart.J, Sep 11, 2015 doi: 10. 1093/eurheartj/ehv320; 2. Windecker S. et al. Eur.H.Journal, Aug 29, 2014; 
3. Amsterdam EA et al. JACC 2014 Sep 23; 4. O’ Gara PT et al. JACC 2013; 61: 485-510 
Khuyến cáo ESC1,2 và AHA3,4 Mức độ 
Kháng kết tập tiểu cầu kép: thuốc ức chế P2Y12 + Aspirin, trừ khi có CCĐ 
hoặc XH nặng 
I A 
Khuyến cáo về chọn lựa thuốc ức chế thụ thể P2Y12 
trong hội chứng mạch vành cấp 
1. Eur.Heart.J, Sep 11, 2015 doi: 10. 1093/eurheartj/ehv320; 2. Windecker S. et al. Eur.H.Journal, Aug 29, 2014; 
3. Amsterdam EA et al. JACC 2014 Sep 23; 
Khuyến cáo ESC1,2 (gồm các thể lâm sàng HCMV cấp) Mức độ 
 Ticagrelor: Liều nạp 180mg, duy trì 90mg 2 lần/ngày cho bệnh nhân nguy cơ vừa 
tới cao, bất kể chiến lược điều trị ban đầu, gồm cả các bệnh nhân đã được điều 
trị bằng clopidogrel. 
I B 
 Prasugrel: Liều nạp 60mg, duy trì 10mg/ngày ở bệnh nhân sẽ được can thiệp 
mạch vành nếu không có CCĐ. 
I B 
 Clopidogrel: Liều nạp 600mg, duy trì 75 mg/ ngày, chỉ dùng khi không có 
Prasugrel hay Ticagrelor, hoặc có CCĐ. 
I B 
Khuyến cáo về chọn lựa thuốc ức chế thụ thể P2Y12 
trong hội chứng mạch vành cấp 
Levine GN et al. DOI 10.1016/j.jacc.2016.03.513 
Khuyến cáo AHA/ACC 2016 Mức độ 
Trong bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (STEMI hay NSTE-ACS) sau can thiệp 
đặt stent mạch vành và trong bệnh nhân NSTE-ACS điều trị nội khoa đơn thuần 
(không tái tưới máu), sử dụng ticagrelor thích hợp hơn clopidogrel trong điều trị 
duy trì 
IIa B-R 
Trong bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (STEMI hay NSTE-ACS) sau can thiệp 
đặt stent mạch vành không có nguy cơ XH cao và không có tiền sử đột quỵ, hay 
cơn thiếu máu não thoáng qua, chọn prasugrel thích hợp hơn clopidogrel trong 
điều trị duy trì 
IIa B-R 
Prasugrel không được cho trên bệnh nhân có tiền sử đột quỵ, hay cơn thiếu máu 
não thoáng qua 
III: 
Harm 
B-R 
Thời điểm cho thuốc có ảnh hưởng tới kết cục lâm 
sàng của bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp ? 
Quan niệm “pretreatment*” trong hội chứng 
mạch vành cấp 
Chụp mạch vành Can thiệp 
Ngay lúc tiếp xúc bệnh nhân 
Trong lúc chuyển bệnh tới bệnh viện 
Phòng cấp cứu 
Đơn vị chăm sóc tích cực mạch vành 
Trong phòng thông tim 
Stent 
Trước chụp mạch vành Trước PCI 
Capodanno D, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8:e002301 
*Upstream therapy or pretreatment 
Thuốc kháng tiểu cầu 
kép 
Lợi ích và nguy cơ khi cho kháng tiểu cầu kép trước 
chụp mạch vành 
Sibbing D, et al. European Heart Journal. 2015; doi:10,1093/eurheartj/ehv717 
 Giảm NMCT quanh thủ thuật 
 Giảm huyết khối stent sớm (trong và sau thủ thuật) 
 Giảm tái tắc (nếu cho tiêu sợi huyết) 
 Giảm nguy cơ khi chờ CABG (nếu trì hoãn dài) 
 Giảm nhu cầu cần GP IIb/IIIa (nguy cơ xuất huyết và giá thành) 
 Nguy cơ xuất huyết thủ thuật cao hơn (nếu qua đường động mạch đùi) 
 Nguy cơ xuất huyết liên quan tới CABG cao hơn nếu giải phẫu thích hợp phẫu thuật 
và phẫu thuật cấp cứu cần thiết 
 Kéo dài thời gian ở viện (chi phí, bệnh tật) nều cần CABG do cần thời gian thải thuốc 
kháng tiểu cầu, và bệnh nhân không ồn định trước phẫu thuật 
 Giá thành điều trị (tối thiểu) 
PCI: pertutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass grafting 
Điều trị sớm clopidogrel 
Steinhubl S, et al. JAMA 2002;288:2411-2420 
RRR: -13.4; p=0.60 
RRR: 38.6; p=0.05 
Clopidogrel 300 mg không hiệu quả nếu nạp trước PCI < 6 giờ 
Nghiên cứu CREDO (28 ngày) 
Thời gian có thể đạt ức chế kết tập tiểu cầu cần thiết sau khi nạp liều 300mg 
clopidogrel (n=2116) 
Điều trị sớm clopidogrel 
Hochholzer W, et al. Circulation 2005;111:2560-4 
Hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu của liều nạp 600mg clopidogrel 
(n=1001) 
Clopidogrel 600 mg ức chế tiểu cầu hoàn toàn sau 2 giờ 
Điều trị sớm clopidogrel 
Zeymer U et al. Clin Res Cardiol 2012;101:305–312 
Nghiên cứu CIPAMI: Điều trị sớm clopidogrel ở bệnh nhân NMCT 
cấp ST chênh lên can thiệp thì đầu 
Clopidogrel được cho sớm trước chụp mạch vành chẩn đoán 47 phút 
Pre-hospital 
(n=166) 
In-hospital 
(n=171) 
P value 
TIMI 2/3 trước PCI* 49.3% 45.1% 0.5 
MACE (tử vong, tái NMCT, và tái tưới 
máu mạch vành cấp cứu) 
3.0% 7.0% 0.09 
XH nặng theo TIMI 9.1% 8.2% 0.8 
*Primary endpoint; clinical outcomes assessed at day 7 or hospital discharge 
NOTE: study was not powered to show significant differences in clinical endpoints such as MACE and TIMI major bleeding 
Điều trị sớm clopidogrel 
Almendro-Delia M, et al. Am J Cardiol 2015;115:1019e1026 
Sổ bộ ARIAM-Andalucía: 9,621 ACS, 69% BN cho clopidogrel trước chụp hay can thiệp 
mạch vành (ít nhất 6g trước PCI) 
*Patients may have more than one event 
MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular event, NACE: net adverse cardiac event, NSTE ACS: Non ST-elevation acute coronary syndrome, STEMI: ST-elevation myocardial 
infarction, TIA: transient ischemic attack. 
Điều trị sớm ticagrelor trong NMCT ST chênh lên 
Montalescot G et al. Am Heart J. 2013;165:515-522 
Nghiên cứu ATLANTIC 
1862 BN NMCT ST chênh dự định PCI tiên phát trong 2h 
Triệu chứng khởi phát trong 6h 
Ticagrelor 
180mg liều nạp 
Giả dược 
liều nạp 
Trước nhập viện 
Giả dược 
liều nạp 
Ticagrelor 
180mg liều nạp 
Trong bệnh viện 
Tiêu chí chính % BN đạt được dòng chảy TIMI 3 
Ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày trong 1 tháng 
% BN cải thiện ST chênh hơn ≥70% 
Tiêu chí phụ: 
 Biến cố gộp tử vong, nhồi máu, huyết khối trong stent, đột quỵ, tái tưới máu 
khẩn trong vòng 30 ngày 
 Huyết khối xác định trong stent tại thời điểm 30 ngày 
 Xử trí huyết khối cứu vãn với thuốc ức chế thụ thể GPIIb/IIIa 
Tiêu chí chính an toàn: Xuất huyết (non-CABG) 
 Định nghĩa PLATO 
 Định nghĩa TIMI, STEEPLE, GUSTO, ISTH and BARC 
 Trong vòng 48h và trong suốt 30 ngày điều trị 
Nghiên cứu ATLANTIC 
Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024] 
Thời gian trung bình giữa các bước xử trí trước và trong bệnh viện 
73 phút 31 phút 14 phút 
90 phút 63 phút 
28 phút 
159 phút 
Triệu chứng khởi 
phát 
ECG 
Trước 
nhập viện 
Phân 
ngẫu nhiên 
LD1 LD2 PCI 
ECG 
Trước 
PCI 
Chụp mạch 
Nghiên cứu ATLANTIC: Tiêu chí chính 30 ngày 
Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024] 
0 4 8 12 16 20 24 28 30 
0% 
1% 
2% 
3% 
4% 
5% 
6% 
7% 
Days 
E
v
e
n
t 
ra
te
 (
K
M
 %
) 
OR: 1.03 (95% CI 0.66-1.0) 
p=0.9056 
Ticargrelor in-hospital 
Ticargrelor pre-hospital 
Ticagrelor in-hospital 
42/952 (4.4%) 
Ticagrelor pre-hospital 
41/906 (4.5%) 
Nghiên cứu ATLANTIC: Huyết khối xác định 30 ngày 
Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024] 
P=0.0225 
30 days 
Ticargrelor in-hospital 
Ticargrelor pre-hospital 
E
v
e
n
t 
ra
te
 (
K
M
 %
) 
0% 
1% 
2% 
0 2 6 18 24 4 8 12 10 14 16 20 22 28 26 
OR: 0.19 (95% CI 0.04-0.86) 
p=0.0225 
Ticagrelor in-hospital 
11/952 (1.2%) 
Ticagrelor pre-hospital 
2/906 (0.2%) 
Dùng sớm: Giảm 26% biến cố tim mạch trong 24h 
Biến cố tim mạch gộp gồm tử vong, nhồi máu cơ tim, huyết khối trong stent, tái tưới máu khẩn 
Present at ESC 2015 
Lợi ích và nguy cơ điều trị sớm phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm 
sàng và thời gian tới lúc chụp mạch vành 
G. Montalescot, M.S. Sabatine. European Heart journal (2016) 37, 344-352 
Khuyến cáo điều trị sớm thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trong hội 
chứng mạch vành cấp 
Dirk Sibbing, Adnan Kastrati, Peter B.Berger. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv717 
Thời gian điều trị thuốc kháng kết tập tiểu cầu có ảnh 
hưởng tới kết cục lâm sàng của bệnh nhân bị hội 
chứng mạch vành cấp ? 
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về thời gian điều 
trị thuốc kháng tiểu cầu kép 
12 tháng 
3 tháng 
6 tháng 
24 tháng 30 tháng 
48 tháng 
EXCELLENT 
ITALIC 
ISAR SAFE RESET 
OPTIMIZE 
PRODIGY 
DES-LATE 
SCORE 
DAPT 
ARCTIC 
OPTIDUAL 
Capodanno D, et al. Circulation.2013; 128: 2785-2798 
Lợi ích và nguy cơ liên quan thời gian KTC kép 
Bittl JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;x:xx-xx 
12 tháng so với 3-6 tháng 
Tử vong chung 
1.32% vs 1.12%; OR=1.17 (0.85-1.63) 
Xuất huyết nặng 
0.61% vs 0.37%; OR=1.65 (0.97-2.82) 
Huyết khối stent 
0.38% vs 0.46%; OR=0.87 (0.49-1.55) 
NMCT 
1.35% vs 1.54%; OR=0.87 (0.65-1.18) 
Tiêu chí chính 
3.63% vs 3.77%; OR=0.96 (0.80-1.16) 
12-48 tháng so với 6-12 tháng 
Tử vong chung 
2.12% vs 1.84%; OR=1.14 (0.92-1.42) 
1.80% vs 1.12%; OR=1.58 (1.20-2.09) 
Xuất huyết nặng 
NMCT 
1.58% vs 2.73%; OR=0.67 (0.47-0.95) 
Huyết khối stent 
0.36% vs 0.94%; OR=0.42 (0.24-0.74) 
Tiêu chí chính 
4.18% vs 5.01%; OR=0.85 (0.72-1.00) 
 NNT to prevent an MI for ACS patients = 33 
 NNH to cause a mod/sev bleed = 90 
Lợi ích điều trị thuốc kháng tiểu cầu kép kéo dài 
trong phòng ngừa thứ phát 
Robert W , et al. J Am Coll Cardiol. 2015;():. doi:10.1016/j.jacc.2015.03.003 
0,5%
0,3%
1,8%
1,9%1,9%
1,0%
3,3%
2,5%
0%
2%
4%
6%
8%
ACS No ACS ACS No ACS
Continued Thienopyridine Placebo
Interaction P=0.86 Interaction P=0.24 
P<0.001 P<0.001 
P=0.04 P=0.04 
Nhồi máu cơ tim liên quan tới huyết 
khối trong stent 
Nhồi máu cơ tim KHÔNG liên quan 
tới huyết khối trong stent 
Loại thuốc ức chế P2Y12 trong các thử nghiệm điều trị 
kháng tiểu cầu kép kéo dài 
Mauri L, et al. N Engl J Med 2014;371:2155–66 
ARTIC-Interruption DAPT study DES-LATE 
Clopidogrel More potent P2Y12 inhibition 
OPTIDUAL 
8,5% 
34,7% 
Hazard Ratios for Effectiveness Outcomes by Subgroup (10 subgroup*) 
*Age, race, sex, medical history, clinical or lesion RF for 
ST, region, dose of aspirin, thienopyridine type and DES 
type 
Lợi ích của thuốc ức chế P2Y12 mạnh hơn khi điều trị 
kéo dài 
Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015 Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045‒1057 
Trường hợp nào cần kéo dài kháng tiểu cầu kép ? 
Eisen A, Bhatt DL. Nature Reviews Cardiology 2015 
Thời gian DAPT theo độ phức tạp can thiệp 
Thang điểm PRECISE-DAPT: Lợi ích điều trị kéo dài KTC kép 
tùy theo nguy cơ chảy máu 
Francesco Costa et al. Lancet 2017;389:1025-1034 
• Gộp sô ́ liệu 8 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên 
(14 963 bệnh nhân dùng DAPT, chủ yếu ASA 
+ clopidogrel, sau đặt stent mạch vành). 
• Xây dựng thang điểm dự báo chảy máu 
dựa vào hồi qui Cox. 
• Kiểm tra giá trị dự báo của thang điểm trên 
sô ́ liệu của thử nghiệm lâm sàng PLATO 
(n=8595) và nghiên cứu sổ bộ BernPCI 
(n=6172). 
• So sánh lợi ích của DAPT kéo dài (12-24 
tháng) với DAPT ngắn (3-6 tháng) tùy theo 
nguy cơ chảy máu được dự báo. 
Nguy cơ chảy máu: 
• rất thấp: điểm ≤ 10 
• thấp: điểm 11-17 
• vừa: điểm 18-24 
• cao: điểm ≥ 25 
Thang điểm PRECISE-DAPT: Lợi ích điều trị kéo dài KTC kép 
tùy theo nguy cơ chảy máu 
Francesco Costa et al. Lancet 2017;389:1025-1034 
Điểm PRECISE-DAPT: 
• Nguy cơ chảy máu cao 
(≥25): có lợi khi rút ngắn 
thời gian KTC kép (<12 
tháng) 
• Không nguy cơ chảy máu 
cao (<25): thời gian chuẩn 
(12 tháng) hay kéo dài (>12 
tháng) có thể có lợi về biến 
cố TMCB quan trọng 
Thời gian DAPT trong bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được PCI 
Khuyến cáo ACC2016 COR LOE 
Bệnh nhân ACS (NSTE-ACS or STEMI) sau đặt stent (BMS hay DES), sử dụng DAPT với 
ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) nên cho ít nhất 12 tháng 
I B-R 
Bệnh nhân ACS (NSTE-ACS or STEMI) sau đặt stent không có biến chứng XH trong quá 
trình điều trị DAPT và không nguy cơ XH cao (XH đang uống DAPT, kháng đông, bệnh lý 
đông máu) có thể kéo dài DAPT (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) hơn 12 tháng. 
IIb A SR 
Bệnh nhân ACS điều trị DAPT sau DES có nguy cơ XH cao (đang uống kháng đông), có 
nguy cơ cao biến chứng XH nặng (PT nội sọ lớn), hoặc XH quan trọng: có thể ngưng 
thuốc ức chế P2Y12 sau 6 tháng. 
IIb C-LD 
SR indicates systematic review. 
Bittl JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 
Kết luận 
 Aspirin + 1 thuốc ức chế thụ thể P2Y12 là chỉ định bắt buộc trong 
hội chứng mạch vành cấp, trừ khi có chống chỉ định. 
‒ Ticagrelor và prasugrel được ưu tiên hơn clopidogrel. 
 Thuốc nên cho càng sớm càng tốt. 
‒ Đặc biệt trên nhóm BN NMCT cấp ST chênh lên. 
 Thời gian cho tối thiểu 12 tháng. 
‒ Kéo dài hơn giảm biến cố tim mạch nhưng tăng nguy cơ chảy 
máu. 
Xin cám ơn quí đồng nghiệp đã lắng 
nghe