Xúc tác L-prolinamide ứng dụng trong phản ứng mannich

Lê Tín Thanh... Xúc tác L-Prolinamide ứng dụng trong... 
 32 
XÚC TÁC L-PROLINAMIDE ỨNG DỤNG 
 TRONG PHẢN ỨNG MANNICH 
Lê Tín Thanh(1), Phạm Dương Thanh Sang(1), Lê Thanh Thanh(2) 
(1)Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; (2) Trường Đại học Thủ Dầu Một 
Ngày nhận bài 20/3/2017; Ngày gửi phản biện 30/3/2017; Chấp nhận đăng 30/6/2017 
Email: letinthanh.sp@gmail.com 
Tóm tắt 
 ài b o tr nh bày t quả về hả năng xúc t c của L-prolinamide trong phản ứng 
Mannich để tổng hợp hợp chất -amino carbonyl 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one. 
K t quả cho thấy L-prolinamide có hả năng xúc t c cho phản ứng Mannich. Xúc tác 
prolinamide và sản phẩm -amino carbonyl được định danh bằng phổ IR và 1H-NMR. 
Từ khóa: L-proline, prolinamide, phản ứng Mannich, hợp chất -amino carbonyl. 
Abstract 
L-PROLINAMIDE CATALYSIS FOR MANNICH REACTION 
The results of catalytic ability of L-prolinamide for Mannich reaction are presented. The 
obtained results showed that L-prolinamide was able to catalyze for Mannich reaction. The 
structure of prolinamide and -amino carbonyl compound was confirmed by IR and 1H-NMR 
spectral data. 
1. Mở đầu 
Phản ứng Mannich là một trong những phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ để 
tổng hợp các hợp chất -amino ketone và -amino acid, là những hợp chất trung gian trong tổng 
hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học quan trọng [1] (ví dụ các -peptide [2]). Xúc tác hữu cơ phi 
đối xứng là xúc tác thân thiện với môi trường, được ứng dụng nhiều để tổng hợp các đồng phân lập 
thể tinh khiết, và cũng là một trong những lĩnh vực đang được quan tâm nghiên cứu trong tổng hợp 
hữu cơ [3]. Một vài nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng L-proline và dẫn xuất L-proline trong 
các phản ứng tạo liên kết carbon-carbon đem lại hiệu quả cao, như phản ứng aldol hóa [4], phản 
ứng Michael [5] Trong đó, xúc tác trong phản ứng Mannich cũng được nghiên cứu rất nhiều 
nhưng ít các nghiên cứu về việc sử dụng xúc tác là dẫn xuất của L-proline [6]. 
2. Thực nghiệm 
2.1. Thiết bị và hóa chất 
Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại ph ng thí nghiệm Hoá ại cương, 
Trường ại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Phổ IR được đo trên máy đo phổ IR 
SHIMADZU FTIR 8400S tại ph ng Phân tích trung tâm, Trường ại học Sư phạm Thành phố 
Hồ Chí Minh. Phổ 1H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance - 500MHz 
trong dung môi CDCl3, được thực hiện tại Ph ng NMR, Trường ại học Khoa học Tự nhiên 
Tạp chí Khoa học Đại học Thủ Dầu Một Số 3(34)-2017 
 33 
( ại học Quốc gia Hà Nội). Các hóa chất thương mại (Acros Organics, Sigma Aldrich) với độ 
tinh khiết cao và được sử dụng mà không cần tinh chế lại. 
 2.2. Phương pháp nghiên cứu 
 2.2.1. Điều chế xúc tác 
 Tổng hợp S -tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 1 
NH2
X
N
O
OH
O O
+ EDC.HCl
N
O
HN
O O
X
+ H2O
1
Et3N, DCM
 rt, 12h
p-Toluidine (160 mg; 1,5 mmol) được h a tan trong dichloromethane (DCM) (10 ml) và 
triethylamine (0,2 mL; 1,5 mmol) được thêm vào sau đó. [4] Sau khi khuấy hỗn hợp 5 phút, cho 
tiếp N-Boc-L-proline (322 mg; 1,5 mmol) và EDC.HCl (287 mg; 1,6 mmol) vào. Hỗn hợp 
phản ứng được khuấy dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa với 
nước cất (10ml) rồi chiết bằng ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4. Tiến 
hành cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi, sản phẩm N-Boc-L-prolinamide sạch được 
tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi là hexane (hex): ethyl acetate (EA). Sản 
phẩm (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 1 (37%) thu được có dạng 
rắn màu hồng nhạt, nhiệt độ nóng chảy là 178-180°C. Sản phẩm được định danh bằng phổ IR 
và 1H-NMR. 
Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid 4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate 2 
2
N
O
HN
O O
TFA:DCM (1:1)
CF3COO
1
N
O
HNH H
2h, rt
N-Boc-L-prolinamide 1 (106 mg, 0,35mmol) được h a tan trong trifluoroacetic acid 
(TFA)/dichloromethane (DCM) (v:v 1:1) (1 mL) khuấy dưới khí quyển nitơ tại nhiệt độ ph ng 
trong 2 giờ.[4] Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi và 
sử dụng xúc tác L-prolinamide 2 dưới dạng muối. Sản phẩm được định danh bằng phổ IR và 
1H-NMR. 
 2.2.2. ng d ng -prolinamide làm xúc tác trong phản ứng Mannich 
H
O NH2 O
O HN
+ +
0,35 mmol 2
THF, 64-66oC, 4,5h
3 (70%) 
Lê Tín Thanh... Xúc tác L-Prolinamide ứng dụng trong... 
 34 
Hòa tan benzaldehyde (106 mg; 1,0 mmol), aniline (102 mg; 1,1 mmol), acetophenone 
(360 mg; 3,0 mmol) và xúc tác 2 (0,35 mmol) trong 1 mL tetrahydrofurane (THF).[4] Phản ứng 
được tiến hành dưới điều kiện khí quyển nitơ nhiệt độ 64-66 C trong 4,5 giờ. Hỗn hợp sau 
phản ứng được rửa bằng dung dịch NH4Cl (10ml) và chiết bằng ethyl acetate (20 ml x 3). Pha 
hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất thấp để loại b dung môi. Sản phẩm 
1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 3 (70%) được kết tinh lại trong hexane và ethyl 
acetate. Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 166-167 C. Sản 
phẩm được định danh bằng phổ IR và 1H-NMR. 
3. Kết quả và thảo luận 
 3.1. T ng h p -Boc-L-prolinamide 1 
NH2
X
N
O
OH
O O
+ EDC.HCl
N
O
HN
O O
X
1 (37%)
Et3N, DCM
 rt, 12h
Phản ứng ghép cặp peptide giữa N-Boc-L-proline và p-toluidine sử dụng EDC.HCl 
như tác nhân ghép cặp. Hợp chất N-Boc-L-prolinamide 1 tổng hợp được có hiệu suất 37%. 
Dựa vào phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) của hợp chất 1, tín hiệu tại  = 9,34 ppm có 
cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các tín 
hiệu doublet tại  = 7,39 ppm (J = 7,5 Hz) và  = 7,11 ppm (J = 7,5 Hz) đều có cường độ 
tích phân bằng 2 được quy kết cho các proton của nhân thơm. Các cụm tín hiệu tại  = 
4,20-4,55 ppm (1H, multiplet),  = 3,20-3,62 ppm (2H, multiplet),  = 2.54 ppm (1H, 
broad) và  = 1,93 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và CH2 vòng 
pyrrolidine. Các tín hiệu singlet tại  = 2,30 ppm và tại  = 1,47 ppm có cường độ tích phân 
lần lượt bằng 3 và 9 được quy kết cho proton CH3 của nhóm CH3-arene và CH3 của nhóm 
tert-butyl. Trên phổ hồng ngoại IR (KBr, cm-1) của N-Boc-L-prolinamide 1, ta thấy xuất 
hiện các mũi của liên kết C=O amide tại 1672 cm-1 chứng t các nhóm acid carboxylic 
trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của p-toluidine. Ngoài ra, các mũi hấp thụ tại 
3323 cm
-1
 và 3286 đặc trưng cho dao động N-H. Trong vùng 2877-2974 cm-1, phổ xuất 
hiện các vân hấp thụ đặc trưng cho các liên kết Csp3-H. 
 3.2. T ng h p p rrolidine-2-carbox lic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate 2 
2 
(100% conversion)
N
O
HN
O O
TFA:DCM (1:1)
CF3COO
1
N
O
HNH H
2h, rt
N-Boc-L-prolinamide 1 được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic (TFA) trong 
DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ ph ng. Sản phẩm sau khi gỡ bảo vệ 
Tạp chí Khoa học Đại học Thủ Dầu Một Số 3(34)-2017 
 35 
thu được dưới dạng muối trifluoroacetate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua quá trình 
tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng Mannich. 
Kết quả chấm sắc ký bảng m ng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối 
trifluoroacetate. Thêm vào đó, trên phổ 1H-NMR không c n tín hiệu của nhóm tert-butyl. iều 
này chứng t độ chuyển hoá của các quá trình gỡ b nhóm Boc là 100%. Do sản phẩm không 
được tinh chế nên chúng tôi tiến hành định danh sản phẩm gỡ bảo vệ 2 thông qua phổ 1H-NMR 
của hỗn hợp sau phản ứng. 
Tín hiệu singlet tại  = 9,97 ppm (1H) được quy kết cho proton linh động của NHCO. 
Hai tín hiệu singlet tại  = 9,45 ppm (1H) và  = 7,74 ppm (1H) được quy kết cho các proton 
linh động của +NH2. Các tín hiệu tại  = 7,30 ppm (2H, doublet, J = 8,5 Hz),  = 7,07 ppm (2H, 
doublet, J = 8,5 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm. Các tín hiệu tại  = 4,70 (1H, 
singlet), 3,25 – 3,45 ppm (2H, multiplet),  = 2,40 – 2,50 ppm (1H, multiplet),  = 2,02 – 2,15 
ppm (1H, multiplet) và  = 1,90 – 2,02 ppm (2H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và 
CH2 vòng pyrrolidine. 
 3.3. ng d ng -prolinamide làm xúc tác trong phản ứng Mannich 
H
O NH2 O
O HN
+ +
0,35 mmol 2
THF, 64-66oC, 4,5h
3 (70%) 
Xúc tác prolinamide 2 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng Mannich ba thành phần 
của benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3-
(phenylamino)propan-1-one 3. Phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 64-
66C trong 4,5h. Sản phẩm base Mannich 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 3 được 
cô lập với hiệu suất 70%. Kết quả cho thấy prolinamide 2 xúc tác tốt cho phản ứng Mannich. 
3.4. Định danh sản phẩm base Mannich 
Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 3, được xác định 
cấu trúc dựa vào phổ IR và 1H-NMR. Phổ IR của 3 xuất hiện các vân hấp thụ phù hợp với các 
liên kết đặc trưng trong sản phẩm. Vân hấp thụ sắc nhọn khoảng 3387 cm-1 đặc trưng cho dao 
động hóa trị của liên kết N-H trong phân tử. Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm-1 đặc trưng cho dao 
động hóa trị của nhóm C=O. Các vân hấp thụ của Csp3-H no thể hiện vùng 2877-2916 cm
-1. 
Trong vùng 1450-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng cho các liên kết C=C của 
vòng benzene. Các vân hấp thụ vùng 3024-3055 cm-1 chứng t có các liên kết Csp2-H. 
Phổ 1H-NMR của sản phẩm thêm một lần nữa khẳng định cấu trúc của sản phẩm base 
Mannich. Theo kết quả phổ 1H-NMR trình bày trong bảng 1, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,90 
ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm (3 v ng thơm). Proton của nhóm CH2 cho các 
tín hiệu tại  = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 tách mũi multiplet. Tín hiệu tại  = 
5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J = 5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy 
kết cho proton của CH. Proton linh động của NH cho tín hiệu tại  = 4,63 ppm với cường độ 
tích phân bằng 1 dạng singlet. Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công 
bố trước đây.[7] 
Lê Tín Thanh... Xúc tác L-Prolinamide ứng dụng trong... 
 36 
Bảng 1: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3 ppm và J Hz của 1 3-diphenyl-3-
(phenylamino)propan-1-one 3 
NH
O
3 
HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr CH NH CH2 
7,90 
(d, 2H, 
J=7,5) 
7,56 
(t, 1H, 
J=7,5) 
7,45-
7,42 
(m, 4H) 
7,32 
(t, 2H, 
J=7,5) 
7,23 
(t, 1H, 
J=7,5) 
7,08 
(t, 2H, 
J=7,5) 
6,66 
(t, 1H, 
J=7,5) 
6,56 
(d, 2H, 
J=7,5) 
5,00 
(dd, 1H, 
J=5, 
J=2,5) 
4,63 
(br, 1H) 
3,53-3,41 
(m, 2H) 
4. Kết luận 
Từ Boc-L-proline đã tổng hợp thành công xúc tác pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-
methylphenyl)-amide trifluoroacetate 2. Xúc tác được sử dụng trực tiếp dưới dạng muối 
trifluoroacetate cho phản phản ứng Mannich tạo sản phẩm 1,3-diphenyl-3-
(phenylamino)propan-1-one với hiệu suất tương đối tốt (70%). 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
[1] M. Arend, B. Westermann, N. Risch, “Modern Variants of the Mannich Reaction”, Angew. 
Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044–1070. 
[2] S. Krauthäuser, L. A. Christianson, D. R. Powell, S. H. Gellman, “Antiparallel Sheet Formation 
in β-Peptide Foldamers:  Effects of β-Amino Acid Substitution on Conformational Preference” 
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11719–11720; b) D. Seebach, M. Overhand, F. N. M. Kühnle, D. 
Martioni, L. Oberer, U. Hommel, H. Widmer, “β-Peptides: Synthesis by Arndt-Eistert 
homologation with concomitant peptide coupling. Structure determination by NMR and CD 
spectroscopy and by X-ray crystallography. Helical secondary structure of a β-hexapeptide in 
solution and its stability towards pepsin”, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 913–941 
[3] S. B. Tsogoeva, “Recent Advances in Asymmetric Organocatalytic 1,4-Conjugate Additions”, 
Eur. J. Org. Chem. 2007, 2007(11), 1701–1716. b) A. Dondoni, A. Massi, “Asymmetric 
Organocatalysis: From Infancy to Adolescence”, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638–4660. 
[4] S. Sathapornvajana, T. Vilaivan, “Prolinamides derived from aminophenols as organocatalysts 
for asymmetric direct aldol reactions”, Tetrahedron, 2007, 63, 10253–10259. 
[5] Y. Wang, J. Lin, K. Wei, “Aromatic L-prolinamide-catalyzed asymmetric Michael addition of 
aldehydes to nitroalkenes”, Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1599–1604. 
[6] B. List, P. Pojarliev, W. T. Biller, Harry J. Martin, “The Proline-Catalyzed Direct Asymmetric 
Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application to the Highly 
Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols”, J. Am. Chem. Soc. 2002, 5, 827–833. 
[7] M. P. Pachamuthu, K. Shanthi, R. Luque, A. Ramanathan, “A solid acid catalyst for three 
component coupling reactions at room temperature”, Green Chem. 2013, 15, 2158–2166.