Vi mất đoạn nhiễm sắc thể y - vùng gene AZF, kiểu hình liên quan và nguyên tắc sàng lọc

TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(04), 11 - 15, 2017
11
Tập 14, số 04
Tháng 02-2017
Nguyễn Bảo Trâm, Nguyễn Hoàng Nhất Minh 
Trung tâm Nghiên cứu Di truyền và Sức khỏe Sinh sản – CGRH
VI MẤT ĐOẠN NHIỄM SẮC THỂ Y – VÙNG GENE AZF,
KIỂU HÌNH LIÊN QUAN VÀ NGUYÊN TẮC SÀNG LỌC
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Nguyễn Bảo Trâm, 
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 19/9/2016
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
23/10/2016
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 30/12/2016
Từ khóa: Vi mất đoạn NST Y, 
Vô sinh nam, AZF.
Keywords: Y chromosome 
microdeletion, AZF, male 
infertility, microdeletion, 
genetic testing.
Tóm tắt
Quá trình sinh tinh trùng ở người là một quá trình thiết yếu trong sự 
sinh sản, được kiểm soát bởi nhiều nhóm gene đặc biệt trên nhiễm sắc 
thể Y (NST Y). Những gene này nằm trên một vùng đặc biệt gọi là vùng 
AZF (azoospermia factor region) ở cánh dài của NST Y. Mất đoạn vùng 
AZF được ghi nhận là dạng bất thường cấu trúc NST Y thường gặp nhất 
và cũng là nguyên nhân phổ biến gây vô sinh nam. Mỗi loại mất đoạn 
AZF khác nhau đều có những ảnh hưởng lên khả năng sinh tinh ở các 
mức độ khác nhau, bệnh nhân bị giảm số lượng tinh trùng từ trung bình 
đến trầm trọng (mật độ tinh trùng từ 0,1 – 2 triệu/ml) (1) hoặc không có 
tinh trùng. Các loại mất đoạn AZF đều có thể xác định nhờ các kỹ thuật 
sinh học phân tử như STS – PCR (Sequence-Tagged Site Polymerase 
Chain Reaction), SAT (Suspension Array Technology), aCGH (Array-
Comparative Genomic Hybridization), mỗi kỹ thuật đều có những ưu 
điểm và những giới hạn riêng. 
Tùy vào loại mất đoạn, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản như bơm tinh 
trùng vào bào tương trứng (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection) và 
thu nhận tinh trùng từ tinh hoàn (TESE – Testicular Sperm Extraction) 
có thể giúp bệnh nhân có con hoặc không. Tuy nhiên, những kỹ thuật 
này làm tăng nguy cơ di truyền gene bệnh từ cha sang con. Mặc dù, 
sự di truyền vi mất đoạn vùng AZF từ cha sang con đã được báo cáo 
rộng rãi nhưng vẫn chưa có sự đồng thuận về việc sử dụng kỹ thuật hỗ 
trợ sinh sản và việc xuất hiện các dạng vi mất đoạn có tương quan với 
nhau, cũng như vẫn chưa thể lý giải nguyên nhân của sự mất đoạn xảy 
ra kiểu de novo. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sử dụng kiến thức 
mới nhất có thể để hệ thống lại khái niệm vi mất đoạn NST Y bao gồm 
chức năng của vùng AZF và các gene liên quan, các loại mất đoạn 
vùng AZF và kiểu hình tương ứng cùng đặc tính di truyền từ cha sang 
con. Đồng thời, chúng tôi cũng giới thiệu, cập nhật những phương pháp 
tiếp cận để sàng lọc vi mất đoạn NST Y.
Từ khóa: Vi mất đoạn NST Y, Vô sinh nam, AZF.
NGUYỄN BẢO TRÂM, NGUYỄN HOÀNG NHẤT MINH
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
12
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
02
-2
01
7
Abstract 
Y CHROMOSOME MICRODELETION - GENE OF AZF REGION, RELATED 
PHENOTYPES AND SCREENING 
Spermatogenesis is an essential reproductive process that is regulated by many Y chromosome 
specific genes. Most of these genes are located in a specific region known as the azoospermia factor 
region (AZF) in the long arm of the human Y chromosome. AZF microdeletions are recognized as 
the most frequent structural chromosomal abnormalities and are the major cause of male infertility. 
Assisted reproductive techniques (ART) such as intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) and 
testicular sperm extraction (TESE) can overcome natural fertilization barriers and help a proportion 
of infertile couples produce children; however, these techniques increase the transmission risk of 
genetic defects. AZF microdeletions and their associated phenotypes in infertile males have been 
extensively studied, and different AZF microdeletion types have been identified by sequence-
tagged site polymerase chain reaction (STS-PCR), suspension array technology (SAT) and array-
comparative genomic hybridization (aCGH); however, each of these approaches has limitations 
that need to be overcome. In this review, we will systematically update the progress that has been 
made in AZF region identification, describe novel approaches for AZF microdeletion screening and 
summarize the current understanding of associated gene functions, AZF microdeletion types and AZF 
microdeletion phenotypes. Furthermore, we will specifically discuss the transmission characteristics 
of AZF microdeletions and outline the future goals of research in this field.
Keywords: Y chromosome microdeletion, AZF, male infertility, microdeletion, genetic testing.
1. Vùng AZF và các gene 
quan trọng 
NST Y gồm một cánh dài (Yq) và một cánh 
ngắn (Yp). Yp và Yq11 là những vùng đồng nhiễm 
sắc, trong khi đó vùng xa (so với tâm động) của 
cánh dài - Yq12, lại là vùng dị nhiễm sắc. Những 
gene đặc trưng cho giới tính nam trên NST Y (Male 
- Specific region of the Y chromosome – MSY) 
phân bố cả trên vùng đồng nhiễm sắc lẫn dị nhiễm 
sắc và chiếm 95% chiều dài NST Y. Trình tự trên 
MSY ở vùng đồng nhiễm sắc được chia thành 3 
loại: X-transposed (3,4 Mb), X- degenerate (8,6 
Mb) và ampliconic (10,2 Mb). Trong đó, trình 
tự dạng ampliconic là những trình tự lặp lại theo 
cặp, tương đồng đến hơn 99,9%, được sắp xếp 
trong các palindrome lớn (các trình tự này trong 
palindrome được gọi là các đơn vị amplicon). Có 
8 palindrome lớn được ký hiệu từ P1 – P8 trên NST 
Y (1), (2) (Hình 1). 
Nếu cả vùng MSY chứa 156 đơn vị phiên mã 
bao gồm 78 gene mã hóa cho 27 protein thì loại 
trình tự dạng ampliconic đã mang 60 gene mã hóa 
cho những protein biểu hiện chính hoặc chỉ biểu 
hiện tại tinh hoàn (1). Thuật ngữ AZF (azoospermia 
factor region) được sử dụng cho những vùng trình 
tự dạng ampliconic, chứa các gene liên quan đến 
sự sinh tinh trùng. Khi có đột biến mất đoạn trong 
vùng AZF sẽ dẫn đến vô tinh hoặc thiểu tinh. Năm Hình 1: Cấu trúc của NST Y, sự sắp xếp gene và các dạng mất đoạn phổ biến trong vùng AZF (3)
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(04), 11 - 15, 2017
13
Tập 14, số 04
Tháng 02-2017
1996, dựa vào kiểu hình của 370 bệnh nhân vô 
tinh hoặc suy giảm số lượng tinh trùng kết hợp phân 
tích sự mất đoạn của 76 locus trên cánh dài NST 
Y, Vog P. H và cộng sự đã chia AZF thành 3 vùng: 
AZFa (~ 1,1 Mb), AZFb (~6,2 Mb), AZFc (~3,5 Mb) 
(4). Trong đó, trình tự AZFb và AZFc trùng lắp nhau 
khoảng 1,5 Mb (2) (Hình 1). Các gene đặc trưng 
trong từng vùng AZF được mô tả trong Bảng 1.
2. Các dạng mất đoạn AZF 
và kiểu hình tương ứng
Vi mất đoạn NST Y được ghi nhận ở khoảng 
10 – 15% bệnh nhân vô tinh, 5 – 10% bệnh nhân 
thiểu tinh nặng (mật độ tinh trùng từ 0,1 – 2 triệu/
ml) (2). Mất hoàn toàn vùng AZFa gây mất khoảng 
792 kb trình tự DNA chứa 2 gene. Mất hoàn toàn 
vùng AZFb gây mất 32 gene bao gồm tất cả những 
họ gene đặc trưng cho tinh hoàn tại vùng này với 
tổng cộng 6,23 Mb trình tự DNA. Trong khi đó, 
mất AZFc sẽ xóa hoàn toàn 3.5 Mb trình tự DNA 
với 21 gene và 7 họ gene (Hình 1). Ngoài ra, mất 
đoạn NST Y còn ghi nhận các mất đoạn lớn hơn 
như mất đoạn AZFab, AZFac, AZFabc, AZFbc (2). 
Năm 2003, những dạng mất đoạn không hoàn 
toàn vùng AZFc đã được công bố, bao gồm mất 
đoạn dạng b1/b3, b2/b3 và gr/gr. Tuy nhiên, 
chỉ có một loại mất đoạn gây chú ý về mặt lâm 
sàng, đó là mất đoạn gr/gr. Tên của loại mất đoạn 
này được đặt theo màu huỳnh quang của mẫu dò 
(“green” và “red”), các mẫu dò này được sử dụng 
để xác định những cặp amplicon tái tổ hợp gây 
mất đoạn (g1/g2, r1/r3, r2/r4) (1). Những đoạn 
mất dạng gr/gr có kích thước khoảng 1,6Mb, loại 
đi 2 bản sao của gene DAZ (DAZ1/DAZ2), 1 bản 
sao của gene CDY (CDY1a) và 1 bản sao của gene 
BPY2 (6). Năm 2009, Krausz và cộng sự đã có bổ 
sung, mất đoạn gr/gr làm mất 4 vùng gene chủ 
yếu sau: DAZ1/DAZ2 + CDY1a, DAZ1/DAZ2 + 
CDY1b, DAZ3/DAZ4 + CDY1a, DAZ3/DAZ4 + 
CDY1b (7). Cơ chế của mất đoạn NST Y được xác 
định là do sự tái tổ hợp tương đồng nội nhiễm sắc 
thể giữa các palindrome cùng chứa các amplicon 
tương đồng và cùng chiều (1). Sự tái tổ hợp của các 
amplicon gây ra mất đoạn cụ thể như sau (Hình 1):
• AZFb: P5/ vùng gần (so với tâm động) của P1.
• AZFbc: P5/ vùng xa (so với tâm động) của P1 
hoặc P4/ vùng xa (so với tâm động) của P1.
Vùng AZF Tên, kích thước, vị trí gene Sự biểu hiện Chức năng
AZFa
USP9Y, 
2555aa, 
Yq11.2
Phôi và mô ở người trưởng 
thành, có biểu hiện trong 
tinh hoàn
Tham gia vào quá trình 
sinh tinh
DDX3Y, 660aa, 
Yq11.2
Tinh hoàn, buồng trứng, tử 
cung, gan, thận, phổi
Nhân tố khởi đầu dịch mã, biến 
đổi nhân tế bào và ty thể, hình 
thành phôi.
AZFb
HSFY, 401 aa, 
Yq11.22
Tinh hoàn, tế bào Sertoli, tế 
bào sinh tinh Hoạt hóa phiên mã
KD5MD, 1539 
aa, Yq11
Tinh hoàn, buồng trứng, máu 
toàn phần, thận Mã hóa protein histone
RPS4Y2, 263 
aa, Yq11.22
Tinh hoàn, tuyến tiền liệt, máu 
toàn phần
Tham gia vào quá trình 
sinh tinh
AZFbc
BPY2, 106 aa, 
Yq11.223 Tinh hoàn Phát triển tế bào mầm sinh dục
RBMY, 391 aa, 
Yq11.223
Dòng tế bào mầm đang 
phát triển. Điều hòa phiên mã
DAZ, 744 aa, 
Yq11.223
Nhân tố kiềm hãm giữ cho tế 
bào mầm sinh dục ở giai đoạn 
pre – meiotic. 
Thành phần của tinh nguyên 
bào.
Tham gia vào quá trình sinh 
tinh, điều hòa dịch mã, điều 
khiển sự trưởng thành của 
tinh tử.
PRY, 147 aa, 
Yq11.22 Tinh hoàn
Tham gia vào quá trình sinh 
tinh, apoptosis.
CDY, 598 aa, 
Yq11.23 Tinh hoàn
Điều hòa dương đối với enzyme 
PRC2.
Bảng 1: Vị trí, chức năng của các gene đặc trưng trong vùng AZF (5)
AZFa AZFb và AZFbc AZFc
Kiểu hình lâm sàng Vô tinh không do bế tắc
Vô tinh không do 
bế tắc
Đa dạng. Số lượng tinh 
trùng có thể thay đổi từ 
vô tinh (không do bế tắc) 
đến thiểu tinh nhẹ
Đặc điểm tại tinh 
hoàn
Không trưởng thành 
tinh trùng. Hầu như 
chỉ quan sát được tế 
bào sertoli.
Tinh trùng ngừng 
trưởng thành tại giai 
đoạn tinh bào và giai 
đoạn biệt hóa tinh tử
Đa dạng. Bao gồm từ chỉ 
có tế bào sertoli đến dạng 
ngừng trưởng thành 
Tỉ lệ thành công 
khi thu nhận tinh 
trùng từ tinh hoàn 
(bằng kỹ thuật TESE, 
microTESE)
Hoàn toàn không 
thể tìm thấy tinh 
trùng
Gần như không thể 
tìm thấy tinh trùng.
Khả năng tìm thấy tinh 
trùng từ 50 -70%
Tỉ lệ mất đoạn 0.5 – 4% 1 – 5% đối với AZFb1 – 3% đối với AZFbc 80%
Bảng 2: Kiểu hình và tỉ lệ của các dạng mất đoạn hoàn toàn trên NST Y (2)
• AZFc: b2 và b4 trong palindrome P3 và P1.
• gr/gr: g1/g2, r1/r3, r2/r4.
• Riêng mất đoạn AZFa là kết quả của sự 
tái tổ hợp tương đồng giữa 2 trình tự tương 
đồng có nguồn gốc retrovirus, HERV15yq1 và 
HERV15yq2 (1). 
Kiểu hình và tỉ lệ tương ứng của các dạng mất 
đoạn hoàn toàn được trình bày trong Bảng 2. 
Trong khi ảnh hưởng của các dạng mất đoạn 
hoàn toàn đến khả năng sinh tinh đã có được sự 
NGUYỄN BẢO TRÂM, NGUYỄN HOÀNG NHẤT MINH
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
14
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
02
-2
01
7
đồng thuận cao thì mất đoạn không hoàn toàn 
dạng gr/gr vẫn còn gây tranh cãi rất nhiều. Kiểu 
hình của người mất đoạn gr/gr biến thiên ở một 
phổ rộng, từ vô tinh đến người sinh tinh bình 
thường (nhóm chứng). Có thể nhận thấy rằng, khu 
vực phân bố của các tộc người ảnh hưởng lớn đến 
kết quả thí nghiệm: tỉ lệ phát hiện mất đoạn gr/gr 
trong nhóm chứng ở quần thể người Châu Phi và 
Châu Á cao và gần như tương đương nhau, trong 
khi đó tỉ lệ này đều tìm thấy rất thấp ở người Châu 
Âu và Nam Mỹ (8). Sự sai khác trong hệ gene của 
các tộc người ở các vùng địa lý khác nhau được ký 
hiệu bằng các haplogroup khác nhau. Tổ tiên loài 
người có nguồn gốc từ Châu Phi từ 60.000 đến 
100.000 năm trước, trong quá trình kiến tạo lục 
địa, con người được phân bố, thích nghi, tồn tại 
ở khắp các châu lục trên Trái đất. Trong hàng vạn 
năm đó, có những đột biến đơn nucleotide (SNP – 
Single Nucleotide Polymorphism) xảy ra trên NST 
Y, được chọn lọc tự nhiên giữ lại và được truyền từ 
cha sang con trai. Nhiều cá thể mang cùng một 
SNP được xếp vào một haplotype và nhóm nhiều 
cá thể mang một số SNP giống nhau lập nên một 
haplogroup. Do có sự di cư của các tộc người, chịu 
những ảnh hưởng khác nhau của môi trường sống 
nên các haplogroup rất đa dạng. Vì mất đoạn gr/
gr, từ tần suất xảy ra đến khả năng tác động lên 
khả năng sinh sản đều có sự biến đổi nhất quán 
theo sắc tộc của người dùng làm đối tượng nghiên 
cứu nên haplogroup trên NST Y được phân tích. Kết 
quả cho thấy, mất đoạn gr/gr chỉ có thể xảy ra trên 
một số haplogroup (C, D, N, Q) và các haplogroup 
này chủ yếu tập trung ở Châu Á (Navarro Costa 
và cs., 2010).
3. Đặc điểm di truyền của vi 
mất đoạn NST Y
Thứ nhất, vi mất đoạn NST Y được truyền cho 
con trai trong quá trình hình thành tế bào mầm 
sinh dục của người cha hoặc khởi phát theo kiểu 
de novo (80% các trường hợp) (2). Hầu hết các đột 
biến xảy ra trong suốt giai đoạn trước thụ tinh, tuy 
nhiên vẫn có một số ít xảy ra sau thụ tinh. Nếu tinh 
trùng có mất đoạn NST Y thụ tinh với một trứng 
bình thường thì bé trai sẽ được di truyền từ cha kiểu 
mất đoạn NST Y này. Còn nếu đột biến xảy ra sau 
thụ tinh thì có thể kiểu hình sẽ có dạng thể khảm 
với NST Y bình thường trong tế bào bạch cầu và 
NST Y với kiểu mất đoạn xảy ra sau thụ tinh trong 
tế bào tinh trùng hoặc tinh hoàn (2). Vì vô sinh là 
một dạng kiểu hình phổ biến ở người bị đột biến 
vi mất đoạn NST Y nên sự di truyền tự nhiên từ 
cha sang con trai rất hiếm khi được ghi nhận. Hầu 
như đột biến dạng này được truyền từ cha sang 
con chủ yếu thông qua kỹ thuật tiêm tinh trùng vào 
bào tương noãn (ICSI – Intra-Cytoplasmic Sperm 
Injection). Nghiên cứu mới nhất của Liu và cộng sự 
đã phủ nhận khả năng hỗ trợ sinh sản gây tăng tỉ 
lệ đột biến vi mất đoạn NST Y (9). Tuy nhiên, để 
khẳng định vẫn cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn 
hơn, đa dạng về sắc tộc cũng như khảo sát đầy đủ 
các vùng địa lý hơn.
Thứ hai, mặc dù hầu hết các đột biến mất đoạn 
NST Y khởi phát theo kiểu de novo, nhưng thông 
qua ICSI các đột biến này được truyền trực tiếp từ 
cha sang con trai và có thể truyền nguyên vẹn hoặc 
đột biến được mở rộng (10). 
4. Các phương pháp sàng 
lọc vi mất đoạn NST Y
• STS – PCR (Sequence-Tagged Site Polymerase 
Chain Reaction)
STS – PCR là phương pháp phổ biến, được sử 
dụng hơn 2 thập kỷ qua và được xem như tiêu 
chuẩn vàng trong chẩn đoán vi mất đoạn NST Y. 
Ưu điểm của phương pháp: ít tốn thời gian, thuận 
lợi, dễ thực hiện, giá thành thấp. Đến thời điểm 
này, khoảng 1287 STS marker đã được sử dụng, 
trong đó 992 marker chỉ có 1 bản sao và 285 
marker có nhiều bản sao. Các STS marker được sử 
dụng phổ biến đặc trưng cho từng vùng AZF được 
liệt kê trong Bảng 3.
Thiết kế test sàng lọc vi mất đoạn NST Y bằng 
kỹ thuật STS – PCR dựa trên các nguyên tắc như 
sau (2):
Vi mất đoạn NST Y STS marker
AZFa sY83, sY85, sY86, sY84, sY87, sY88, sY90, sY1317, sY1316, sY1324
AZFb
sY114, sY117, sY121, sY127, sY134, sY135, sY142, sY143, sY145, 
sY280, sY627, sY682, sY1015, sY1161, sY1197, sY1233, sY1237, 
sY1258, sY1322, sY254, sY1035, sY1191, sY1291, sY1318 
AZFc sY254, sY1035, sY1191, sY1291, sY1318, sY579, sY602, sY639, sY1054, sY1125, sY1190, sY1198, sY1206, sY1263 
AZFbc sY254, sY1035, sY1191, sY1291, sY1318
gr/gr sY1291, sY1191
Bảng 3: Các STS marker được sử dụng phổ biến đặc trưng cho từng vùng AZF (2)
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(04), 11 - 15, 2017
15
Tập 14, số 04
Tháng 02-2017
* Chọn STS – PCR marker: đặc hiệu cao, không 
đa hình, marker có thể có một hoặc nhiều bản sao 
nhưng được giới hạn trong vùng đặc hiệu và có 
kích thước nhỏ trên NST Y.
* Chọn mẫu bệnh phẩm để tách chiết DNA: như 
đã trình bày, đột biến có thể xảy ra trước hoặc sau 
thụ tinh. Nếu đột biến xảy ra sau thụ tinh, sẽ xuất 
hiện dạng thể khảm, tế bào bạch cầu có thể chứa 
NST Y bình thường nhưng NST Y của tinh trùng hay 
tinh hoàn lại bị đột biến mất đoạn. Do đó, mặc dù 
DNA thu từ bạch cầu (tách chiết DNA từ máu ngoại 
vi) đơn giản và ít tốn kém hơn nhưng DNA từ tinh 
trùng hoặc mô tinh hoàn vẫn có giá trị chẩn đoán 
chính xác nhất để sàng lọc tất cả các loại mất đoạn 
NST Y.
• Bên cạnh đó, một số phương pháp khác cũng 
được triển khai nhằm tăng khả năng tầm soát tất cả 
các dạng vi mất đoạn NST Y như: SAT (suspension 
array technology (11)), aCGH (array-comparative 
genomic hybridization) (12). Tuy nhiên, cả hai 
phương pháp đều có nhược điểm lớn là điều kiện 
lai giữa DNA bản mẫu với các mẫu dò đặc hiệu 
không ổn định, khó tối ưu hóa và vẫn cần nhiều 
nghiên cứu hơn để đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu 
lâm sàng của các phương pháp này (2).
5. Kết luận
Vi mất đoạn NST Y là nguyên nhân gây thiểu 
tinh hoặc vô tinh dẫn đến vô sinh chiếm tỉ lệ cao, 
chỉ đứng sau hội chứng Klinefelter. Tầm soát vi mất 
đoạn NST Y cho nam giới bị thiểu tinh nặng hoặc 
không có tinh trùng không chỉ có ý nghĩa trong 
việc xác định chính xác nguyên nhân vô sinh, can 
thiệp điều trị có hiệu quả mà còn là thông tin tư 
vấn tối cần thiết trước khi thực hiện điều trị sâu hơn 
như ICSI hay TESE để giúp bệnh nhân có con bằng 
chính tinh trùng của mình và hiểu rõ nguy cơ di 
truyền cho con trai. Phương pháp tầm soát vi mất 
đoạn NST Y dựa trên kỹ thuật PCR - đây là một kỹ 
thuật đơn giản, ít tốn kém, có thể áp dụng rộng rãi.
Tài liệu tham khảo
1. Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, Tüttelmann F. EAA/EMQN 
best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal 
microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology. 2014 Jan;2(1):5–19. 
2. Yu X-W, Wei Z-T, Jiang Y-T, Zhang S-L. Y chromosome azoospermia 
factor region microdeletions and transmission characteristics in 
azoospermic and severe oligozoospermic patients. Int J Clin Exp Med. 
2015 Sep 15;8(9):14634–46. 
3. Navarro-Costa P, Plancha CE, Gonç, Alves J, o. Genetic 
Dissection of the AZF Regions of the Human Y Chromosome: Thriller or 
Filler for Male (In)fertility? BioMed Res Int. 2010 Jun 30;2010:e936569. 
4. Vog PH, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O, Hirschmann P, 
Kiesewetter F, et al. Human Y Chromosome Azoospermia Factors (AZF) 
Mapped to Different Subregions in Yq11. Hum Mol Genet. 1996 Jul 
1;5(7):933–43. 
5. Dhanoa JK, Mukhopadhyay CS, Arora JS. Y-chromosomal genes 
affecting male fertility: A review. Vet World. 2016 Jul;9(7):783–91. 
6. Repping S, Skaletsky H, Brown L, van Daalen SKM, Korver CM, 
Pyntikova T, et al. Polymorphism for a 1.6-Mb deletion of the human Y 
chromosome persists through balance between recurrent mutation and 
haploid selection. Nat Genet. 2003 Nov;35(3):247–51. 
7. Krausz C, Giachini C, Xue Y, O’Bryan MK, Gromoll J, Rajpert-
de Meyts E, et al. Phenotypic variation within European carriers of 
the Y-chromosomal gr/gr deletion is independent of Y-chromosomal 
background. J Med Genet. 2009 Jan;46(1):21–31. 
8. Navarro-Costa P, Plancha CE, Gonçalves J. Genetic dissection of the 
AZF regions of the human Y chromosome: thriller or filler for male (in)
fertility? J Biomed Biotechnol. 2010;2010:936569. 
9. Liu X-H, Yan L-Y, Lu C-L, Li R, Zhu X-H, Jin H-Y, et al. ART do not 
increase the risk of Y-chromosome microdeletion in 19 candidate genes 
at AZF regions. Reprod Fertil Dev. 2014;26(6):778–86. 
10. Dai R-L, Sun L-K, Yang X, Li L-L, Zhu H-B, Liu R-Z. Expansion 
and de novo occurrence of Y chromosome microdeletions occurring 
via natural vertical transmission in northeastern China. J Int Med Res. 
2012;40(3):1182–91. 
11. Sun K, Chen X-F, Zhu X-B, Hu H-L, Zhang W, Shao F-M, et al. A new 
molecular diagnostic approach to assess Y chromosome microdeletions 
in infertile men. J Int Med Res. 2012;40(1):237–48. 
12. Yuen RKC, Merkoulovitch A, MacDonald JR, Vlasschaert M, Lo 
K, Grober E, et al. Development of a high-resolution Y-chromosome 
microarray for improved male infertility diagnosis. Fertil Steril. 2014 
Apr;101(4):1079–1085.e3.