Vai trò của thuốc chẹn bêta giao cảm thế hệ mới trong điều trị các bệnh lý tim mạch: Chuyên đề về nebivolol

Lời tòa soạn: Ngày 21 tháng 12 năm 2013 vừa qua, tại Thành Phố Hồ Chí Minh đã diễn ra 
Hội nghị chuyên gia về vai trò của thuốc chẹn bêta giao cảm thế hệ mới trong điều trị các 
bệnh lý tim mạch: chuyên đề về Nebivolol. Tạp chí Tim mạch học xin đăng toàn văn tài liệu 
đồng thuận chuyên gia của Hội thảo.
VAI TRÒ CỦA THUỐC CHẸN BÊTA GIAO CẢM THẾ HỆ 
MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH LÝ TIM MẠCH: 
CHUYÊN ĐỀ VỀ NEBIVOLOL 
Chủ tọa:
GS. TS. Phạm Gia Khải
GS. TS. Đặng Vạn Phước
GS. TS. Nguyễn Lân Việt (chủ biên tài liệu)
PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh
Các báo cáo viên và chuyên gia: 
PGS. TS. Trương Quang Bình
PGS. TS. Nguyễn Đức Công
PGS. TS. Nguyễn Thị Bích Đào
TS. Nguyễn Thanh Hiền
PGS. TS. Châu Ngọc Hoa
PGS. TS. Đỗ Quang Huân
PGS.TS. Trần Văn Huy
PGS. TS. Đỗ Doãn Lợi
GS. TS. Huỳnh Văn Minh
PGS. TS. Võ Thành Nhân
PGS. TS. Nguyễn Quang Tuấn
TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
PGS. TS. Nguyễn Văn Trí
Thư ký: 
ThS. Phan Đình Phong
GIỚI THIỆU
Các thuốc chẹn bêta (ß) giao cảm được coi là một trong những thành tựu về dược lý học 
tiêu biểu nhất của thế kỷ 20. Sự ra đời của thuốc chẹn ß đã góp phần hết sức quan trọng trong 
điều trị các bệnh lý tim mạch. Từ khi được phát minh vào những năm 1960 của thế kỷ trước, 
ba thế hệ thuốc chẹn ß giao cảm đã lần lượt ra đời với các phân tử khác nhau về mức độ chọn 
lọc trên từng loại thụ thể ß cũng như khác nhau về tác động trên sự co giãn mạch máu. Ưu việt 
hơn những thuốc thế hệ trước, các thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba được chứng minh hiệu 
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 13
ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
quả hạ huyết áp tốt hơn, rất ít hoặc không ảnh 
hưởng tới các quá trình chuyển hóa glucose và 
lipid, có tác dụng giãn mạch và hiệu quả lâm 
sàng trong điều trị suy tim.
Trong số các thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ 
thứ ba, nebivolol là thuốc có mức độ ức chế 
chọn lọc trên thụ thể ß1 cao nhất và có tác 
dụng tăng cường sản xuất nitric oxide (NO) từ 
tế bào nội mạc mạch máu. NO là chất truyền 
tin sinh học dạng khí độc đáo, tham gia vào 
nhiều hoạt động sinh lý khác nhau của cơ thể. 
Trên hệ tim mạch, NO có tác dụng giãn mạch 
và do vậy đem lại lợi ích cho các bệnh nhân 
tăng huyết áp và suy tim [1, 2]. 
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh nebivolol 
với một liều duy nhất trong ngày có khả năng 
kiểm soát tốt cả huyết áp tâm thu và tâm trương 
trên các bệnh nhân tăng huyết áp mức độ nhẹ 
đến vừa và được dung nạp tốt. Khi so sánh 
với các thuốc chẹn ß và các nhóm thuốc hạ 
huyết áp khác trong các thử nghiệm đối đầu, 
nebivolol được chứng minh khả năng hạ huyết 
áp tương đương và giảm được các biến cố tim 
mạch. Nebivolol cũng được chứng minh làm 
giảm tử suất và bệnh suất trên một số lượng 
lớn bệnh nhân cao tuổi bị suy tim mạn tính. 
Đến nay, nebivolol (biệt dược là Nebilet tại 
Việt Nam) đã có mặt trong các khuyến cáo về 
xử trí tăng huyết áp và suy tim tại châu Âu và 
Hoa Kỳ.
PHÂN LOẠI THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM
Các thuốc chẹn ß giao cảm khác nhau về 
các đặc tính dược lý học, bao gồm: tỉ lệ ức chế 
chọn lọc thụ thể ß1/ß2, hoạt tính giao cảm nội 
tại (ISA) và khả năng giãn mạch. Các thụ thể 
thần kinh giao cảm trên hệ tim mạch ở người 
bao gồm thụ thể ß1, ß2 và thụ thể α1. Trên mô 
cơ tim khỏe mạnh, thụ thể ß1 chiếm ưu thế 
và tỉ lệ ß1/ ß2 là 70:30, trong khi đó, thụ thể 
ß2 lại chiếm ưu thế hơn ở hệ thống phế quản. 
Thụ thể α1 có vai trò điều hòa chức năng nội 
mạc và co mạch máu ngoại vi, điều hòa dòng 
máu đến thận và được cho là có liên quan đến 
bệnh phì đại cơ tim và phì đại lành tính tuyến 
tiền liệt. Trong các bệnh lý tim mạch, sự hoạt 
hóa quá mức kéo dài hệ thống thần kinh giao 
cảm sẽ dẫn đến hậu quả giảm số thụ thể ß1 ở 
mô tim, trong khi thụ thể ß2 giữ nguyên và thụ 
thể α1 tăng nhẹ, kết quả là tương quan giữa 
các thụ thể thay đổi. Trong suy tim giai đoạn 
cuối, tỉ lệ ß1:ß2:21 giảm xuống chỉ còn 2:1:1. 
Ý nghĩa của cơ chế điều hòa này còn chưa 
thật rõ ràng, có thể là nhằm điều chỉnh tác 
động của norepinephrine lên các thụ thể thần 
kinh giao cảm trong tình trạng suy tim. Thông 
thường, norepinephrine có ái lực với thụ thể 
ß1 gấp 20 lần ß2 và gấp 10 lần so với α1.
Hình 1: Mức độ chọn lọc ß1/ß2 của một số 
thuốc chẹn ß giao cảm [14]
Có ba thế hệ thuốc chẹn ß giao cảm. 
Thế hệ thứ nhất, đại diện là propranolol, 
có tác dụng ức chế đồng đều trên thụ thể 
ß1 và ß2 và được xem là nhóm có tác 
dụng không chọn lọc. Đến thế hệ thứ hai, 
các thuốc ức chế nhiều hơn trên thụ thể 
ß1 và được coi là nhóm thuốc có tác dụng 
chọn lọc. Tuy nhiên, mức độ chọn lọc 
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201414
trên thụ thể ß1 là rất khác nhau giữa các thuốc 
như metoprolol, bisoprolol và atenolol. Ở liều 
cao, các thuốc thế hệ thứ hai vẫn có tác dụng 
ức chế nhất định trên thụ thể ß2. Càng chọn 
lọc trên thụ thể ß1, các thuốc chẹn ß sẽ có tác 
dụng mạnh hơn trên tim và hạn chế được tác 
dụng phụ trên phổi (gây co thắt phế quản). 
Thế hệ chẹn ß giao cảm thứ ba, khác biệt với 
hai thế hệ trước ở khả năng giãn mạch. Trong 
số các thuốc thuộc nhóm này, labetalol được 
coi là không chọn lọc, có ái lực với thụ thể 
α1 nhiều hơn các thụ thể ß1 và ß2. Carvedilol 
chọn lọc hơn trên ß1 (x7 lần) nhưng đồng 
thời chẹn cả thụ thể α1. Bucindolol cũng là 
thuốc ức chế không chọn lọc trên cả thụ thể 
ß1, 2 và α1. Cả ba thuốc labetalol, carvedilol 
và bucindolol được cho là có tác dụng giãn 
mạch thông qua ức chế thụ thể α1. Cuối cùng 
là nebivolol với nhiều điểm khác biệt, là 
thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba có đặc 
tính ức chế chọn lọc rất cao trên thụ thể ß1, 
cao hơn tất cả các thuốc chẹn ß hiện có. Thêm 
vào đó, thuốc còn có tác dụng giãn mạch phụ 
thuộc nội mạc với cơ chế hoạt hóa con đường 
L-arginine/NO.
Một số thuốc chẹn ß giao cảm có hoạt 
tính giao cảm nội tại (ISA), đặc trưng bởi 
chủ vận một phần trên các thụ thể thần kinh 
giao cảm. Các thuốc này bao gồm: acebutolol, 
penbutolol và pindolol vừa có tác dụng kích 
thích thụ thể ß vừa ngăn ngừa sự truyền tin 
của hệ thống thần kinh giao cảm. Sự kết hợp 
hai thuộc tính đối ngược này giúp giảm bớt 
các tác dụng không mong muốn liên quan đến 
các thuốc chẹn ß giao cảm như gây giảm tần 
số tim, giảm cung lượng tim cũng như tăng trở 
kháng mạch máu ngoại vi.
ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA THUỐC 
CHẸN ß GIAO CẢM
Các thuốc chẹn ß giao cảm đã được chứng 
minh lợi ích rõ ràng trên các bệnh nhân có nguy 
cơ tim mạch [5]. Một phân tích gộp trên 18 
nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, theo dõi 
dài hạn trên gần 19000 bệnh nhân tăng huyết 
áp cho thấy, điều trị bằng thuốc chẹn ß giao 
cảm giúp làm giảm 29% nguy cơ đột quỵ,7% 
bệnh mạch vành và 42% suy tim [3]. Một 
phân tích gộp khác bao gồm 82 thử nghiệm 
lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng trên 54000 
bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim đã chứng minh 
rõ ràng thuốc chẹn ß giao cảm nói chung giúp 
giảm có ý nghĩa bệnh suất và tử suất [4]. Cho 
dù các thuốc chẹn ß giao cảm được khuyến cáo 
trên các bệnh nhân suy tim nhưng chỉ có một 
số thuốc nhất định đã được chứng minh lợi ích 
thông qua các bằng chứng lâm sàng xác đáng 
từ những nghiên cứu ngẫu nhiên trên quy mô 
lớn. Cho đến gần đây, Bisoprolol, carvedilol 
và metoprolol succinate dạng phóng thích kéo 
dài được khuyến cáo trong điều trị suy tim với 
khả năng giảm khoảng 35% nguy cơ tử vong 
tim mạch khi kết hợp với phác đồ điều trị suy 
tim tiêu chuẩn [6, 7, 8].
Sự khác biệt giữa các thuốc chẹn ß đã dành 
được nhiều sự quan tâm của các nhà dược lý 
và lâm sàng tim mạch. Trên thực tế các thuốc 
chẹn ß dường như không khác nhau nhiều về 
khả năng hạ huyết áp cho dù mức độ chọn lọc 
trên thụ thể ß1 là khác nhau. Các thuốc có 
hoạt tính giao cảm nội tại (ISA) được chứng 
minh lợi ích kém hơn trên các bệnh nhân sau 
nhồi máu cơ tim và có thể làm nặng thêm suy 
tim ở những bệnh nhân nguy cơ cao.
Trên các bệnh nhân đái tháo đường, được 
xem là nhóm có nguy cơ biến cố tim mạch 
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 15
ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
cao, sự khác biệt về lợi ích lâm sàng giữa các 
thuốc chẹn ß giao cảm có thể trở nên rõ rệt 
hơn cả. Một số nghiên cứu cho thấy, một số 
thuốc chẹn ß có thể làm nặng thêm tình trạng 
kháng insuline và do vậy làm tăng tần suất đái 
tháo đường mới mắc trên các bệnh nhân dùng 
thuốc. Bên cạnh đó, một số thuốc chẹn ß cũng 
được cho là bất lợi đối với tình trạng chuyển 
hóa lipid máu. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu 
lớn cho thấy, các thuốc chẹn ß giao cảm 
không làm gia tăng bệnh suất hay tử suất trên 
các bệnh nhân đã mắc đái tháo đường. Trong 
nghiên cứu UKPDS [9], atenolol đã được 
chứng minh làm giảm ý nghĩa các biến cố 
mạch máu lớn và mạch máu nhỏ tương đương 
với thuốc ức chế men chuyển là captopril. 
Một phân tích gộp về thuốc chẹn ß trên các 
đối tượng suy tim cũng cho thấy, thuốc chẹn 
ß mang lại lợi ích trên cả những bệnh nhân có 
và không có đái tháo đường. Hiện tại, cho đến 
cuối năm 2013, các thuốc chẹn ß vẫn được 
khuyến cáo chỉ định cho các bệnh nhân tăng 
huyết áp kèm theo đái tháo đường.
Các thuốc chẹn ß có tác động khác nhau 
trên tính nhạy cảm insuline. Trên các thử 
nghiệm riêng rẽ, các thuốc chẹn ß giao cảm 
thế hệ thứ ba như celiprolol, carvedilol được 
chứng minh cải thiện sự nhạy cảm insuline 
trên các bệnh nhân nghiên cứu. Trong khi 
đó, các thuốc thế hệ trước như propranolol, 
atenolol và metoprolol được chứng minh tác 
dụng ngược lại. Nguyên nhân của sự khác biệt 
cũng như cơ chế tác động của thuốc chẹn ß 
lên sự nhạy cảm insuline đến nay chưa được 
xác định rõ. Tuy nhiên, sự khác nhau về khả 
năng giãn mạch có thể là một nguyên nhân 
quan trọng. Các thuốc chẹn ß có khả năng 
giãn mạch sẽ giúp tăng cường tuần hoàn và sự 
thanh thải ở mô do vậy cải thiện sự nhạy cảm 
insuline so với các thuốc chẹn ß không có tác 
dụng giãn mạch.
NEBIVOLOL: THUỐC CHẸN ß GIAO 
CẢM THẾ HỆ MỚI
Cấu trúc hóa học và đặc tính dược lý của 
nebivolol khác biệt với tất cả các thuốc chẹn 
ß giao cảm trước đây. Phân tử nebivolol bao 
gồm 4 nguyên tử carbon không đối xứng 
với 10 dạng đồng phân lập thể khác nhau. 
Nebivolol có hai dạng đồng phân quang học d 
và l với tỉ lệ gần tương đương nhau. Nebivolol 
được chuyển hóa tại gan. Sinh khả dụng tuyệt 
đối của thuốc có thể đạt tới 96% và thuốc đạt 
nồng độ hằng định trong huyết tương trong 
vòng 1 ngày.
Nebivolol có tác dụng ức chế chọn lọc 
thụ thể ß1 giao cảm rất mạnh và kéo dài. 
Tác dụng này chủ yếu gây ra bởi đồng phân 
dạng d. Trong khi đó đồng phân dạng l lại đối 
kháng với tác dụng giảm co cơ tim của đồng 
phân d. Tác dụng hạ huyết áp kết hợp của hai 
dạng đồng phân d và l mạnh hơn đồng phân 
d đơn độc. Nebivolol được chứng minh chọn 
lọc trên thụ thể ß1 mạnh hơn 321 lần so với 
thụ thể ß2, tỉ lệ chọn lọc ß1/ ß2 của nebivolol 
là cao nhất và gấp 3 lần hơn so với các thuốc 
chẹn ß khác đang được sử dụng phổ biến hiện 
nay. Nebivolol không có hoạt tính giao cảm 
nội tại (ISA). Và điểm đặc biệt là thuốc có 
khả năng gây giãn mạch bằng cơ chế nội mạc 
thông qua con đường L-arginine/Nitric oxide 
[12, 13].
Nebivolol gắn kết với các thụ thể ß ngay 
cả ở nồng độ thấp của thuốc, gây ra tác dụng 
phụ thuộc liều và kéo dài. Nebivolol làm giảm 
trở kháng mạch ngoại biên và cải thiện thể 
tích nhát bóp của tim. Trên các nghiên cứu, 
nebivolol được chứng minh có tác dụng làm 
giảm tần số tim vừa phải hơn so với atenolol, 
propranolol và pindolol, giúp cải thiện tốt hơn 
các thông số về chức năng thất trái so với các 
thuốc chẹn ß khác.
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201416
HIỆU QUẢ HẠ HUYẾT ÁP VÀ KHẢ 
NĂNG DUNG NẠP CỦA NEBIVOLOL
Hiệu quả cũng như tính dung nạp của 
nebivolol trên các bệnh nhân tăng huyết áp 
đã được đánh giá qua rất nhiều nghiên cứu 
lớn tại các nước châu Âu. Các nghiên cứu đã 
so sánh hiệu quả của nebivolol với giả dược 
hoặc các nhóm thuốc hạ huyết áp khác. Đối 
tượng nghiên cứu chủ yếu là các bệnh nhân 
tăng huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa.
Nebivolol so với giả dược
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, 
đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu quả sau 4 
tuần của nebivolol với các liều khác nhau (từ 
0.5 đến 10 mg một lần mỗi ngày) trên 509 
bệnh nhân tăng huyết áp (HA tâm trương ≥ 
95 mmHg). Nebivolol làm giảm có ý nghĩa 
(và phụ thuộc liều) huyết áp tâm thu và tâm 
trương so với giả dược. Mức giảm huyết 
áp tâm trương và huyết áp tâm thu ở nhóm 
bệnh nhân điều trị với nebivolol ở các mức 
liều 2.5 mg, 5 mg, 10 mg vào thời điểm nồng 
độ đáy (trough) của thuốc trong huyết thanh 
tương ứng là: -7,1 mmHg và -8,6 mmHg, -9.2 
mmHg và -9.2 mmHg, -10.2 mmHg và -8.2 
mmHg. Tương tự, ở thời điểm nồng độ đỉnh 
của thuốc (peak), mức giảm huyết áp tâm 
trương và tâm thu lần lượt là: -8.8 mmHg và 
-9.2 mmHg, -11.0 mmHg và -12.6 mmHg, 
-9.8 mmHg và -9.4 mmHg. Một điểm quan 
trọng khác là không có sự khác biệt về hiệu 
quả hạ huyết áp của nebivolol trên các bệnh 
nhân da trắng và người gốc Phi (chiếm 22% 
số đối tượng nghiên cứu). Tỉ lệ bệnh nhân 
có đáp ứng tốt với nebivolol liều 5 mg mỗi 
ngày (giảm được huyết áp tâm trương < 90 
mmHg hoặc giảm so với mức trước điều trị ≥ 
10 mmHg) ở nhóm người da trắng và da màu 
là 62% và 58%. Nebivolol được dung nạp tốt, 
tỉ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn là 
tương đương giữa nhóm điều trị và giả dược. 
Nebivolol không có tác động lên cân nặng 
cũng như các thông số xét nghiệm máu cơ bản 
ở các bệnh nhân trị liệu [16].
Trên thực tế lâm sàng, hiệu quả và tính 
dung nạp nebivolol trên bệnh nhân tăng huyết 
áp cũng được đánh giá đầy đủ qua các nghiên 
cứu sổ bộ. 6376 bệnh nhân tăng huyết áp từ 
nhiều trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu 
ở Đức đã được điều trị bằng nebivolol (50% 
là nam giới, tuổi trung bình: 57.6). Trong số 
này, 55.8% bệnh nhân có bệnh mạch vành, 
20.3% có đái tháo đường và 36.5% có rối loạn 
lipid máu kèm theo. Các bệnh nhân nghiên 
cứu được điều trị khởi đầu nebivolol với liều 
5 mg một lần mỗi ngày. Trong thời gian theo 
dõi, nebivolol được điều chỉnh liều hoặc được 
kết hợp thêm thuốc hạ huyết áp khác để đạt 
được huyết áp mục tiêu. Sau 6 tuần, huyết 
áp trung bình và huyết áp tâm trương ở các 
bệnh nhân nghiên cứu đã giảm một cách có ý 
nghĩa so với trước điều trị, tương ứng với -29 
mmHg và -16 mmHg (p<0.001). Nebivolol 
được dung nạp tốt, tỉ lệ tác dụng phụ rất thấp, 
khoảng 1.6%. Các triệu chứng như nhịp tim 
quá chậm, đau đầu, mệt mỏi chỉ thấy ở 0.6%, 
0.4% và 0.3%. Bên cạnh đó, sự giảm một 
cách ý nghĩa nồng độ glucose máu khi đói, 
cholesterol toàn phần và triglycerides cũng 
được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị bằng 
nebivolol (p< 0.001 cho từng chỉ số) [17].
Nebivolol so với các thuốc chẹn ß khác
Nebivolol đã được so sánh với atenolol, 
metoprolol và bisoprolol. 
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối 
chứng với giả dược được thực hiện trên 364 
bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa ở các 
trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu tại Anh 
quốc. Các bệnh nhân được chọn vào nghiên 
cứu với số huyết áp tâm trương ≥ 95 mmHg 
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CH ... tim, các chỉ số 
huyết áp động mạch cánh tay. Tuy nhiên, chỉ 
có nebivolol giúp giảm được ý nghĩa huyết 
áp động mạch chủ trung tâm (tâm thu, tâm 
trương và huyết áp hiệu số) và độ dày thành 
thất trái so với trước điều trị [29].
Nebivolol so với các nhóm thuốc hạ 
huyết áp khác
Các nghiên cứu cũng đã so sánh nebivolol 
với các thuốc hạ huyết áp phổ biến khác như 
thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ 
thể angiotensin và thuốc chẹn kênh calci.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi 
so sánh với enalapril trên các bệnh nhân tăng 
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201418
huyết áp, nebivolol đạt hiệu quả cao hơn trên 
tiêu chí chính là mức giảm huyết áp tâm trương 
(-12.3 mmHg so với -9.9 mmHg, p=0.009) và 
đạt tỉ lệ đáp ứng tốt cao hơn (70%so với 55%, 
p=0.002) [21]. 
Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả hạ 
huyết áp bằng phương pháp đo liên tục 24 
giờ (Holter) trên 29 bệnh nhân (huyết áp tâm 
trương đo ở tư thế ngồi từ 95-114 mmHg) 
được điều trị bằng nebivolol liều từ 2.5 mg 
đến 10 mg/ ngày hoặc lisinopril liều 10 đến 
40 mg/ngày. Kết quả cho thấy, khả năng hạ 
huyết áp của hai thuốc sau 8 tuần điều trị là 
tương đương trên các thông số đo huyết áp lưu 
động. Một nghiên cứu khác cũng so sánh giữa 
nebivolol và lisinopril trên các bệnh nhân tăng 
huyết áp cho thấy hiệu quả hạ huyết áp của 
hai thuốc là tương đương nhưng tác dụng bất 
lợi gặp ít hơn ở nhóm nebivolol (14% so với 
23%, p<0.05) [22].
So sánh giữa nebivolol với thuốc ức chế 
thụ thể angiotensin là losartan được tiến hành 
trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa 
trung tâm trên 289 bệnh nhân tăng huyết áp 
từ nhẹ đến vừa điều trị bằng nebivolol 5 mg/
ngày hoặc losartan 50 mg/ngày, lợi tiểu thiazid 
được kết hợp trên những bệnh nhân chưa đạt 
được huyết áp mục tiêu với đơn trị liệu. Kết 
quả cho thấy, huyết áp tâm trương, tiêu chí 
chính, giảm được nhiều hơn ở nhóm nebivolol 
(-13 mmHg so với -10 mmHg, p<0.05). Cả 
hai thuốc đều được dung nạp tốt và cải thiện 
được chất lượng cuộc sống trên các bệnh nhân 
so với trước điều trị [23].
Nebivolol liều 5mg/ ngày đã được so sánh 
với thuốc chẹn kênh calci là nifedipine 20 mg, 
hai lần mỗi ngày trong một nghiên cứu 12 tuần, 
đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi trên 420 
bệnh nhân tăng huyết áp (huyết áp tâm trương 
≥ 95 mmHg). Sau 2 tuần đầu tiên, nebivolol 
được chứng minh giảm được huyết áp tốt hơn 
so với nifedipine nhưng sau đó, khả năng hạ 
huyết áp của hai thuốc lại trở về tương đương. 
Tỉ lệ bỏ thuốc do tác dụng ngoại ý cao hơn có 
ý nghĩa ở nhóm dùng nifedipine (32/209 bệnh 
nhân dùng nifedipine so với 7/210 bệnh nhân 
dùng nebivolol, p<0.001) [24]. 
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, 
mù đôi trên 168 bệnh nhân tăng huyết áp trên 
65 tuổi đã so sánh hiệu quả và tính dung nạp 
của nebivolol liều 2.5 đến 5 mg mỗi ngày với 
amlodipine liều 5 đến 10 mg mỗi ngày. Sau 12 
tuần điều trị, khả năng hạ huyết áp ở 2 nhóm 
dùng thuốc là tương đương nhau. Tuy nhiên, 
tỉ lệ tác dụng ngoại ý bao gồm đau đầu và phù 
mạch cao hơn ở nhóm dùng amlodipine (30% 
so với 13%, p=0.036) [25].
Gần đây, vào năm 2008, một phân tích 
gộp (meta-analysis) được thực hiện trên 12 
nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nhằm 
so sánh hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol 5 
mg mỗi ngày với các thuốc hạ huyết áp khác 
(9 nghiên cứu), với giả dược (2 nghiên cứu) 
hoặc với cả hai (1 nghiên cứu). Kết quả cho 
thấy, nebivolol đem lại hiệu quả hạ huyết áp 
tương đương hoặc thậm chí tốt hơn các thuốc 
hoặc kết hợp thuốc khác. Thuốc được dung 
nạp tương đương với giả dược và tốt hơn so 
với losartan, một số thuốc chẹn calci và chẹn 
ß giao cảm khác [28].
HIỆU QUẢ CỦA NEBIVOLOL TRÊN 
BỆNH NHÂN SUY TIM
Các thử nghiệm về thuốc chẹn ß trên các 
bệnh nhân suy tim đã đem lại rất nhiều bằng 
chứng thuyết phục. Tuy nhiên, các nghiên cứu 
trước đây được tiến hành trên những quần 
thể nghiên cứu chưa thật sự tương ứng với 
các bệnh nhân suy tim trên thực tế lâm sàng. 
Chẳng hạn, tuổi trung bình của bệnh nhân suy 
tim được tuyển vào các nghiên cứu lớn về 
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 19
ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
thuốc chẹn ß là 63 [6, 7, 8] trong khi đó tuổi 
trung bình của các bệnh nhân được chẩn đoán 
suy tim mới mắc trên cộng đồng là 75. Thêm 
vào đó, các nghiên cứu trước đây đã loại trừ 
những bệnh nhân suy tim có chức năng tống 
máu thất trái (EF) còn bảo tồn trong khi các 
bệnh nhân này chiếm 60-70% các đối tượng 
suy tim trên thực tế. Việc các nghiên cứu về 
suy tim chỉ được thực hiện trên bệnh nhân 
có giảm rõ ràng EF có thể dẫn đến sự đánh 
giá quá mức hiệu quả của thuốc chẹn ß giao 
cảm Vì những lý do đó, nghiên cứu “the 
Study of Effects of Nebivolol Intervention on 
Outcomes and Rehospitalization in Seniors 
with Heart Failure (SENIORS)” [26] đã 
được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của 
nebivolol trên các bệnh nhân suy tim cao tuổi 
hơn và không chỉ dựa đơn thuần vào phân suất 
tống máu thất trái (EF).
SENIORS là nghiên cứu đa trung tâm, mù 
đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, 
được tiến hành tại châu Âu. 2128 bệnh nhân ≥ 
70 tuổi hoặc có tiền sử suy tim với EF ≤ 35% 
hoặc có tiền sử nhập viện và được chẩn đoán 
suy tim trong vòng 12 tháng với chỉ số EF bất 
kỳ đã được tuyển vào nghiên cứu. Các bệnh 
nhân (n=1067) được phân ngẫu nhiên điều trị 
bằng nebivolol liều 2.5 mg một lần mỗi ngày 
sau đó từ từ tăng liều đến 10 mg một lần mỗi 
ngày trong vòng 16 tuần đầu tiên hoặc giả 
dược (n=1061). Các bệnh nhân được theo dõi 
trong thời gian trung bình 21 tháng. Các tiêu 
chí chính của nghiên cứu bao gồm tử vong 
do mọi nguyên nhân và nhập viện do nguyên 
nhân tim mạch.
Tuổi trung bình của các bệnh nhân nghiên 
cứu là 76.1. 61.6% và 64.7% là nam giới lần 
lượt trong các nhóm điều trị bằng nebivolol 
và giả dược. Phân suất tống máu thất trái EF 
trung bình là 36% và khoảng 64% số bệnh 
nhân ở cả 2 nhóm có EF ≤ 35%; >80% các 
bệnh nhân đang được điều trị nền suy tim bằng 
thuốc ức chế men chuyển và >25% đang được 
điều trị bằng thuốc lợi tiểu kháng aldosterone. 
Các biến cố chính xuất hiện ở 31.1% các bệnh 
nhân điều trị bằng nebivolol so với 35.3% ở 
nhóm điều trị bằng giả dược, mức giảm nguy 
cơ tương đối là 14% (p=0.039). Không có 
ảnh hưởng ý nghĩa của các yếu tố như tuổi, 
giới, phân suất tống máu EF trước nghiên cứu 
với hiệu quả của nebivolol trên các tiêu chí 
chính. Tử vong (do mọi nguyên nhân) ở nhóm 
nebivolol là 15.8% và ở nhóm giả dược là 
18.1% (p=0.21).
Hình 2: Nebivolol giảm được ý nghĩa các 
biến cố chính trong nghiên cứu SENIORS [26]
Phân tích dưới nhóm bao gồm các bệnh 
nhân tương tự như trong các nghiên cứu trước 
đây về thuốc chẹn ß trong suy tim: tuổi <75 
với EF ≤35% cho thấy, nebivolol giúp giảm 
được 27% nguy cơ xuất hiện tiêu chí chính 
và giảm được 38% tử vong do mọi nguyên 
nhân, kết quả này tương đương với bisoprolol 
(CIBIS II), carvedilol (COPERNICUS) và 
metoprolol CR/XL (MERIT HF). Nebivolol 
trên các bệnh nhân suy tim được dung nạp 
tốt với tỉ lệ biến cố ngoại ý tương tự như giả 
dược.
Như vậy, nebivolol, thuốc chẹn ß giao cảm 
mới với thuộc tính giãn mạch có hiệu quả và 
dung nạp tốt trong điều trị suy tim ở các bệnh 
nhân cao tuổi.
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201420
KẾT LUẬN
Chẹn ß giao cảm là một nhóm thuốc quan 
trọng trong điều trị các bệnh lý tim mạch bao 
gồm tăng huyết áp và suy tim. Tuy nhiên, hiệu 
quả và tính an toàn trên lâm sàng của các thuốc 
chẹn ß là rất khác nhau, điều này phụ thuộc 
vào đặc tính dược lý học của từng thuốc.
Nebivolol là một thuốc chẹn ß giao cảm thế 
hệ thứ ba có tác dụng ức chế chọn lọc trên thụ 
thể ß1 cao nhất so với các thuốc chẹn ß giao 
cảm hiện có khác. Ngoài ra, nebivolol còn 
có tác dụng giãn mạch thông qua con đường 
L-arginine/NO. Những thuộc tính độc đáo 
này làm cho nebivolol có những điểm ưu việt 
trên hiệu quả huyết động cũng như các tiêu 
chí lâm sàng. Nebivolol đã được chứng minh 
khả năng hạ huyết áp tương đương so với các 
thuốc chẹn ß giao cảm và các nhóm thuốc hạ 
huyết áp khác. Qua nghiên cứu SENIORS, 
nebivolol được chứng minh giảm được bệnh 
suất và tử suất trên các bệnh nhân cao tuổi bị 
suy tim mạn tính.
Nebivolol được dung nạp tốt trên các 
bệnh nhân, không gây ảnh hưởng bất lợi trên 
chuyển hóa glucose và lipid. Rất ít gây ra các 
tác dụng phụ thường thấy ở nhóm chẹn ß như: 
co thắt phế quản, nhịp tim quá chậm, mệt mỏi 
kéo dài và rối loạn chức năng tình dục.
Hình 3: So sánh nghiên cứu SENIORS với các nghiên cứu quan trọng khác về thuốc chẹn 
ß trong suy tim [6, 7, 8, 26]
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 21
ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ignarro LJ. Cardiovasc Ther 2008; 26: 115-134.
2. Ignarro LJ. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 7816-7817.
3. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, Lemaitre RN, Wagner EH, Furberg 
CD: Health out-comes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-
analysis. JAMA1997;277:739 –745.
4. Gottlieb SS, McCarter RJ: Comparative effects of three ß block-ers (atenolol, metoprolol, and propranolol) on survival 
after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2001;87:823– 826.
5. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM: Beta Blocker therapy in heartfailure: scientific review. JAMA 2002;287:883– 
889.
6. CIBIS II Investigators and Committees: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomised trial. 
Lancet 1999;353:9 –13.
7. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised 
Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–2007.
8. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker 
EB, Schultz MK,DeMets DL, and the Carvedilol Prospective Randomized Cumula-tive Survival Study Group: Effect of 
carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651–1658.
9. UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and 
microvascular com-plications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713–720.
10. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, Wright JT, Oakes R, Lukas MM, Anderson 
KM, Bell DSH, and the GEMINI Investigators: Metabolic effects of carvedilol vs meto-prolol in patients with type 2 
diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227–2236. 175SAJH–December 
2005– VOL. 18, NO. 12, Part 2 -BLOCKERS IN CV DISEASE
11. Mangrella M, Rossi F, Fici F, Rossi F: Pharmacology of nebivolol. Pharmacol Res 1998;38:419 – 431.
12. Kuroedov A, Cosentino F, Lüscher TF: Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective 
1-adrenoreceptor an-tagonist, nebivolol. Cardiovasc Drug Rev 2004;22:155–168.
13. Van Peer A, Snoeck E, Woestenborghs R, Van de Velde V, Mannens G, Meuldermans W, Heykants J: Clinical 
pharmacokinetics of nebivolol: a review. Drug Invest 1991;3(Suppl 1):25–30.
14. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J, Xhonneux R, De Cree J, Verhaegen H, Reneman RS, Janssen PAJ: 
Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective 1 -adrenergic antagonist. 
J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11:552–563.
15. Kamp O, Sieswarda GT, Visser CA: Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of 
nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003;92:344 –348.
16. Van Nueten L, Dupont AG, Vertommen C, Goyvaerts H, Robertson JI: A dose-response trial of nebivolol in essential 
hypertension. J Hum Hypertens 1997;11:139 –144.
17. Fallois JV, Faulhaber H-D: Nebivolol, a ß-blocker of the third generation: the current treatment of arterial 
hypertension: results of a multicenter observational study. Praxis 2001;90:435– 441.
18. Van Nueten L, Taylor FR, Robertson JIS: Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-
blind randomised trial. J Hum Hypertens 1998;12:135–140.
19. Grassi G, Trevano FQ, Facchini A, Toutouzas T, Chanu B, Mancia G: Efficacy and tolerability profile of nebivolol 
vs atenolol in mild-to-moderate essential hypertension: results of a double-blind randomized multicentre trial. Blood Press 
Suppl 2003;2:35– 40.
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.201422
20. Uhlír˘ O, Fejfus˘ a M, Havránek K, Lefflerová K, Vojác˘ ek J, Widim-sky´ J, Winterová J, Zeman K: Nebivolol 
versus metoprolol in the treatment of hypertension. Drug Invest 1991;3(Suppl 1):107–110.
21. Van Nueten L, Schelling A, Vertommen C, Dupont AG, Robertson J I : Nebivolol vs enalapril in the treatment of 
essential hypertension: a double-blind, randomised trial. J Hum Hypertens 1997;11:813– 819.
22. Lacourciére Y, Lefebvre J, Poirier L, Archamault F, Arnott W: A double-blind crossover comparison of nebivolol 
and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Ther 1994;1:74 – 80.
23. Rosei EA, Rizzoni D, Comini S, Boari G, and the Nebivolol-Lisinopril Study Group: Evaluation of the efficacy 
and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, 
double-blind study. Blood Press 2003;12(Suppl 1):30 –35.
24. Van Nueten L, Lacourciére Y, Vyssoulis G, Korlipara K, Marcadet DM, Dupont AG, Robertson JIS: Nebivolol 
versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial. Am J Ther 
1998;5:237–243.
25. Mazza A, Gil-Extremera B, Maldonato A, Toutouzas T, Pessina AC: Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment 
of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press 2002;11:182–188.
26. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, Van Veldhuisen DJ, Park-homenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu 
D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Böhm M, Anker S, Thompson SG, Poole-Wilson 
PA, and the SENIORS Investigators: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular 
hospital admission in elderly pa-tients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.
27. George L Bakris, Jan N Basile, Thomas D Giles, Addison A Taylor: The role of Nitric Oxide in Improving 
Endothelial Function and Cardivascular Health: Focus on Nebivolol. The Am J Med 2010; 123:S2-S8.
28. Luc M Van Bortel, Francesco Fici, Flavio Mascagni: Efficacy and Tolerability of Nebivolol Compared with Other 
Antihypertensive Drugs. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8 (1): 35-44. 
29. Priit Kampus, Martin Serg, Jaak Kals, Maksim Zagura, Piibe Muda, Kulliki Karu, Mihkel Zilmer, Jaan Eha: 
Differential Effects of Nebivolol and Metoprolol on Central Aortic Pressure and Left Ventricular Wall Thickness. 
Hypertension 2011; 57:1122-1128.
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 23