Vai trò của điều trị duy trì liên tục pemetrexed trong ung thư phổi không tế bào nhỏ - Không vảy giai đoạn tiến xa: kết quả phân tích sau cùng

SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn 17
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
VAI TRÒ CỦA ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ LIÊN TỤC PEMETREXED TRONG 
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ - KHÔNG VẢY GIAI 
ĐOẠN TIẾN XA: KẾT QUẢ PHÂN TÍCH SAU CÙNG
Nguyễn Thị Thái Hòa1 
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá sống còn toàn bộ (overal survival 
– OS) và sống còn không tiến triển (progression – free 
survival – PFS) ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy 
giai đoạn muộn điều trị duy trì pemetrexed sau điều trị hóa 
chất bước 1 pemetrexed- cisplatin.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến 
hành trên 51 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa, đạt 
kiểm soát bệnh sau điều trị hóa chất bước 1 Pemetrexed-
Cisplatin tiếp tục điều trị duy trì pemetrexed, liều lượng 
500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày tại 
Bệnh viện K. Bệnh nhân được ghi nhận thời gian sống 
thêm bệnh không tiến triển toàn bộ (OS), và đánh giá các 
yếu tố ảnh hưởng đến kết quả OS.
Kết quả: Sống toàn bộ trung vị 16,1 tháng. Sống 
không tiến triển trung vị 7,8 tháng. Nhóm bệnh nhân đạt 
được đáp ứng với điều trị bước 1 có trung vị OS và PFS là 
22,8 tháng và 9,8 tháng, bệnh nhân bệnh ổn định với điều 
trị bước 1 có mOS và mPFS là 13 ,6 tháng và 6,6 tháng.
Kết luận: Điều trị duy trì liên tục Pemetrexed kéo dài 
thời gian sống thêm toàn bộ.
Từ khóa: Điều trị duy trì, pemetrexed, ung thư phổi 
không tế bào nhỏ.
ABSTRACT:
THE ROLE OF PEMETREXED AS 
CONTINUOUS MAINTENANCE FOR ADVANCED 
- STAGE NON-SMALL NON - SQUAMOUS CELL 
LUNG CANCER: THE LAST ANALYSIS RESULT
Aims: To evaluate overal survival (OS) and 
progression – free survival (PFS) of patients with advanced 
- stage Non-squamous Non-small-cell lung cancer who 
were treated pemetrexed as maintenance therapy after 
fisrt-line treatment by pemetrexed- cisplatin.
Method: Fifty-one patients with advanced 
Nonquamous Non-small-cell Lung cancer underwent 
first line combination chemotherapy. When initial disease 
control had been achieved, these patients were received 
Pemetrexed as continuous maintenance (500mg/m2, on 
day 1 of 21-days cycle) at National cancer Hospital. The 
primary endpoint of this study was overal survival.
Results: Median OS was 16.1 months; Median 
PFS was 7,8. Patients who responsed with first – line 
chemotherapy have mOS and mPFS was 22.8 months and 
9.8 months; patients who have stable disease have mOS 
and mPFS was 13.6 months and 6.6 months.
Conclusion: Our finding shows that pemetrexed 
maintenance therapy was effective in prolonging OS, PFS 
in patients with advanced Non-squamous Non-small-cell 
lung cancer after treatment pemetrexed- cisplatin.
Keywords: Pemetrexedmaintenance, pemetrexed, 
non-small cell lung. 
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Globocan 2018, tính chung cho cả hai giới, 
ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất về mắc mới và tử vong 
do ung thư [1]. Bệnh thường gặp ở nam giới, trung niên, 
có tiền sử hút thuốc [1,2]. Ung thư phổi được chia thành 
2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung 
cancer) chiếm khoảng 10-15% và ung thư phổi không 
tế bào nhỏ (non small cell lung cancer) chiếm khoảng 
80-85%.
Phần lớn bệnh nhân UTP phát hiện bệnh ở giai 
đoạn muộn, tổn thương đã xâm lấn, lan rộng không 
còn khả năng điều trị triệt căn. Mục đích điều trị chủ 
yếu của nhóm bệnh nhân này là kiểm soát tốt triệu 
chứng và cải thiện chất lượng sống. Hóa trị triệu 
chứng trong điều trị UTP giai đoạn muộn với nền tảng 
là nhóm platinum (Cisplatin, Carboplatin) kết hợp với 
một trong các thuốc taxane, gemcitabine, vinorenbine, 
pemetrexed cho thấy hiệu quả trong cải thiện thời 
gian sống thêm và chất lượng cuộc sống so với chăm 
sóc giảm nhẹ đơn thuần [3]. Vai trò của pemetrexed 
trong điều trị duy trì ung thư phổi không tế bào nhỏ, 
Ngày nhận bài: 19/03/2020 Ngày phản biện: 24/03/2020 Ngày duyệt đăng: 01/04/2020
1. Bệnh viện K trung ương
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn18
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
không vảy, giai đoạn muộn đã được chứng minh trong 
nhiều nghiên cứu. Các nghiên cứu điều trị duy trì 
pemetrexed cho bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ, 
không vảy giai đoạn muộn cho thấy cải thiện một cách 
có ý nghĩa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 
và thời gian sống thêm toàn bộ [4,5]. Tuy nhiên, tại 
Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả 
của chiến lược điều trị này. Chính vì vậy chúng tôi 
thực hiện nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
1. Mục tiêu chính: Đánh giá kết quả sống còn toàn 
bộ của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không 
vảy điều trị duy trì liên tục sau hóa trị bước 1 pemetrexed- 
cisplatin.
2. Mục tiêu phụ: Đánh giá kết quả sống không tiến 
triển của nhóm bệnh nhân này
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN 
CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm 52 bệnh nhân có 
chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiên 
được điều trị duy trì bằng Pemetrexed sau điều trị bước 1 
pemetrexed- cisplatin tại Bệnh viện K từ 2015-2019.
- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán UTP giai đoạn IV.
- Chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến
- Không có hoặc không biết đột biến EGFR hoặc ALK 
- Chỉ số toàn trạng PS<=1. 
- Điều trị đủ 4-6 đợt pemetrexed- cisplatin đạt đáp 
ứng hoặc bệnh ổn định.
- Bệnh nhân được điều trị pemetrexed duy trì đến khi 
bệnh tiến triển hoặc không dung nạp được. 
- Các chỉ số về huyết học, sinh hóa cho phép điều trị 
hóa chất.
- Tiêu chuẩn loại trừ: Các thể giải phẫu bệnh khác, 
ung thư phổi di căn não. Mất thông tin theo dõi sau điều trị.
2.2. Phương pháp nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng 
không đối chứng
- Phác đồ: Pemetrexed liều lượng 500 mg/m2 truyền 
tĩnh mạch ngày 1, chu kì 21 ngày, bổ sung acid folic và 
vitamin B12 trong quá trình điều trị, bệnh nhân được điều 
trị duy trì liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện 
tác dụng phụ không chấp nhân được.
- Trong quá trình điều trị BN được ghi nhận lâm 
sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị. Thời gian sống 
thêm bệnh không tiến triển (PFS): là khoảng thời gian từ 
khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong do 
bất kỳ nguyên nhân nào.
III. KẾT QUẢ
3.1. Đặc điểm BN nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm của BN nghiên cứu
Đặc điểm n = 51
Tuổi (trung bình) 56,8 (26 – 75)
Giới
Nam 41
Nữ 10
ECOG
0 17
1 34
Mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến 49
Ung thư biểu mô tế bào lớn 2
Số chu kì hóa chất bước 1
4 chu kì
6 chu kì
46
5
Đáp ứng điều trị bước 1
Một phần 24
Ổn định 27
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn 19
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
Nhận xét: Tổng số chu kỳ điều trị là 403. Số chu kỳ 
trung bình: 7,9± 4,6. BN được điều trị ít nhất 2chu kỳ, BN 
được điều trị nhiều nhất 21 chu kỳ.
3.2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ
3.3.2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ(OS)
Bảng 3.2. Số chu kỳ điều trị duy trì Pemetrexed
Chu kỳ điều trị Chu kỳ
Tổng số 403
Trung bình 7,9
Độ lệch 4.6
Giá trị nhỏ nhất 2
Giá trị lớn nhất 21
Bảng 3.3. Tình trạng bệnh nhân hiện tại
Tình trạng hiện tại Số BN Tỷ lệ %
Đã chết 40 78,4
Còn sống 11 21,6
Tổng 51 100
Nhận xét: Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có 40/51 bệnh nhân đã chết, chiếm tỷ lệ 78,4 %, có 11/51 bệnh nhân 
còn sống, chiếm tỷ lệ 21,6%.
Biểu đồ 3.1. Thời gian sống thêm toàn bộ
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn20
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
Bảng 3.4. Thời gian sống thêm toàn bộ
Sống thêm toàn bộ
Trung vị (Tháng) Min (Tháng) Max (Tháng) 12 tháng (%) 18 tháng (%) 24 tháng (%)
16,1 7,5 33,3 72,5 31,4 13,7
Biểu đồ 3.2. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng bước 1
Bảng 3.5. Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng bước 1
Đáp ứng Hóa chất 
bước 1
Sống thêm toàn bộ
PTrung vị
(tháng)
Min
(tháng)
Max
(tháng)
12 tháng
(%)
18 tháng
(%)
24 tháng
(%)
Đáp ứng (n=24) 22,8 9,1 33,3 87,5 58,3 29,2
0,001
Ổn định (n=27) 13,6 7,5 22,5 63 11,1 0
Nhận xét: OS trung vị 16,1 tháng. tỷ lệ OS ở 12 tháng, 
18 tháng, 24 tháng lần lượt là 72,5 %, 31,4%,13,7%.
Thời gian sống thêm toàn bộ theo số tình trạng đáp 
ứng bước 1.
Nhận xét: Nhóm bệnh nhân đáp ứng với điều trị bước 
1, trung vị OS là 22,8 tháng. OS 12 tháng, 18 tháng, 24 
tháng lần lượt chiếm 87,5%, 58,3% và 29,2%.
- Nhóm bệnh nhân bệnh ổn định với điều trị bước 1, 
trung vị OS 13,6 tháng, OS 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng 
lần lượt là 63%, 11,1% và 0%.
3.3. Sống thêm không tiến triển bệnh
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn 21
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng bước 1
Bảng 3.6. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Thời điểm Số bệnh nhân (n=51) Tỷ lệ (%) Trung bình PFS (tháng) Trung vị
3 tháng 51 100
8,7±0,5 7,8(Min = 4,2
Max = 19,1)
6 tháng 40 78,4
9 tháng 22 43,1
12 tháng 7 13,7
15 tháng 4 7,8
Nhận xét: Trung vị PFS là 7,8 tháng(4,2 – 19,1 
tháng). PFS ngắn nhất 4,2 tháng, PFS dài nhất 19,1 tháng. 
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo 
tình trạng đáp ứng bước 1.
Nhận xét:
- Trong nhóm bệnh nhân đạt được đáp ứng với điều 
trị bước 1 có trung vị PFS là 9,8 tháng, bệnh nhân bệnh ổn 
định với điều trị bước 1 có PFS là 6,6 tháng. Sự khác biệt 
có ý nghĩa thống kê với P= 0,001.
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn22
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
IV. BÀN LUẬN 
Tính đến thời điểm dừng nghiên cứu, có 11/51 BN 
còn sống. OS trung bình trong nghiên cứu này là 16,6 ± 
0,8 tháng, trung vị OS là 16 tháng, OS 12 tháng, 18 tháng, 
24 thángtương ứng là: 72,5%;31,4%;13,7%. Kết quả OS 
của chúng tôi tương tự một số nghiên cứu về điều trị duy 
trì pemetrexed khác. Trong thử nghiệm Paramount(2013) 
trung vị OS trong nhánh điều trị duy trì pemetrexed là 
16,9 tháng (95%:15,8-19 tháng), OS12 tháng, 24 tháng 
(tính từ khi bắt đầu điều trị duy trì) lần lượt là 58% và 
32%. Cũng trong nghiên cứu này, nhánh bệnh nhân không 
điều trị duy trì pemetrexed mà chỉ chăm sóc giảm nhẹ 
đơn thuần trung vị OS chỉ đạt 14 tháng (95%CI:12,9-15,5 
tháng), OS 12 tháng, 24 tháng lần lượt là 45% và 21%[6]. 
Trong Nghiên cứu Ciuleanu và cộng sự (2009) nhánh điều 
trị duy trì pemetrexed trung vị OS là 16,5 tháng (dao động 
15,1-19,1 tháng), cũng trong nghiên cứu này nhánh không 
điều trị duy trì pemetrexed có trung vị OS chỉ đạt 13,9 
tháng (dao động 12,2- 15,4 tháng)[7].
Chúng tôi đã xem xét một số nghiên cứu lớn về điều 
trị hóa chất bước 1 pemetrexed- platinum rồi chăm sóc 
giảm nhẹ và theo dõi, chúng tôi nhận thấy OS trong điều 
trị duy trì cao hơn hẳn so với chỉ điều trị hóa chất bước 
1 đơn thuần. Nghiên cứu Scagliotti và CS (2008) đã thực 
hiện một nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã so sánh thời 
gian sống thêm toàn bộ ở 1.725 bệnh nhân UTPKTBN 
giai đoạn IIIB hoặc IV có thể trạng tốt (PS = 0 hoặc 1). 
Kết quả là trung vị OS là 11,8 tháng với nhóm bệnh nhân 
có giải phẫu bệnh là UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn 
[8]. Theo Novello và CS (2016), nghiên cứu trên 85 bệnh 
nhân UTPKTBN, không vảy giai đoạn muộn được điều 
trị bước 1 pemetrexed và cisplatin, kết quả trung vị OS 
là 10,38 tháng [9]. Nghiên Cứu của Scagliotti và cộng sự 
(2014) nhóm bệnh nhân điều trị duy trì pemetrexed có OS 
vượt trội về mặt thống kê so với nhóm bệnh nhân trong 
nghiên cứu JMDB chỉ điều trị bước 1(16,9 tháng so với 
14,2 tháng, p=0,003, HR=0,75) [10].
Trung vị PFS trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,8 
tháng, kết quả này khá tương đồng với các nghiên cứu 
điều trị duy trì pemetrexed trong bệnh ung thư phổi không 
tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu 
Paramount, 359 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào 
nhỏ, không vảy giai đoạn muộn, PS=0,1 đạt được kiểm 
soát bệnh sau điều trị bước 1 pemetrexed- cisplatin được 
điều trị duy trì pemetrexed, kết quả PFS là 6,9 tháng [4], 
[6]. Trong thử nghiệm JMEN 441 bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn sau khi đạt được 
kiểm soát bệnh với hóa trị bộ đôi pemetrexed- platinum, 
được điều trị duy trì pemetrexedkết quả PFS 7,7 tháng 
[11]. Trong thử nghiệm của Okamoto và cộng sự, 60 bệnh 
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn 
muộn sau điều trị hóa trị bộ đôi pemetrexed- carboplatin, 
được điều trị duy trì pemetrexed, kết quả PFS 7,5 tháng 
[12]. Các nghiên cứu trên một lần nữa khẳng định hiệu 
quả của pemetrexed duy trì giúp kéo dài thời gian sống 
thêm không bệnh tiến triển so với chăm sóc giảm nhẹ đơn 
thuần. 
Phân tích mối liên quan giữa sống thêm và đáp ứng 
với hóa chất bước 1 cho thấy: Nhóm bệnh nhân đáp ứng 
với điều trị bước 1, trung vị OS là 22,8 tháng. 
Nhóm bệnh nhân bệnh ổn định với điều trị bước 1, 
trung vị OS 13,6 tháng; khác biệt có ý nghĩa thống kê. 
Theo chúng tôi, điều này được giải thích là những bệnh 
nhân đã có đáp ứng với điều trị hóa chất bước 1 sẽ thuyên 
giảm được kích thước khối u nhiều hơn, giảm triệu chứng, 
nâng cao chất lượng cuộc sống và dẫn tới kéo dài thời gian 
sống. Mặt khác, nhóm bệnh nhân có đáp ứng với điều trị 
hóa chất bước một cũng dự báo sẽ đáp ứng, dung nạp tốt 
hơn nhóm bệnh nhân có bệnh ổn định với hóa chất bước 1. 
KẾT LUẬN
Nghiên cứu 51 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến 
xa điều trị duy trì liên tục pemetrexed chúng tôi thu được 
kết quả như sau:
- Sống toàn bộ trung vị 16,1 tháng.
- Sống không tiến triển trung vị 7,8 tháng.
- Nhóm bệnh nhân đạt được đáp ứng với điều trị 
bước 1 có trung vị OS và PFS là 22,8 tháng và 9,8 tháng, 
bệnh nhân bệnh ổn định với điều trị bước 1 có mOS và 
mPFS là 13 ,6 tháng và 6,6 tháng.
SỐ 3 (56) - Tháng 05-06/2020
Website: yhoccongdong.vn 23
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Thị Hoài Nga và cộng sự (2008) Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh bệnh, Bệnh ung thư phổi, Nhà xuất 
bản Y học, Hà Nội.
2. Trần Văn Thuấn và Nguyễn Thị Thoa (2008). Hóa trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, Bệnh ung 
thư phổi, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
3. Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates 
of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries; CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424.
4. Gridelli C., Maione P., và Rossi A. (2013). The PARAMOUNT trial: a phase III randomized study of maintenance 
pemetrexed versus placebo immediately following induction first-line treatment with pemetrexed plus cisplatin for 
advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. Rev Recent Clin Trials, 8(1), 23–28.
5. Minami S. và Kijima T. (2015). Pemetrexed in maintenance treatment of advanced non-squamous non-small-
cell lung cancer. Lung Cancer (Auckl), 6, 13–25.
6. Paz-Ares L., de Marinis F., Dediu M. và cộng sự. (2012). Maintenance therapy with pemetrexed plus best 
supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for 
advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled 
trial. Lancet Oncol, 13(3), 247–255.
7. Ciuleanu T., Brodowicz T., Zielinski C. và cộng sự. (2009). Maintenance pemetrexed plus best supportive care 
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. 
The Lancet, 374(9699), 1432–1440.
8. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel j et all (2008). Phase III study comparing cisplatin pluc gemcitabine with 
cisplatin plus pemetrexed n chemo - naïve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer, J Clin Oncol. 26 
(21), 3543-51.
9. Novello S, Scagliotti GV, de Castro G et all (2017). An open – label, Multicenter, Randomized Phase II Study 
of Cisplatin and Pemetrexed With or Without Cetuximab (MIC-A12) as First – Line therapy in Patients With Advanced 
Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer, 12 (2) , 383-389.
10. Scagliotti G.V., Gridelli C, de Marinis F, et all (2014). Efficacy and safety of maintenance non-small-cell 
lung cancer following pemetrexed plus cisplatin induction treatment: a cross- trial comparision of two III trials. Lung 
Cancer Amst Neth, 85 (3), 408-414
11. Ciuleanu T., Brodowicz T., Zielinski C. và cộng sự. (2009). Maintenance pemetrexed plus best supportive care 
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The 
Lancet, 374(9699), 1432–1440.
12. Okamoto I., Aoe K., Kato T. và cộng sự. (2013). Pemetrexed and carboplatin followed by pemetrexed 
maintenance therapy in chemo-naïve patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. Invest New 
Drugs, 31(5), 1275–1282.