Vai trò của chất ức chế CDK 4/6 trong điều trị ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính và Her2 âm tính

VÚ 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
438 
VAI TRÒ CỦA CHẤT ỨC CHẾ CDK 4/6 
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĔN 
CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH VÀ HER2 ÂM TÍNH 
HOÀNG THỊ MAI HIỀN1 
TÓM TẮT 
Hơn 1 thập niên vừa qua, có vài nghiên cứu lâm sàng ngẫu nghiên, tiền cứu đã cho thấy nếu thêm các tác 
nhân có cơ chế hoạt động trên các con đường khác con đường dẫn truyền tín hiệu ER có thể tĕng hiệu quả 
điều trị so với điều trị nội tiết đơn thuần. Sự hoạt hóa quá mức con đường CDK 4/6 đã được tìm thấy trong một 
số loại ung thư, trong đó có ung thư vú. Ức chế CDK 4/6 dẫn đến sự hoạt hóa của Rb ức chế bướu, gây ra 
ngừng chu kỳ tế bào. Hiện có 3 tác nhân ức chế CDK 4/6 là Palbociclib, Ribociclib và Abemaciclib đã được 
chứng minh là kéo dài thời gian không bệnh tiến triển trong điều trị bước 1 hoặc các bước sau đối với ung thư 
vú di cĕn có thụ thể nội tiết dương tính và HER 2 âm tính. Với Ribociclib và Abemaciclib cũng đã được chứng 
minh là có lợi ích về sống còn toàn bộ trong vài nghiên cứu. Thuốc ức chế CDK 4/6 palbociclib, ribociclib hoặc 
abemaciclib kết hợp với điều trị nội tiết đã được cơ quan thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận trong ung thư 
vú di cĕn, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. 
Từ khóa: Ung thư vú tiến xa, chất ức chế CDK4/6, điều trị nội tiết. 
ABSTRACT 
Over the last decade, several prospective, randomized clinical trials have demonstrated that addition of 
agents that mechanistically work in different ways than through ER interference can enhance the benefit seen 
with endocrine therapy alone. The cyclin - dependent kinase (CDK) 4/6 pathway has been found to be 
overactive in a number of cancers, including breast cancer. CDK 4/6 inhibition leads to activation of the tumor 
suppressor Rb, causing cell cycle arrest. Three separate agents, palbociclib, ribociclib, and abemaciclib, which 
inhibit CDK 4/6, substantially improve progression - free survival (PFS) when added to endocrine therapy as 
first-line or subsequent therapies, with ribociclib and abemaciclib also having demonstrated an overall survival 
(OS) benefit in combination with endocrine therapy in some trials. Cyclin - dependent kinase (CDK) 4/6 
inhibitors (palbociclib, ribociclib, or abemaciclib) in combination with endocrine therapy have been approved by 
the US Food and Drug Administration (FDA) in this setting. 
Key words: Advanced breast cancer, CDK 4/6 inhibitors, endocrine therapy. 
1
 BSCKII. Phó Trưởng Khoa Nội 4 - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM 
Ung thư vú là loại bệnh lý ác tính thường gặp 
nhất ở phụ nữ, khoảng 50 - 70% trường hợp ung 
thư vú di cĕn là do tái phát sau điều trị ung thư vú 
giai đoạn sớm, chỉ có 6 - 10% bệnh nhân đến với 
giai đoạn di cĕn ngay từ đầu. 
Ung thư vú di cĕn vẫn còn là bệnh không chữa 
khỏi, trung vị sống còn toàn bộ của bệnh nhân ung 
thư vú di cĕn khoảng 2 - 3 nĕm. Những liệu pháp 
điều trị mới đối với ung thư vú di cĕn đã giúp kéo dài 
sống còn toàn bộ nhưng còn khiêm tốn. 
Đối với bệnh nhân ung thư vú di cĕn, mục tiêu 
điều trị là làm giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện hoặc 
duy trì chất lượng sống bằng cách làm giảm các 
triệu chứng có liên quan đến ung thư cũng như hạn 
chế các tác dụng phụ do điều trị gây ra và kéo dài 
thời gian sống còn toàn bộ. Thời gian gần đây, với 
các tiến bộ trong điều trị đã làm tĕng đáng kể thời 
gian sống còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư vú di 
cĕn bao gồm cả nhóm có thụ thể nội tiết dương tính, 
HER2 âm tính. 
Trong phạm vi bài viết này sẽ đề cập đến vai trò 
của thuốc ức chế CDK 4/6 (Cyclin - Dependent 
Kinase 4/6) kết hợp với nội tiết trong điều trị ung thư 
vú di cĕn có thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm 
tính. 
VÚ 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
439 
Hình cơ chế tác động của chất ức chế CDK 4/6 
Hơn 1 thập niên vừa qua, có vài nghiên cứu 
lâm sàng ngẫu nghiên, tiền cứu đã cho thấy nếu 
thêm các tác nhân có cơ chế hoạt động trên các con 
đường khác con đường dẫn truyền tín hiệu ER 
có thể tĕng hiệu quả điều trị so với điều trị nội tiết 
đơn thuần. 
Sự hoạt hóa quá mức con đường CDK 4/6 đã 
được tìm thấy trong một số loại ung thư, trong đó có 
ung thư vú. Ức chế CDK4/6 dẫn đến sự hoạt hóa 
của Rb ức chế bướu, gây ra ngừng chu kỳ tế bào. 
Hiện có 3 tác nhân ức chế CDK 4/6 là Palbociclib, 
Ribociclib và Abemaciclib đã được chứng minh là 
kéo dài thời gian không bệnh tiến triển trong điều trị 
bước 1 hoặc các bước sau đối với ung thư vú di cĕn 
có thụ thể nội tiết dương tính và HER 2 âm tính. 
Với Ribociclib và Abemaciclib cũng đã được chứng 
minh là có lợi ích về sống còn toàn bộ trong vài 
nghiên cứu. 
Palbociclib 
Palbociclib đã được FDA chấp thuận trong điều 
trị ung thư vú di cĕn, hậu mãn kinh, thụ thể nội tiết 
dương tính, HER2 âm tính dựa trên nghiên cứu pha 
III. Nghiên cứu này có 666 bệnh nhân ung thư vú di 
cĕn, hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, 
HER2 âm tính, chưa được điều trị. Kết hợp 
Palbociclib và letrozole đã cải thiện thời gian không 
bệnh tiến triển (24,8 tháng so với 14,5 tháng; 
HR 0,58, 95% CI 0,46 - 0,72) và tĕng tỉ lệ đáp ứng 
khách quan (42% so với 35%) so với letrozole đơn 
thuần(1). Tác dụng phụ giảm bạch cầu hạt cao hơn 
khi điều trị kết hợp palbocilcib và letrozole (79% so 
với 6,3%), tuy nhiên sốt giảm bạch cầu hạt thì không 
thường gặp. Mệt mỏi, nôn và rụng tóc cũng thường 
gặp hơn khi điều trị kết hợp palbociclb và AI so với 
AI đơn thuần. Dữ liệu về sống còn toàn bộ chưa đạt, 
cần thời gian theo dõi dài hơn. 
Trong điều trị bước 2 Palbociclib kết hợp với 
Fulvestrant cũng cho thấy cải thiện thời gian không 
bệnh tiến triển theo nghiên cứu PALOMA 3. Đây là 
nghiên cứu gồm 521 bệnh nhân ung thư vú tiến xa, 
hậu mãn kinh, tiền mãn kinh (có ức chế chức nĕng 
buồng trứng)(4) thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm 
tính đã tiến triển với điều trị bước 1, được phân 
ngẫu nhiên vào 2 nhánh là palbociclib kết hợp với 
fulvestrant hoặc giả dược và fulvestrant(4,5). Tại thời 
điểm trung vị theo dõi 8,9 tháng, nghiên cứu cho 
thấy Palbociclib kết hợp với fulvestrant: 
- Cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển (9, 5 
tháng so với 4,6 tháng; HR 0.46, 95% CI 0.36 - 
0.59)(5). Nghiên cứu này ngừng sớm do kết quả 
dương tính trong lần phân tích ban đầu. Lần phân 
tích tiếp theo cũng cho thấy cải thiện thời gian không 
bệnh tiến triển (11,2 tháng so với 6,6 tháng; HR 0.5, 
95% CI 0.40 - 0.62, sự khác biệt tuyệt đối là 6,6 
tháng)(6). 
- Tác dụng phụ cao hơn ở nhóm Palbociclib kết 
hợp với fulvestrant: giảm bạch cầu hạt (65% so với 
1%), mệt mỏi (39% so với 28%). Tuy nhiên tỉ lệ phải 
ngưng điều trị thấp ở cả 2 nhóm (4% và 2%) và tỉ lệ 
sốt giảm bạch cầu hạt chỉ 1% ở cả 2 nhóm. Sự điều 
chỉnh liều do giảm bạch cầu hạt độ 3, 4 không ảnh 
hưởng đến kết quả thời gian không bệnh tiến triển(7). 
Chất lượng sống do bệnh nhân báo cáo cao hơn ở 
nhóm được điều trị với palbociclib và fulvestrant(8). 
- Trì hoãn thời gian phải điều trị hóa trị (trung vị, 
17,6 tháng so với 8,8 tháng; HR 0.58, 95% 
CI 0.47 - 0.73)(9). 
- Sự cải thiện sống còn toàn bộ không có ý 
nghĩa thống kê (trung vị, 34,9 tháng so với 28 tháng; 
HR 0.81, 95% CI 0.64 - 1.03)(9), tại thời điểm trung vị 
theo dõi 45 tháng và 60% dữ liệu trưởng thành. 
Tóm lại, các kết quả từ nghiên cứu PALOMA 3 
ủng hộ cho điều trị bước 2 với palbociclib kết hợp 
với fulvestrant ở bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ 
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. 
Ribociclib 
Ribociclib đã được FDA chấp thuận trong điều 
trị kết hợp với letrozole dựa trên nghiên cứu pha III 
với 668 bệnh nhân ung thư vú tái phát hoặc di cĕn, 
hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, HER2 
âm tính được điều trị với letrozole có hoặc không có 
ribociclib. Nhóm bệnh nhân được điều trị với 
ribociclib có cải thiện thời gian không bệnh tiến triển 
(25, 3 tháng so với 16 tháng, 95% CI 0,45 - 0,7) tại 
thời điểm trung vị theo dõi 26 tháng(2). Tĕng tỉ lệ đáp 
ứng toàn bộ (43% so với 29%). Độc tính độ 3, độ 4 
thường gặp khi điều trị kết hợp, chủ yếu là giảm 
bạch cầu hạt (62% so với 1,2%), giảm bạch cầu 
(21% so với <1%) và xét nghiêm chức nĕng gan 
VÚ 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
440 
tĕng. Mặc dù tỉ lệ tác dụng phụ cao hơn nhưng chỉ 
có 8,1% bệnh nhân phải ngưng điều trị vĩnh viễn cả 
ribociclib và letrozole. Dữ liệu về sống còn toàn bộ 
thì chưa đạt, cần thời gian theo dõi dài hơn. 
Đối với bệnh nhân ung thư vú tiền mãn kinh, thụ 
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. Trong nghiên 
cứu ngẫu nhiên MONALEESA - 7 với 672 bệnh nhân 
ung thư vú tiến xa, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 
âm tính, điều trị bước 1 thêm vào ribociclib (có ức 
chế chức nĕng buồng trứng) với nội tiết đã cải thiện 
thời gian không bệnh tiến triển (24 tháng so với 13 
tháng; HR 0.55, 95% CI 0.4 - 0.69)(17) và đặc biệt đã 
cho thấy có cải thiện tỉ lệ sống còn toàn bộ tại thời 
điểm 3,5 nĕm (70% so với 46%; HR 0.71, 95% CI 
0.54 - 0.95)(18). Lợi ích khi thêm ribociclib thì hằng 
định trong tất cả các phân nhóm bất kể kết hợp với 
nội tiết nào. Đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy lợi 
ích sống còn toàn còn bộ của thuốc ức chế CDK4/6. 
Ribociclib kết hợp với fulvestrant cũng được 
FDA chấp thuận trong điều trị bước 1 hoặc bước 2 
đối với bệnh nhân ung thư vú tiến xa, hậu mãn kinh, 
thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính dựa trên 
kết quả của nghiên cứu MONALEESA - 3(13,14). 
Đây là nghiên cứu pha III có 726 bệnh nhân ung thư 
vú tiến xa, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính 
có thể chưa điều trị hay đã điều trị nội tiết trước đó. 
Nghiên cứu cho thấy cải thiện thời gian không bệnh 
tiến triển ở nhánh điều trị ribociclib kết hợp với 
fulvestrant (21 tháng so với 13 tháng; HR 0.59, 95% 
CI 0.48 - 0.73) và lợi ích hằng định ở bệnh nhân 
được điều trị bước 1 hoặc bước 2. Nhóm điều trị 
với ribociclib kết hợp với fulvestrant chưa đạt đến 
trung vị sống còn sau trung vị 42 tháng điều trị(15). 
Nhóm bệnh nhân điều trị với giả dược và fulvestrant 
có trung vị sống còn 40 tháng (HR 0.72, 95% 
CI 0.56 - 0.92). 
Tóm lại, các kết quả từ nghiên cứu 
MONALEESA - 3 ủng hộ cho điều trị bước1 hoặc 
bước 2 của ribociclib kết hợp với fulvestrant ở bệnh 
nhân ung thư vú tiến xa có thụ thể nội tiết dương 
tính, HER2 âm tính. 
Abemaciclib 
Abemaciclib được FDA chấp thuận trong điều trị 
bước 1 kết hợp với AI đối với ung thư vú tiến xa, 
hậu mãn kinh, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 
âm tính dựa trên nghiên cứu MONARCH 3. Trong 
nghiên cứu này, abemaciclib kết hợp với AI 
(letrozole hoặc anastrozole) so với AI đơn thuần 
trong điều trị bước 1 ung thư vú tiến xa, hậu mãn 
kinh, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. 
Nghiên cứu đã cho thấy thời gian không bệnh tiến 
triển được cải thiện (trung vị sống còn của nhóm 
ribociclib + AI chưa đạt tới so với 14,7 tháng của 
nhóm AI đơn thuần HR 0.54, 95% CI 0.41 - 0.72)(3). 
Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn (59% so với 44%). 
Tác dụng phụ độ 3, 4 thường gặp là tiêu chảy (9,5% 
so với 1,2%), giảm bạch cầu hạt (21% so với 1,2%) 
và mệt mỏi (2% so với 0%). 
Abemaciclib kết hợp với fulvestrant cũng được 
FDA chấp thuận trong điều trị đối với bệnh nhân ung 
thư vú tiến triển với điều trị nội tiết trước đó(10) dựa 
theo kết quả của nghiên cứu MONARCH 2. Đây là 
nghiên cứu pha III có 669 bệnh nhân ung thư vú đã 
tiến triển với điều trị nội tiết trước đó được phân 
ngẫu nhiên vào 2 nhánh điều trị là abemaciclib kết 
hợp với fulvestrant hoặc placebo kết hợp với 
fulvestrant(11). Nghiên cứu cho thấy có cải thiện thời 
gian không bệnh tiến triển ở nhóm được điều trị với 
abemaciclib kết hợp với fulvestrant (16 tháng so với 
9,3 tháng; HR 0.55, 95% CI 0.45 - 0.68). Tỉ lệ đáp 
ứng toàn bộ cũng cao hơn (48% so với 21%). Trong 
nghiên cứu này cũng cho thấy sống còn toàn bộ 
được cải thiện (47 tháng so với 37 tháng; HR 0.68, 
95% CI 0.56 - 0.82)(12). Bệnh nhân được điều trị với 
abemaciclib cũng có thể trì hoãn hóa trị (50 tháng so 
với 22 tháng). Abemaciclib có tác dụng phụ tiêu 
chảy, giảm bạch cầu hạt và mệt mỏi cao hơn nhóm 
chỉ điều trị với giả dược kết hợp với fulvestrant. 
Abemaciclib cho thấy có hiệu quả khi kết hợp 
với nội tiết nhưng nó cũng cho thấy có hiệu quả khi 
dùng đơn chất. Abemaciclib đơn chất cũng được 
FDA chấp thuận đối với bệnh nhân nữ ung thư vú 
tiến triển sau điều trị nội tiết và hóa trị(10). 
Kết quả ban đầu của nghiên cứu pha II 
MONARCH 1với 132 bệnh nhân ung thư vú tiến xa, 
trải qua trung vị 3 bước điều trị (bao gồm 1 hoặc 2 
bước hóa trị trước đó) được điều trị abemaciclib đơn 
chất cho thấy: tỉ lệ đáp ứng 20%, lợi ích lâm sàng 
42% và trung vị thời gian không bệnh tiến triển là 6 
tháng(16). 
Tóm lại, hiện nay 3 thuốc ức chế CDK 4/6 là 
Palbociclib, Ribociclib và Abemaiclib kết hợp với 
điều trị nội tiết đã được chứng minh là cải thiện tỉ lệ 
đáp ứng, thời gian bệnh không tiến triển trong điều 
trị bước 1 hoặc các bước kế tiếp đối với bệnh nhân 
ung thư vú tiến xa, hậu mãn kinh, tiền mãn kinh 
(có ức chế chức nĕng buồng trứng) và đã được đưa 
vào các hướng dẫn điều trị. Đặc biệt thuốc ức chế 
CDK 4/6 Ribociclib và Abemaciclib đã cải thiện sống 
còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ 
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib 
and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N 
Engl J Med 2016; 375: 1925. 
2. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. 
Updated results from MONALEESA-2, a phase 
VÚ 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
441 
III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus 
placebo plus letrozole in hormone 
receptorpositive,HER2-negative advanced 
breast cancer. Ann Oncol 2018; 29: 1541. 
3. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 
3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced 
Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3638. 
4. Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in 
Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast 
Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 209. 
5. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. 
Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant 
plus placebo for treatment of hormone-receptor-
positive, HER2 - negative metastatic breast 
cancer that progressed on previous endocrine 
therapy (PALOMA-3): final analysis of the 
multicentre, double-blind, phase 3 randomised 
controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17:425. 
6. Ibrance (palbociclib). Summary of product 
characteristics. Sandwich, Kent, UnitedKingdom: 
Pfizer, 
2018.
449/smpc (Accessed on October 30, 2018). 
7. Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. 
Palbociclib in Combination With Fulvestrant in 
Women With Hormone Receptor - 
Positive/HER2-Negative Advanced Metastatic 
Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a 
Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, 
Phase III Study (PALOMA-3). Oncologist 2016; 
21: 1165. 
8. Harbeck N, Iyer S, Turner N, et al. Quality of life 
with palbociclib plus fulvestrant in previously 
treated hormone receptor-positive, HER2-
negative metastatic breast cancer: patient-
reported outcomes from the PALOMA - 3 trial. 
Ann Oncol 2016; 27:1047. 
9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall 
Survival with Palbociclib and Fulvestrant in 
Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 
379:1926. 
10. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs
/label/2017/208716Orig1s000lbl. pdf (Accessed 
on March 20, 2018). 
11. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. 
MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With 
Fulvestrant in Women With HR+/HER2- 
Advanced Breast Cancer Who Had Progressed 
While Receiving Endocrine Therapy. J Clin 
Oncol 2017; 35: 2875. 
12. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect 
of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall 
Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-
Negative Breast Cancer That Progressed on 
Endocrine Therapy-MONARCH 2: A 
Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019. 
13. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III 
Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant 
in Hormone Receptor-Positive, Human 
Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative 
Advanced Breast Cancer: MONALEESA - 3. J 
Clin Oncol 2018; 36: 2465. 
14. Ribociclib tablets, for oral use. United States 
Prescribing Information. US National Library of 
Medicine. 
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda - 
docs/label/2017/209092s000lbl.pdf (Accessed 
on July 31, 2018). 
15. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall 
survival (OS) results of the phase III 
MONALEESA - 3 trial of postmenopausal 
patients (pts) with hormone receptor-positive 
(HR+), human epidermal growth factor 2 - 
negative (HER2−) advanced breast cancer 
(ABC) treated with fulvestrant (FUL)± ribociclib 
(RIB). Ann Oncol 2019; 30S: ESMO #LBA7 - PR. 
16. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. 
MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, 
a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, 
in Patients with Refractory HR+/HER2- 
Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 
2017; 23: 5218. 
17. Tripathy D, Sohn J, Im S - A, et al. First-line 
ribociclib vs placebo with goserelin and 
tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor 
in premenopausal women. Cancer Res 2017; 
77S: SABCS#GS2 - 05. 
18. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival 
with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast 
Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307.