Vai trò của bạch cầu ái toan trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

 Tổng quan
12
Hô hấp số 19/2019
1. GIỚI THIỆU
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh lý 
hô hấp mạn tính phổ biến, đặc trưng bởi các triệu 
chứng hô hấp dai dẳng và sự giới hạn luồng khí cố 
định, viêm và tái cấu trúc đường thở là cơ chế nền 
tảng, chủ yếu do tiếp xúc lâu dài với các hạt bụi và 
khí độc hại (1). Hướng dẫn điều trị COPD mới nhất 
của Global Initiative for Chronic Obstructive Lung 
Diseases (GOLD) 2019 (1) có đề cập đến việc sử 
dụng bạch cầu ái toan (BCAT) trong máu như một 
chỉ dấu trong việc theo dõi và tiên lượng đáp ứng 
điều trị với corticoid hít (inhaled corticosteroids, 
ICS). Bài viết này nhằm làm rõ hơn về vai trò của 
BCAT trong cơ chế bệnh sinh của COPD, từ đó làm 
sáng tỏ cơ sở của việc áp dụng BCAT máu trong 
tiên lượng điều trị cho bệnh nhân (BN) COPD theo 
hướng dẫn của GOLD 2019.
2. ĐÁP ỨNG VIÊM CỦA ĐƯỜNG THỞ 
TRONG COPD
Đáp ứng viêm đường thở trong COPD đã được 
biết đến từ rất lâu, có liên quan đến sự hoạt hóa 
của con đường Th1, với sự tham gia của đại thực 
bào và bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT). 
Đại thực bào được xem là tế bào miễn dịch quan 
trọng trong COPD - được kích hoạt bởi khói 
thuốc lá hoặc các chất kích thích đường thở khác 
như bụi hay các chất đốt sinh khối, gây ra đáp 
ứng viêm mạn tính ở đường thở nhỏ và nhu mô 
phổi. Các chất này cũng kích thích và hoạt hóa 
tế bào biểu mô đường hô hấp. Đại thực bào và tế 
bào biểu mô hô hấp sau khi được hoạt hóa sẽ sản 
xuất các cytokine (IFN-γ, TNF-α, CCL2, TGF-β, 
IL-8), lôi kéo BCĐNTT vào đường thở và hoạt 
hóa chúng, làm khuếch đại thêm phản ứng viêm 
tại phổi. Các hóa chất trung gian còn hoạt hóa tế 
bào lympho T CD8+ (lympho T gây độc tế bào), 
các nguyên bào sợi, làm tăng sinh các tế bào hình 
đài và các tế bào cơ trơn, từ đó gây tắc nghẽn các 
đường thở nhỏ và phá hủy thành phế nang trong 
hiện tượng tái cấu trúc đường thở của COPD (2). 
Ngoài ra, đáp ứng viêm qua trung gian Th17 với 
sự hoạt hóa của BCĐNTT cũng tham gia vào sinh 
bệnh học của COPD. 
Bên cạnh cơ chế viêm và tái cấu trúc đường 
thở qua con đường kinh điển Th1 và Th17, nhiều 
nghiên cứu gần đây cho thấy một nhóm bệnh 
nhân (BN) COPD có sự tăng BCAT trong đường 
thở và những BN này có đáp ứng tốt với điều trị 
bằng ICS (3-6). Ngoài ra, các nghiên cứu cũng cho 
thấy, số lượng BCAT trong đàm (BCAT/đàm) 
cũng tăng lên trong các đợt cấp của COPD (7,8) 
và điều trị bằng corticosteroid làm giảm số lượng 
BCAT/ đàm cũng giúp làm giảm tần suất các đợt 
cấp (9). Hơn nữa, số lượng BCAT/đàm có sự tương 
quan nhất định với số lượng BCAT/máu trên BN 
COPD, mặc dù mức độ tương quan thay đổi từ 
yếu đến trung bình tùy theo nghiên cứu (7,10). 
3. XUẤT HIỆN CỦA BCAT Ở ĐƯỜNG THỞ 
QUA CON ĐƯỜNG Th2 TRONG COPD
Bằng chứng về sự xuất hiện BCAT trong đường 
thở của BN COPD:
Khoảng 1/3 BN COPD có đáp ứng viêm đường 
thở với sự tăng ưu thế BCAT trong đàm (11), và 
vai trò của BCAT trong các đáp ứng viêm kể trên 
VAI TRÒ CỦA BẠCH CẦU ÁI TOAN 
TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
TS.BS.PHẠM LÊ DUy 
Bộ môn Sinh Lý - Sinh Lý Bệnh & Miễn Dịch, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Lý ANH
Sinh Viên Khoa Y, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
 Tổng quan
13
Hô hấp số 19/2019
cũng được ghi nhận (12-14). Tuy nhiên, hiện tượng 
tăng BCAT/đàm hoặc máu trên BN COPD không 
ổn định mà thay đổi theo thời gian. Nghiên cứu 
ECLIPSE cho thấy 37,4% BN COPD có số lượng 
BCAT/máu ≥2% và 13,6% BN có BCAT/máu 
<2% liên tục trong 3 năm, trong khi 49% BN còn 
lại có số BCAT/máu giao động quanh mức 2% (15). 
Nhiều bằng chứng khác ủng hộ cho mối liên quan 
giữa sự tăng BCAT trong các đợt cấp của COPD, 
cũng như nguy cơ có các đợt cấp trong tương lai 
(16-19). Một nghiên cứu quan sát trong vòng 1 năm, 
182 đợt cấp của COPD từ 86 BN được phân tích 
nhóm (cluster analysis), cho thấy các đợt cấp 
được chia thành bốn nhóm, bao gồm ba nhóm 
liên quan đến sự xuất hiện ưu thế của vi khuẩn, 
vi-rút, hoặc BCAT trong đường thở, và một nhóm 
viêm đường thở ít thay đổi (pauci-inflammation) 
(7). Trong đó, nhóm viêm có thâm nhiễm BCAT 
trong đường thở có sự gia tăng các cytokine thuộc 
đáp ứng Th2 như CCL17, CCL13, và IL-5 trong 
đàm và huyết thanh (7). Một nghiên cứu khác cũng 
ghi nhận kết quả những BN COPD do phơi nhiễm 
khói đốt sinh khối có sự gia tăng sản xuất các 
cytokine đáp ứng viêm theo hướng Th2 (20). Một 
nghiên cứu trên những BN có khí phế thũng được 
xác định trên CT-Scan ngực ghi nhận có sự gia 
tăng nồng độ ECP-1 và Eotaxin trong dịch rửa 
phế quản ở những BN COPD đáp ứng với test 
giãn phế quản (21). Với phần lớn bằng chứng trên, 
có thể nói rằng BCAT có vai trò nhất định trong 
viêm đường thở ở một nhóm BN COPD. 
Sự xuất hiện BCAT trong đường thở liên quan đến 
sự hoạt hóa Th2:
BCAT là các tế bào bạch cầu hạt được biệt hóa 
từ tế bào gốc dòng tủy trong tủy xương, dưới tác 
động của yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt 
(GM-CSF), IL-3 và IL-5 – được xem là cytokine 
quan trọng nhất trong đáp ứng viêm liên quan 
đến BCAT (22). Việc tăng sinh và hóa hướng động 
BCAT từ tuỷ xương, vào máu, rồi di chuyển đến 
đường thở được điều hoà bởi các cytokine sản xuất 
bởi lympho Th2 như IL-4, IL-5 và IL-13 (23). Sự 
tăng sản xuất và giải phóng BCAT từ tủy xương 
chịu ảnh hưởng của IL-5 và các chất hóa học đặc 
hiệu như eotaxin. Tiếp đến, hệ thống mạch máu tại 
cơ quan đích mà cụ thể là các mao mạch phổi sẽ 
tăng biểu hiện các phân tử bám dính (như VCAM-
1) thông qua tác động của IL-4 và IL-13, hỗ trợ 
cho BCAT bám mạch và xuyên mạch để di chuyển 
vào nhu mô phổi (24-26). Ngoài ra, các cytokine 
hóa hướng động như eotaxin, CCL13, CCL17, 
CCL24 được sản xuất bởi các tế bào trong thành 
khí phế quản cũng tham gia vào hóa hướng động 
BCAT đến đường thở. Tại đây, IL-5 và GM-CSF 
giúp hoạt hóa và kéo dài thời gian sống của BCAT 
bằng cách làm giảm hiện tượng chết theo chương 
trình (apoptosis), từ đó duy trì hoạt tính của BCAT 
trong phản ứng viêm tại đường thở.
Tuy nhiên, cơ chế định hướng biệt hóa 
lympho T CD4+ thành Th2 trong COPD chưa 
được biết rõ. Một số nghiên cứu cho thấy, tế bào 
biểu mô hô hấp sản xuất IL-25, IL-33 và thymic 
stromal lymphopoietin (TSLP) khi bị kích thích 
bởi khói thuốc lá, các chất đốt sinh khối hoặc vi-
rút, giúp lympho T CD4+ biệt hóa thành Th2 (27). 
Ở những BN COPD, sự biểu hiện IL-33 tăng lên 
trong các tế ở màng đáy biểu mô cùng với sự gia 
tăng của IL-13 và gene mucin 5AC (28). 
4. CẤU TRÚC VÀ CHỨC NăNG SINH HỌC 
CỦA BCAT
Cấu trúc của tế bào BCAT:
 BCAT chứa nhiều loại hạt trong bào tương, bao 
gồm hạt sơ cấp chứa tinh thể Charcot-Leyden, hạt 
thứ cấp chứa nhiều loại enzyme và cytokine, thể 
lipid là nơi sản xuất các eicosanoid, và hạt nhỏ 
chứa các enzyme phosphatase. Trong đó, hạt thứ 
cấp của BCAT chứa các chất có hoạt tính sinh học 
quan trọng như eosinophil cationic protein (ECP), 
eosinophil peroxidase (EPX), major basic protein 
(MBP) và eosinophil-derived neurotoxin (EDN). 
Ngoài ra, các hạt này còn chứa nhiều cytokine, 
chemokine, và các yếu tố tăng trưởng, bao gồm 
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 và IL-13, 
 Tổng quan
14
Hô hấp số 19/2019
IFN-γ , TNF-α, NGF, GM-CSF, TGF-α, RANTES 
(CCL5), eotaxin-1 (CCL11), oncogene-α và 
peptide kích hoạt bạch cầu biểu mô (29-31). Khi được 
kích hoạt, BCAT sẽ phóng hạt và các hoạt tính sinh 
học của chúng được biểu hiện, trong đó có hoạt 
tính gây viêm ở mô - nơi chúng được hoạt hóa. 
Hiện nay, có 4 cơ chế phóng hạt của BCAT 
được biết đến:
- Xuất bào – exocytosis: là cơ chế được biết 
đến nhiều nhất, toàn bộ thành phần trong hạt được 
giải phóng ra ngoại bào sau phản ứng hòa màng 
của hạt với màng tế bào và biểu hiện các hoạt 
tính sinh học của chúng. Tuy nhiên, quá trình này 
thường không được quan sát trong in vivo (31-33).
- Phóng hạt từng phần – PMD (piecemeal 
degranulation): là quá trình trong đó các chất 
trong hạt bào tương được huy động một cách có 
chọn lọc và đóng gói thành các túi nhỏ, sau đó 
tách ra khỏi các hạt, di chuyển đến màng tế bào 
và được phóng thích ra ngoài (31-33).
- Ly giải tế bào – cytolysis: Một số yếu tố kích 
thích mạnh làm vỡ màng tế bào BCAT, gây phóng 
thích các hạt bào tương còn nguyên vẹn màng vào 
mô, và lắng đọng ở đó. Các kích thích tiếp theo 
từ môi trường xung quanh như leukotriene, yếu tố 
hoạt hóa tiểu cầu, sẽ kích thích các hạt phóng thích 
hóa chất bên trong vào khoảng gian bào (34-37).
- Phóng thích bẫy DNA ngoại bào – 
Eosinophil extracellular traps (EETs): BCAT khi 
bị kích thích bởi một số yếu tố đặc biệt, nó có thể 
phóng thích lưới DNA tháo xoắn từ nhân ra ngoài 
môi trường, với các hạt bào tương còn nguyên 
vẹn đính bên trên (38-42). EETs có thể gây bong tróc 
biểu mô đường dẫn khí nhỏ qua tác động trực tiếp 
và kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm, lôi 
kéo thêm các BCĐNTT đến (43).
Mối liên quan giữa sự hoạt hóa BCAT và chức 
năng hô hấp:
Có mối liên quan giữa sự hoạt hóa của BCAT và 
tốc độ suy giảm chức năng hô hấp ở BN COPD, 
mặc dù các chứng cứ vẫn chưa nhiều (10). Trong 
một mẫu nhỏ BN COPD trung bình – nặng (n = 
10), giá trị %FEV
1
 dự đoán tương quan nghịch 
với số lượng BCAT và nồng độ ECP trong đàm, 
gợi ý vai trò của BCAT trong tắc nghẽn luồng 
khí (13). Tương tự, trên người hút thuốc lá có hoặc 
không có COPD, tỉ lệ số BCAT hoạt hóa/tổng 
số BCAT thâm nhập vào lớp dưới biểu mô của 
đường thở lớn có sự tương quan nghịch với giá 
trị FEV
1
 (44). Hơn nữa, nồng độ ECP và eotaxin-1 
trong dịch rửa phế quản của BN COPD có khí phế 
thũng cao hơn so với người hút thuốc lá không 
có khí phế thũng (21). Trong nghiên cứu FORTE 
trên BN COPD có khí phế thũng (n = 27), nồng 
độ eotaxin-1 tăng cao trong dịch rửa phế quản 
(>50 pg/mL) và huyết tương (>1.300 pg/mL) có 
thể dự đoán về sự suy giảm nhanh chóng chức 
năng phổi (giảm 10% giá trị FEV
1
) trong 6 tháng 
(45). Trong nghiên cứu đoàn hệ COPD tại Đan 
Mạch, những người có số lượng BCAT/máu tăng 
cao (≥340/mm3 - ngưỡng liên quan đến tăng nguy 
cơ đợt cấp) có giá trị FEV
1 
% dự đoán thấp hơn 
một hơn với những người có số lượng BCAT 
thấp hơn, với IRR [95%Cl] là 1.77 [1.60-1.96] 
và 4.37 [3.53 – 5.40] tùy thuộc vào nguy cơ đợt 
cấp trung bình hay nặng (17). Ngược lại, trong 
nghiên cứu ECLIPSE, BN có nồng độ BCAT/
máu >2% kéo dài có giá trị FEV
1
 % dự đoán 
trung bình cao hơn so với BN có nồng độ BCAT 
trong máu <2%. Trong nghiên cứu SPIROMICS, 
BN COPD có số BCAT/máu >200/ mm3 có FEV
1
% dự đoán thấp hơn nhóm BN có số BCAT/máu 
<200/ mm3 hơn nữa, BN COPD có số BCAT/
đàm >1,25% cũng có FEV
1
 % giá trị dự đoán 
thấp hơn nhóm BN có số BCAT/đàm <1,25% (46). 
Như vậy, sự gia tăng số lượng của BCAT trong 
máu hay đàm có liên quan đến chức năng hô hấp 
của BN COPD.
Tác dụng của corticosteroid trên BCAT:
Tác động ức chế của corticosteroid lên sự sống 
còn và sự hoạt hóa của BCAT đã được nghiên 
cứu từ lâu. Một nghiên cứu vào năm 2005 trên 
 Tổng quan
15
Hô hấp số 19/2019
13 BN hen trung bình – nặng cho thấy uống 
methylprednisolone với liều 40 mg/ngày trong 2 
tuần làm giảm số lượng BCAT và sự biểu hiện 
của các hóa chất trung gian liên quan như MBP, 
eotaxin, MCP-3 và MCP-4 trong biểu mô và lớp 
dưới biểu mô. Ngược lại, corticosteroid gây ra sự 
gia tăng đáng kể sự biểu hiện của các cytokine 
liên quan đến BCĐNTT như IL-8 và IP-10 (47). 
Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng 
ức chế của corticosteroid lên BCAT thể hiện qua 
những cơ chế (i) sự giảm tổng hợp các yếu tố tăng 
sinh và hoạt hóa BCAT như IL-3, IL-5, GM-CSF; 
(ii) trực tiếp gây ra chết tế bào theo chương trình 
(apoptosis) cho BCAT; và (iii) kích thích hoạt 
động của các đại thực bào phế nang trong việc 
dọn dẹp xác và các sản phẩm hoạt hóa của BCAT 
đã chết (48). Đây là cơ sở giải thích cho việc sử 
dụng chỉ số BCAT/đàm hay BCAT/máu trong 
tiên lượng đáp ứng điều trị với ICS trong hen và 
COPD.
5. TƯƠNG QUAN GIỮA BCAT TRONG 
ĐÀM VÀ BCAT TRONG MÁU Ở BN COPD
 Nồng độ BCAT/máu thường được cho là yếu tố 
dự báo tốt về số lượng BCAT trong đường thở. 
Một nghiên cứu trên BN hen cho thấy những BN 
có số lượng BCAT/máu ≥300/mm3 có số lượng 
trung bình của BCAT/đàm cao hơn so với BN có 
số lượng BCAT /máu <300/mm3 (49). Các nghiên 
cứu khác trên BN COPD cho thấy giá trị tiên đoán 
của số lượng BCAT/máu cho sự tăng BCAT/đàm 
với diện tích dưới đường cong (AUC [95% CI]) 
là 0,85 [0,78 - 0,93] (trong đợt cấp) và 0,76 [0,67-
0,84], tùy thuộc vào việc sử dụng ngưỡng BCAT/
máu lần lượt là 2% hoặc ≥3% (7, 50). Một nghiên 
cứu khác cho thấy nhóm BN COPD có số lượng 
BCAT/ máu >250 /mm3 có số lượng BCAT trong 
đàm, dịch rửa phế quản, và trong lớp dưới biểu 
mô hô hấp nhiều hơn so với nhóm BN COPD có 
BCAT/máu <150 /mm3 (51). Tuy nhiên, nghiên 
cứu ECLIPSE cho thấy sự tương quan yếu giữa 
số lượng BCAT/máu và BCAT/đàm ở 138 BN 
COPD trong ≥ 3 lần thăm khám (15). Nghiên cứu 
của Hastie và cộng sự cho thấy vai trò của BCAT/
máu trong dự đoán tăng BCAT/đàm; tuy nhiên, tỉ 
lệ dương tính giả là 72-74%, âm tính giả là 50% (46). 
Mặc dù có sự khác biệt giữa các nghiên cứu, các 
kết quả này cho thấy số lượng BCAT/máu có thể 
là một xét nghiệm đơn giản, mặc dù không thật 
sự chính xác, nhưng có giá trị hữu ích để dự đoán 
tăng BCAT trong đường thở (50).
Cũng cần lưu ý rằng, số lượng BCAT/đàm 
chưa thực sự phản ánh chính xác số lượng BCAT 
thâm nhập vào đường thở của BN. Các BCAT 
sau khi được hoạt hóa và phóng hạt, có thể chết 
hoặc nằm lại tại thành phế quản (do cơ chế ly giải 
tế bào hoặc phóng thích EET) và do đó không 
xuất hiện trong lòng phế quản, làm giảm đi độ 
nhạy của phương pháp phân tích đàm (52). Khi đó, 
BCAT/máu có thể là một yếu tố tiên lượng chính 
xác hơn cho số lượng BCAT thâm nhiễm trong 
đường thở. Tuy nhiên, cần thêm nhiều nghiên cứu 
hơn để xác định lại giả thiết này.
KẾT LUẬN 
Như vậy, trên một số BN COPD có đáp ứng 
viêm đường thở với sự tăng ưu thế BCAT trong 
đàm và máu, thông qua đáp ứng miễn dịch Th2. 
BCAT có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng 
trong đáp ứng viêm đường thở trên BN COPD, 
gây tắc nghẽn, tái cấu trúc đường thở và làm suy 
giảm chức năng hô hấp. Nhiều bằng chứng cho 
thấy số lượng BCAT/máu có giá trị trong việc 
tiên đoán tăng BCAT/đàm, và tiên lượng đáp 
ứng điều trị với ICS trên BN COPD. Ngưỡng 
BCAT/máu hay đàm để ứng dụng trong điều trị 
trên lâm sàng còn khác nhau ở nhiều nghiên cứu 
và báo cáo, cũng như chưa có số liệu thống kê 
thực tế tại Việt Nam. Tuy nhiên hướng dẫn điều 
trị COPD của GOLD 2019 xác định ngưỡng 
BCAT/máu >300/mm3 là yếu tố tiên lượng sự lợi 
ích của việc điều trị ICS trên BN COPD. Cần 
thêm nhiều nghiên cứu nữa để đánh giá khả năng 
áp dụng của chỉ số BCAT/máu trong tiên lượng 
điều trị COPD cho BN nói chung cũng như trên 
người bệnh Việt Nam.
 Tổng quan
16
Hô hấp số 19/2019
1. Singh D, Agusti A, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau 
J, Celli BR, et al. Global Strategy for the Diagnosis, 
Management, and Prevention of Chronic Obstructive 
Lung Disease: The GOLD Science Committee Report 
2019. 2019.
2. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in 
chronic obstructive pulmonary disease: comparisons 
with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:819-27.
3. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green 
R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the short term 
response to inhaled mometasone in chronic obstructive 
pulmonary disease. Thorax. 2005; 60:193-8.
4. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan 
MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and short-
term response to prednisolone in chronic obstructive 
pulmonary disease: a randomised controlled trial. 
Lancet. 2000; 356:1480-5.
5. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave 
FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from 
high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir 
J. 2006; 27:964-71.
6. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, Parameswaran 
K, Gleich GJ, Berman L, et al. Sputum eosinophilia 
predicts benefit from prednisone in smokers with chronic 
obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 
158:1511-7.
7. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid 
C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of chronic 
obstructive pulmonary disease: identification of biologic 
clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care 
Med. 2011; 184:662-71.
8. Papi A, Luppi F, Franco F, Fabbri LM. Pathophysiology of 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. 
Proc Am Thorac Soc. 2006;3(3):245-51.
9. Siva R, Green RH, Brightling CE, Shelley M, Hargadon 
B, McKenna S, et al. Eosinophilic airway inflammation 
and exacerbations of COPD: a randomised controlled 
trial. Eur Respir J. 2007; 29:906-13.
10. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Pancholi M, 
Venge P, et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid 
treatment of exacerbations of chronic obstructive 
pulmonary disease: a randomized placebo-controlled 
trial. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186:48-55.
11. Eltboli O, Bafadhel M, Hollins F, Wright A, Hargadon 
B, Kulkarni N, et al. COPD exacerbation severity and 
frequency is associated with impaired macrophage 
efferocytosis of eosinophils. BMC Pulm Med. 2014; 
14:112.
12. Moermans C, Bonnet C, Willems E, Baron F, Nguyen 
M, Henket M, et al. Sputum cytokine levels in patients 
undergoing hematopoietic SCT and comparison with 
healthy subjects and COPD: a pilot study. Bone Marrow 
Transplant. 2014; 49:1382-8.
13. Balzano G, Stefanelli F, Iorio C, De Felice A, Melillo EM, 
Martucci M, et al. Eosinophilic inflammation in stable 
chronic obstructive pulmonary disease. Relationship 
with neutrophils and airway function. Am J Respir Crit 
Care Med. 1999; 160:1486-92.
14. Moermans C, Heinen V, Nguyen M, Henket M, Sele J, 
Manise M, et al. Local and systemic cellular inflammation 
and cytokine release in chronic obstructive pulmonary 
disease. Cytokine. 2011; 56:298-304.
15. Singh D, Kolsum U, Brightling CE, Locantore N, Agusti 
A, Tal-Singer R. Eosinophilic inflammation in COPD: 
prevalence and clinical characteristics. Eur Respir J. 
2014; 44:1697-700.
16. Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation 
in COPD. Int J Chronic Obstr Pulm Dis. 2006; 1:39-47.
17. Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, Vestbo J, 
Nordestgaard BG. Blood Eosinophils and Exacerbations 
in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The 
Copenhagen General Population Study. Am J Respir 
Crit Care Med. 2016; 193:965-74.
18. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti A, 
Paggiaro P, et al. Blood Eosinophils: A Biomarker of 
Response to Extrafine Beclomethasone/Formoterol in 
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir 
Crit Care Med. 2015; 194:523-5.
19. Price D, Rigazio A, Postma D, Papi A, Guy B, Agusti A, et 
al. Blood eosinophilia and the number of exacerbations 
in COPD patients. Eur Respir J. 2014; 44:4416.
20. Solleiro-Villavicencio H, Quintana-Carrillo R, Falfan-
Valencia R, Vargas-Rojas MI. Chronic obstructive 
pulmonary disease induced by exposure to biomass 
smoke is associated with a Th2 cytokine production 
profile. Clin Immunol. 2015; 161:150-5.
21. Miller M, Ramsdell J, Friedman PJ, Cho JY, Renvall M, 
Broide DH. Computed tomographic scan-diagnosed 
chronic obstructive pulmonary disease-emphysema: 
eotaxin-1 is associated with bronchodilator response 
and extent of emphysema. J Allergy Clin Immunol. 2007; 
120:1118-25.
22. Denburg JA. Bone marrow in atopy and asthma: 
hematopoietic mechanisms in allergic inflammation. 
Immunol Today. 1999; 20:111-3.
23. Wardlaw AJ. Molecular basis for selective eosinophil 
trafficking in asthma: A multistep paradigm. J Allergy Clin 
Immunol. 1999; 104:917-26.
24. Symon FA, Lawrence MB, Williamson ML, Walsh GM, 
Watson SR, Wardlaw AJ. Functional and structural 
characterization of the eosinophil P-selectin ligand. J 
Immunol. 1996; 157:1711-9.
25. Edwards BS, Curry MS, Tsuji H, Brown D, Larson RS, 
Sklar LA. Expression of P-selectin at low site density 
promotes selective attachment of eosinophils over 
neutrophils. J Immunol. 2000;165(1):404-10.
Tài liệu tham khảo
 Tổng quan
17
Hô hấp số 19/2019
26. Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, 
Wardlaw AJ. Interleukin-13 induces PSGL-1/P-selectin-
dependent adhesion of eosinophils, but not neutrophils, 
to human umbilical vein endothelial cells under flow. 
Blood. 2000; 95:3146-52.
27. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with 
chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin 
Immunol. 2016; 138:16-27.
28. Byers DE, Alexander-Brett J, Patel AC, Agapov E, Dang-
Vu G, Jin X, et al. Long-term IL-33-producing epithelial 
progenitor cells in chronic obstructive lung disease. J 
Clin Invest. 2013; 123:3967-82.
29. Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil. 
Adv Immunol. 2009; 101:81-121.
30. Kita H. Eosinophils: multifaceted biological properties 
and roles in health and disease. Immunol Rev. 2011; 
242:161-77.
31. Melo RC, Spencer LA, Dvorak AM, Weller PF. 
Mechanisms of eosinophil secretion: large 
vesiculotubular carriers mediate transport and release of 
granule-derived cytokines and other proteins. J Leukoc 
Biol. 2008; 83:229-36.
32. Moqbel R, Coughlin JJ. Differential secretion of 
cytokines. Sci STKE. 2006; 2006(338):pe26.
33. Melo RC, Weller PF. Piecemeal degranulation in human 
eosinophils: a distinct secretion mechanism underlying 
inflammatory responses. Histol Histopathol. 2010; 
25:1341-54.
34. Karawajczyk M, Seveus L, Garcia R, Bjornsson 
E, Peterson CG, Roomans GM, et al. Piecemeal 
degranulation of peripheral blood eosinophils: a study of 
allergic subjects during and out of the pollen season. Am 
J Respir Cell Mol Biol. 2000; 23:521-9.
35. Erjefält JS, Greiff L, Andersson M, Adelroth E, Jeffery 
PK, Persson CG. Degranulation patterns of eosinophil 
granulocytes as determinants of eosinophil driven 
disease. Thorax. 2001;56:341-4.
36. Dvorak AM, Kissell S. Granule changes of human skin 
mast cells characteristic of piecemeal degranulation and 
associated with recovery during wound healing in situ. J 
Leukoc Biol. 1991;49:197-210.
37. Dvorak AM, McLeod RS, Onderdonk A, Monahan-
Earley RA, Cullen JB, Antonioli DA, et al. Ultrastructural 
evidence for piecemeal and anaphylactic degranulation 
of human gut mucosal mast cells in vivo. Int Arch Allergy 
Immunol. 1992;99:74-83.
38. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, 
Uhlemann Y, Weiss DS, et al. Neutrophil extracellular 
traps kill bacteria. Science. 2004; 303:1532-5.
39. von Kockritz-Blickwede M, Goldmann O, Thulin P, 
Heinemann K, Norrby-Teglund A, Rohde M, et al. 
Phagocytosis-independent antimicrobial activity of mast 
cells by means of extracellular trap formation. Blood. 
2008;111:3070-80.
40. Yousefi S, Gold JA, Andina N, Lee JJ, Kelly AM, 
Kozlowski E, et al. Catapult-like release of mitochondrial 
DNA by eosinophils contributes to antibacterial defense. 
Nat Med. 2008; 14:949-53.
41. Uribe Echevarria L, Leimgruber C, Garcia Gonzalez 
J, Nevado A, Alvarez R, Garcia LN, et al. Evidence of 
eosinophil extracellular trap cell death in COPD: does it 
represent the trigger that switches on the disease?. Int J 
Chron Obstruct Pulm Dis. 2017; 12:885-96.
42. Dworski R, Simon HU, Hoskins A, Yousefi S. Eosinophil and 
neutrophil extracellular DNA traps in human allergic asthmatic 
airways. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127:1260-6.
43. Choi Y, Le Pham D, Lee D-H, Lee S-H, Kim S-H, Park 
H-S. Biological function of eosinophil extracellular traps 
in patients with severe eosinophilic asthma. Exp Mol 
Med. 2018; 50:104-.
44. Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Subepithelial 
immunopathology of the large airways in smokers with 
and without chronic obstructive pulmonary disease. Eur 
Respir J. 2000; 15:512-6.
45. D’Armiento JM, Scharf SM, Roth MD, Connett JE, Ghio 
A, Sternberg D, et al. Eosinophil and T cell markers 
predict functional decline in COPD patients. Respir Res. 
2009; 10:113.
46. Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, Doerschuk CM, Hansel 
NN, Christenson S, et al. Association of sputum and 
blood eosinophil concentrations with clinical measures 
of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS 
cohort. Lancet Respir Med. 2017; 5:956-67.
47. Fukakusa M, Bergeron C, Tulic MK, Fiset PO, Al Dewachi 
O, Laviolette M, et al. Oral corticosteroids decrease 
eosinophil and CC chemokine expression but increase 
neutrophil, IL-8, and IFN-gamma-inducible protein 10 
expression in asthmatic airway mucosa. J Allergy Clin 
Immunol. 2005; 115:280-6.
48. Druilhe A, Letuve S, Pretolani M. Glucocorticoid-induced 
apoptosis in human eosinophils: mechanisms of action. 
Apoptosis. 2003; 8:481-95.
49. de Groot JC, Storm H, Amelink M, de Nijs SB, Eichhorn 
E, Reitsma BH, et al. Clinical profile of patients with 
adult-onset eosinophilic asthma. ERJ Open Res. 2016; 
2:00100-2015.
50. Negewo NA, McDonald VM, Baines KJ, Wark PA, Simpson 
JL, Jones PW, et al. Peripheral blood eosinophils: a 
surrogate marker for airway eosinophilia in stable COPD. 
Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1495-504.
51. Kolsum U, Damera G, Pham TH, Southworth T, Mason 
S, Karur P, et al. Pulmonary inflammation in patients 
with chronic obstructive pulmonary disease with higher 
blood eosinophil counts. J Allergy Clin Immunol. 2017; 
140:1181-4.
52. Erjefält JS, Uller L, Malm-Erjefält M, Persson CG. Rapid 
and efficient clearance of airway tissue granulocytes 
through transepithelial migration. Thorax. 2004; 59:136-