Vai trò corticosteroid dạng hít trong điều trị COPD

 Tổng quan
40
Hô hấp số 17/2018
1. BẢN CHẤT VIÊM TRONG COPD VÀ VAI 
TRÒ CORTICOSTEROID
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có nền tảng 
bệnh học quan trọng là viêm mạn tính đường thở 
với những đợt cấp thông thường là do nhiễm trùng 
xen kẽ. Mặc dù từ góc độ sinh học, viêm mạn tính 
trong COPD khác với hen phế quản nhưng có một 
phân nhóm COPD có biểu hiện lâm sàng giống 
hen, nhất là trong đợt cấp, cho thấy tính không 
thuần nhất của tình trạng viêm trong COPD. 
Corticosteroid dạng hít (ICS) là thuốc kháng 
viêm cơ bản trong điều trị hen. Tuy nhiên, với 
mối tương quan bệnh học viêm với thuốc kháng 
viêm steroid, trong COPD vai trò của ICS rõ ràng 
là không giống như trong hen. Chỉ trong một thời 
gian ngắn, khoảng 1 thập niên trở lại đây, đã có 
nhiều bài viết tổng quan, nhiều data nghiên cứu và 
đã có nhiều tài liệu hướng dẫn (guideline quốc gia 
và quốc tế) đề cập và xác định vai trò trị liệu ICS 
trong COPD. Những tài liệu này đã ít hay nhiều 
làm sáng tỏ vấn đề và có tính hướng dẫn thực hành.
Hình 1. Cấu trúc mô bệnh học COPD (6)
A: Cấu trúc nang lympho tiếp cận PQ nhỏ và phế nang; 
B: Vùng lõi nang lympho chưa tế bào mầm chủ yếu là Lympho B; C: Vùng 
ngoại vi nang lympho chủ yếu là CD4; D: Remodeling cấu trúc và cơ trơn 
dưới niêm mạc
Trong COPD, tình trạng viêm tại chỗ (đường 
thở và nhu mô phổi) là điểm khởi đầu. Viêm 
đương thở tăng lên một cách có ý nghĩa trong 
đợt cấp, với bằng chứng tăng bạch cầu đa nhân 
trung tính (BCĐNTT), bạch cầu lympho (BCLP) 
và bạch cầu ái toan (BCAT) trong dịch tiết đường 
thở (1-4). Histone deacetylase (HDAC) trong đại 
thực bào phế nang (ĐTBPN), một men có vai 
trò kiểm soát sinh tổng hợp protein tiền viêm bị 
giảm trên người hút thuốc lá. Hiện tượng giảm 
hoạt tính HDAC đi cùng với tăng HAT (men 
acetyl hóa histone, histone acetyltransferase) có 
liên quan tới tăng đợt cấp, tăng mức độ nặng tình 
trạng tắc nghẽn và giảm nhậy cảm corticosteroid 
(5). Từ 2004, Hogg và cs. đã chứng minh rằng 
hiện tượng viêm đường thở trong COPD có sự 
tích tụ tế bào miễn dịch viêm bẩm sinh hoặc thu 
được nguồn gốc từ các nang lympho xuất hiện 
trong thành phế quản đi cùng với các biến đổi 
chức năng và cấu trúc thành đường thở (6) (hình 
1). Tình trạng viêm thậm trí vẫn được duy trì có 
ý nghĩa ngay khi bệnh nhân đã ngưng hút thuốc 
lá nhiều năm.
Khi tình trạng viêm đã được chứng minh 
trong sự hình thành và duy trì COPD, chiến 
lược kháng viêm trong điều trị COPD là điều 
mong muốn tất yếu. Việc sử dụng kháng viêm 
steroid vẫn còn là câu hỏi với nhiều quan điểm 
trái chiều giữa lợi ích và tác dụng không mong 
muốn. BCĐNTT, T lympho và ĐTBPN là các tế 
bào chủ yếu tham gia vào quá trình viêm trong 
COPD và đã có bằng chứng cho thấy steroid làm 
giảm hoạt tính sinh học của các dòng tế bào này 
cũng như nhiều chất trung gian hóa học khác 
(bảng 1) (7). 
VAI TRÒ CORTICOSTEROID DẠNG HÍT TRONG ĐIỀu TRỊ COPD 
TS.BS NGuyỄN VăN THÀNH
[email protected]
 Tổng quan
41
Hô hấp số 17/2018
Trên mảnh sinh thiết niêm mạc đường thở 
người hút thuốc lá COPD, một nghiên cứu cho 
thấy ICS làm giảm tỷ lệ CD8/CD4, giảm số lượng 
dưỡng bào (mast cell) xâm nhập vào tầng dưới 
niêm mạc so với người hít giả dược (8). Cũng trong 
nghiên cứu trên, những bệnh nhân hít ICS có ít 
đợt cấp hơn (8). Một cách giải thích hiệu quả trị 
liệu của CRS trong COPD cho rằng thông qua 
men HDAC làm giảm sao chép ADN sinh tổng 
hợp cytokine viêm (9). Các nghiên cứu mô tả sử 
dụng ICS và CRS toàn thân ủng hộ ý niệm thông 
qua tác dụng của CRS để tăng cường hiệu quả 
ức chế các chất trung gian hóa học viêm. Mặc dù 
vậy, nhiều nghiên cứu tiến cứu lớn chỉ cho thấy lợi 
ích ở mức khiêm tốn với trị liệu ICS trên COPD 
và có nhiều khả năng hiệu quả không giống nhau 
những người này và người khác (7). Nghiên cứu 
của Ito và cs ghi nhận có hiện tượng giảm đậm độ 
HDAC trên bệnh nhân COPD, nồng độ HDAC có 
liên quan với mức độ nặng COPD. HDAC ức chế 
trình diện các gen viêm và như vậy giảm HDAC 
sẽ làm gia tăng đáp ứng viêm. Các tác giả của 
nghiên cứu này cho rằng có thể đây là cơ chế trung 
tâm trong sinh bệnh học COPD (9). Thông qua tác 
động gián tiếp trên men HAT và tăng cường thắt 
chặt sợi nhiễm sắc trên lõi histone, CRS làm tăng 
cường hoạt tính HDAC2. Các nghiên cứu cũng 
đã ghi nhận chức năng HDAC2 giảm trên bệnh 
nhân COPD (10). 
ICS đơn độc hay kết hợp với LABA làm giảm 
tình trạng viêm trên đường thở đã được ghi nhận 
trên các nghiên cứu sinh thiết qua nội soi phế quản 
(11-13). Các cơ chế tầm phân tử đã cung cấp lý lẽ giải 
thích hiệu quả kết hợp ICS với thuốc dãn phế quản. 
CRS điều hòa làm tăng hoạt tính beta
2
 adereno-
receptor (14) và có thể làm giảm kích thích tăng nhịp 
tim của beta
2
 adereno-receptor (15,16). Ngược lại, 
beta
2
 adereno-receptor có thể làm tăng di chuyển 
các receptor glucocorticoid từ bào tương tới vị 
trí hoạt động của chúng trong nhân tế bào (17-20). 
Các hoạt tính sinh hóa có tính bổ sung của ICS và 
LABA trên các tế bào niêm mạc đường thở như 
vậy có thể có tác dụng lâm sàng (21). 
Nhiều nghiên cứu lâm sàng theo hướng đánh 
giá hiệu quả kháng viêm của CRS toàn thân trên 
bệnh nhân COPD, tuy nhiên không có nghiên cứu 
nào cho thấy có lợi ích dài hạn trên bệnh nhân 
COPD ổn định (22) trong khi, ngược lại, có nghiên 
cứu nhận thấy sử dụng CRS toàn thân trên bệnh 
Bảng 1. Lợi ích của corticosteroid toàn thân và ICS trong COPD (7)
CRS toàn thân CRS hít
Phổi - Giảm MP đàm
- Giảm BCAT đàm
- Giảm phóng thích GM-CSF từ ĐTBPN
- Giảm oxidative stress
- Giảm mast cell
- Điều hòa giảm IL-6, IL-8 từ tế bào biểu mô phế quản
Máu Giảm CRP
Lâm sàng - Cải thiện chức năng phổi
- Rút ngắn thời gian nằm viện
- Giảm thất bại điều trị đợt cấp
- Giảm tình trạng tăng phản ứng phế quản
- Giảm đợt cấp trung bình nặng
- Giảm tốc độ suy giảm chất lượng sống
- Cải thiện FEV1 pre-BD, oxy máy, tình trạng khó thở
- Ngưng ICS làm tăng đợt cấp và giảm chất lượng sống
- ICS-LABA cải thiện FEV1 pre-BD
- Giảm triệu chứng ho, đàm và nhu cầu sử dụng SABA
- Có thể giảm tử vong chung
- Có thể cải thiện FEV1 post-BD trong đợt cấp
Viết tắt: ĐTBPN: Đại thực báo phế nang; CRS: Corticosteroid; CRP: C-reactive protein; GM-CSF: granulocyte-macrophage 
colony–stimulating factor; ICS: inhaled corticosteroids; LABAs: long-acting beta-agonists; MP: myeloperoxidase; IL: 
Interleukin; BCAT: Bạch cầu ái toan; pre (post)-BD: trước (sau) thuốc dãn phế quản.
 Tổng quan
42
Hô hấp số 17/2018
nhân COPD ổn định từ 65 tuổi trở lên có thể làm 
tăng nguy cơ tử vong (23). Trên đợt cấp COPD, 
CRS toàn thân tỏ ra cải thiện chức năng phổi, 
rút ngắn thời gian nằm viện, cải thiện khó thở và 
giảm tái phát đợt cấp (24-30). Ba thử nghiệm lâm 
sàng RCT đánh giá vai trò CRS toàn thân trong 
đợt cấp nhập viện (24,26,30) không cho thấy lợi ích 
của kéo dài CRS toàn thân 8 tuần so với 2 tuần 
trong khi các tác dụng ngoại ý của CRS toàn thân 
lại tăng hơn sới với trị liệu 2 tuần.
Sử dụng ICS trong thực hành điều trị COPD 
ổn định mặc dù đã qua hàng thập kỷ nhưng vai 
trò xác định của ICS vẫn còn chưa rõ ràng. Đã 
có nhiều nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, ngẫu 
nhiên, có đối chứng với placebo đánh giá vai trò 
của ICS trên bệnh nhân COPD ổn định (31-38). Hai 
nghiên cứu lớn đầu tiên của Pauwels và cs. năm 
1999 (36) và Vestbo và cs. năm 1999 (35) xác định 
vai trò budesonide hít trên bệnh nhân COPD tắc 
nghẽn nhẹ cho kết quả tương tự nhau, không thấy 
cải thiện chức năng phổi (đo bằng FEV1) so với 
placebo và không làm giảm tần suất đợt cấp trên 
nhóm bệnh nhân này. Một nghiên cứu khác, Lung 
Health Study, năm 2000, (37) với nhiều cách đánh 
giá cho thấy triamcinolone hít mặc dù không cải 
thiện chức năng phổi và giảm đợt cấp nhưng bệnh 
nhân giảm triệu chứng và giảm tính tăng phản 
ứng đường thở. Nghiên cứu này đặt ra câu hỏi 
như vậy liệu có khả năng ICS sẽ có hiệu quả trên 
bệnh nhân COPD nặng. Bằng chứng ủng hộ ICS 
trên bệnh nhân COPD nặng có từ nghiên cứu 
ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung 
Disease in Europe) năm 2000 với hít fluticasone 
2 lần/ngày trong 3 năm so với placebo (31). Mặc dù 
cũng không chứng minh được ICS cải thiện tốc 
độ giảm FEV1 nhưng nhóm điều trị ICS giảm có 
ý nghĩa đợt cấp, cải thiện đáp ứng với trị liệu dãn 
phế quản, cải thiện chất lượng sống. Nghiên cứu 
ISOLDE không phân tích hiệu quả trị liệu trên mức 
độ nặng COPD. Sau nghiên cứu ISOLDE, Jones 
và cs. năm 2003, cũng đã chứng minh fluticasone 
hít làm giảm tần suất đợt cấp trên bệnh nhân trung 
bình-nặng so với nhóm bệnh nhân nhẹ (xác định 
bằng FEV1 dưới hoặc từ 50% giá trị dự đoán). 
Hiện tượng giảm đợt cấp chỉ giới hạn trên nhóm 
bệnh nhân nặng. Tuy nhiên có điều ghi nhận thú 
vị là ngay cả trên bệnh nhân nhẹ, nếu có ít nhất 1 
đợt cấp trong quá trình nghiên cứu được điều trị 
bằng CRS toàn thân và ICS thì đều giảm đợt cấp 
khi kết hợp điều trị với ICS (32). Ủng hộ quan điểm 
sử dụng ICS là nghiên cứu COPE (năm 2002) với 
thiết kế điều trị liều cao fluticasone trong 4 tháng 
nhận thấy ngưng ICS làm tăng đợt cấp và giảm 
chất lượng sống (34). 
Hiệu quả điều trị của ICS trên bệnh nhân 
COPD ổn định khi kết hợp với thuốc kích thích 
beta
2
 kéo dài (LABA) được nhiều nghiên cứu thực 
hiện. Hai nghiên cứu sử dụng kết hợp fluticasone/
salmeterol trong 24 tuần cho thấy kết hợp thuốc 
cải thiện ổn định chức năng phổi và triệu chứng 
khó thở so với placebo và so với từng thuốc riêng 
lẻ trong suốt thời gian nghiên cứu (39,40). 
Trong một nghiên cứu khác, Calverley và 
cs. năm 2003, đánh giá hiệu quả fluticasone/
salmeterol trong 12 tháng với 1.465 bệnh nhân 
COPD từ trung bình tới nặng trên các tiêu chí 
chức năng phổi (41). Các tác giả của nghiên cứu 
ghi nhận ICS/LABA cải thiện có ý nghĩa FEV1 
so với placebo cũng như so với từng thuốc riêng 
lẻ. Kết hợp thuốc cũng làm giảm đợt cấp và cải 
thiện chất lượng sống, nhất là trên bệnh nhân 
FEV1 <50% giá trị ước tính. Nhóm bệnh nhân 
COPD nặng đặc biệt có lợi khi điều trị kết hợp 
ICS/LABA đối với giảm đợt cấp và đợt cấp nặng 
(42). Một phân tích Cochrane phân tích các nghiên 
cứu tiến cứu RCT năm 2004 đánh giá vai trò 
kết hợp ICS/LABA (fluticasone/salmeterol và 
budesonide/formoterol) cho thấy kết hợp thuốc 
cải thiện FEV1 so với placebo và từng thuốc 
riêng lẻ (43) nhưng không cho thấy cải thiện tần 
suất đợt cấp so với ICS và cũng cho thấy mâu 
thuẫn trong kết quả đánh giá chất lượng sống so 
với từng thuốc riêng lẻ. Các nghiên cứu tiếp theo 
cho những kết quả trái ngược về hiệu quả kết hợp 
thuốc ICS/LABA trên tỷ lệ tử vong (44-50). Nghiên 
cứu TORCH (Towards a Revolution in COPD 
Health) năm 2007 là một thử nghiệm lâm sàng 
lớn trên khoảng 6.000 bệnh nhân COPD so sánh 
 Tổng quan
43
Hô hấp số 17/2018
hiệu quả fluticasone/salmeterol với placebo và 
với từng thuốc riêng lẻ trong thời gian 3 năm. Kết 
cục đánh giá chính là tử vong chung (all-cause). 
Nghiên cứu này cho thấy nguy cơ tử vong giảm 
17,5% so với placebo (p<0,052) (51). Các kết cục 
đánh giá phụ, bao gồm tần suất đợt cấp, chức năng 
phổi cải thiện tốt hơn so với placebo (p<0,001). 
Tuy nhiên viêm phổi tăng trên nhóm bệnh nhân 
sử dụng ICS (hình 2). Trong một nghiên cứu 
khác cũng năm 2007, Aaron và cs. (52) theo dõi 
trong 12 tháng trên 449 bệnh nhân COPD trung 
bình-nặng được chia ngẫu nhiên thành các nhóm 
điều trị LAMA (tiotropium), LAMA+LABA, 
LAMA+LABA+ICS cho thấy không có sự khác 
biệt có ý nghĩa giữa ba nhóm trên tần suất đợt 
cấp nhưng bệnh nhân có kết hợp ICS chức năng 
phổi cải thiện (p=0,04), chất lượng sống cải thiện 
(p=0,01) và giảm đợt cấp cần nhập viện (p=0,01).
Hình 2. Kết quả nghiên cứu TORCH
Tuy nhiên, ngược lại với nghiên cứu TORCH, 
tỷ lệ viêm phổi trên nhóm có ICS chỉ là 0,7%/
năm, không cao hơn so với các nhóm điều trị 
không ICS. Trên bệnh nhân COPD, các nghiên 
cứu trên mặc dù cho kết quả không đồng nhất 
nhưng lợi ích khi kết hợp ICS với LABA là rõ 
ràng nhưng với cơ chế nào cho tới nay chúng ta 
còn chưa biết rõ. Trong một bài báo với tựa đề: 
“Steroid trong COPD: Vấn đề vẫn còn lơ lửng” 
đăng trên tạp chí Hô hấp châu Âu năm 2010, tác 
giả nhấn mạnh sẽ là hiệu quả hơn nếu chúng ta 
hướng việc điều trị trên các cơ chế có thể trong 
sinh bệnh học COPD (53). 
Năm 2013, một phân tích Cochrane đã đánh 
giá kết hợp LABA-ICS so với LABA đơn độc 
trên bệnh nhân COPD nặng trên 10 thử nghiệm 
lâm sàng với số bệnh nhân là 7.598 (54) cho thấy 
là giảm nguy cơ đợt cấp so với LABA (RR=0.82; 
95% CI 0.78-0.88). Tuy nhiên một phân tích 
Cochrane khác năm 2013 (55) đánh giá kết hợp 
LABA-ICS so với ICS đơn độc trên 15 nghiên 
cứu với 7.814 bệnh nhân COPD nặng cho thấy 
kết hợp thuốc cũng làm giảm đợt cấp có ý nghĩa 
xuống 0.87, 95% CI 0,80 - 0,94 so với ICS đơn 
độc. Nhìn chung, việc kết hợp ICS-LABA là có 
hiệu quả trên các kết cục bệnh nhân COPD và 
 Tổng quan
44
Hô hấp số 17/2018
trên đợt cấp nhưng không làm giảm có ý nghĩa 
tử vong chung và có cơ nguy cơ viêm phổi. Năm 
2015, một phân tích gộp lớn trên 20 nghiên cứu 
RCT trên 21.141 bệnh nhân COPD có ít nhất một 
đợt cấp trung bình-nặng trong năm trước cho thấy 
ICS đơn độc không làm giảm có ý nghĩa đợt cấp 
(56). Tác dụng của ICS chỉ thể hiện rõ khi kết hợp 
với 1 hoặc 2 thuốc dãn phế quản tác dụng dài 
(hình 3). Như vậy, mặc dù nhiều thuốc dạng hít 
đã được đề xuất sử dụng trong COPD nhưng việc 
chọn thuốc cho từng bệnh nhân để có hiệu quả là 
rất cần thiết (56). 
Mặc dù nền tảng viêm trong COPD thường 
ưu thế BCĐNTT, T CD8(+) và ĐTBPN, nhưng 
BCAT vẫn có vai trò có ý nghĩa ở một số bệnh 
nhân. Trong khi viêm tăng BCAT thông thường 
kết hợp với hen và được xem là hình ảnh bệnh 
học khác biệt với COPD thì một số nghiên cứu đã 
cho thấy khoảng 30% số bệnh nhân COPD tăng 
BCAT trong đàm (57-59). Tỷ lệ này thay đổi tùy theo 
ngưỡng quy ước tăng BCAT mà các nghiên cứu 
sử dụng. Điều quan trọng là BCAT tăng (trong 
máu và/hoặc trong đàm) có thể dự đoán khả năng 
đáp ứng với trị liệu ICS làm giảm đợt cấp (59-61). 
Như vậy BCAT hoàn toàn có thể là một biomarker 
trong việc xem xét sử dụng trị liệu ICS hợp lý 
trong COPD.
Hình 3. Kết quả phân tích xuất hiện đợt cấp trung bình-nặng trên bệnh nhân COPD tiền sử có ít nhất 1 đợt cấp 
trong năm trước (56). 
2. SỬ DỤNG ICS TRONG CÁC NGHIÊN 
CỨu LÂM SÀNG COPD
Một trong những trở ngại lớn khi sử dụng ICS kéo 
dài trên bệnh nhân COPD là nguy cơ xuất hiện 
viêm phổi. Có nhiều bằng chứng ủng hộ kết luận 
cho rằng bệnh nhân COPD điều trị ICS kéo dài sẽ 
tăng nguy cơ viêm phổi. Tuy nhiên cũng không có 
bằng chứng cho rằng viêm phổi có liên quan có ý 
nghĩa tới tử vong 30 ngày của bệnh nhân COPD 
bị viêm phổi có điều trị ICS (62). Cơ chế tăng nguy 
cơ viêm phổi do sử dụng ICS vẫn còn chưa được 
biết rõ ràng (62). Nhiều khả năng do ICS ức chế 
đáp ứng miễn dịch của các tế bào biểu mô đường 
thở và có sự rối loạn microbiome phổi. Hiệu quả 
và nguy cơ tác dụng phụ trong điều trị kéo dài 
cho thấy sự cần thiết phải xác định phenotype lâm 
sàng c ... Singer R. Eosinophilic inflammation in COPD: 
prevalence and clinical charac teristics. Eur Respir J. 
2014;44(6):1697–1700. 
61. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, 
Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, 
and response to the addition of inhaled fluticasone 
furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: a secondary analysis of data from 
two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir 
Med. 2015;3(6):435–442.
62. Hernan Iannella, Carlos Luna, Grant Waterer. Inhaled 
corticosteroids and the increased risk of pneumonia: 
what’s new? A 2015 updated review. Ther Adv Respir 
Dis 2016, Vol. 10(3) 235–255 
63. Cazzola M, Segreti A, Bettoncelli G, et al. Change 
in asthma and COPD prescribing by Italian general 
practitioners between 2006 and 2008. Prim Care 
Respir J 2011; 20: 291–298. 
 Tổng quan
54
Hô hấp số 17/2018
64. Corrado A, Rossi A. How far is real life from COPD 
therapy guidelines? An Italian observational study. 
Respir Med 2012; 106: 989–997.
65. National Clinical Guideline Centre. Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease: Management of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults 
in Primary and Secondary Care. National Clinical 
Guideline Centre, London, 2010.  nice.
org.uk/CG101/Guidance/pdf/English
66. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 
Global Strategy for the Diagnosis, Management and 
Prevention of COPD 2014. www.goldcopd.org
67. Miravitlles M, Soler-Catalun˜a JJ, Calle M, et al. Spanish 
COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological 
treatment of stable COPD. Arch Bronconeumol 2012; 
48: 247–257.
68. John R. Hurst, Ch.B, Jorgen Vestbo, Antonio Anzueto et 
al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38.
69. Alan G Kaplan. Applying the wisdom of stepping 
down inhaled corticosteroids in patients with COPD: a 
proposed algorithm for clinical practice. International 
Journal of COPD 2015:10 2535–2548
70. Wedzicha et al. Mechanisms and impact of the 
frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive 
pulmonary disease. BMC Medicine 2013, 11:181
71. Olivier Le Rouzic et al. Defining the “Frequent 
Exacerbator” Phenotype in COPD. A Hypothesis-Free 
Approach. American College of Chest Physicians. May 
2018, Volume 153, Issue 5, Pages 1106–1115.
72. Ryusuke Tomioka, Tomotaka Kawayama, Masashi 
Suetomo et al. “Frequent exacerbator” is a phenotype 
of poor prognosis in Japanese patients with chronic 
obstructive pulmonary disease. International Journal 
of COPD 2016:11 207–216
73. Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway 
inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon 
Dis. 2006;1(1):39–47. 
74. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: 
identification of biologic clusters and their biomarkers. 
Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(6):662–671
75. Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, Vestbo J, 
Nordestgaard BG. Blood eosinophils and exacerbations 
in chronic obstructive pulmonary disease: the 
Copenhagen general population study. Am J Respir 
Crit Care Med. 2016;193(9):965–974.
76. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al. Blood eosinophils: 
a bio marker of response to extrafine beclomethasone/
formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am 
J Respir Crit Care Med. 2015; 192(4):523–525.
77. Price D, Rigazio A, Postma D, et al. Blood eosinophilia and 
the number of exacerbations in COPD patients. Eur Respir 
J. 2014;44 Suppl 58:4416.
78. George L, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation: 
role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. 
Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(1):34–51. 
79. Davoine F, Lacy P. Eosinophil cytokines, chemokines, 
and growth factors: emerging roles in immunity. Front 
Immunol. 2014;5:570.
80. Prins HJ, Duijkers R, Lutter R, et al. Blood eosinophilia as 
a marker of early and late treatment failure in severe acute 
exacerbations of COPD. Respir Med. 2017;131:118–124.
80a. DP Tashkin, M Ewechsler. Role of eosinophils in airway 
inflammation of chronic obstructive pulmonary disease 
:13 335–349 
81. Kolsum U, Damera G, Pham TH, et al. Pulmonary 
inflammation in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease with higher blood eosino phil counts. 
J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):1181.e7–1184.e7.
82. G Balzano, F Stefanelli, C Iorio et al. Eosinophilic 
Inflammation in Stable Chronic Obstructive Pulmonary 
Disease Relationship with Neutrophils and Airway Function. 
Am J Respir Crit Care Med Vol 160. pp 1486–1492, 1999 
83. Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Subepithelial 
immunopathology of the large airways in smokers with 
and without chronic obstructive pulmonary disease. 
Eur Respir J. 2000;15(3):512–516.
84. Postma DS, Rabe KF. The asthma-COPD overlap 
syndrome. N Engl J Med. 2015;373(13):1241–1249. 
85. Louis RE, Cataldo D, Buckley MG, et al. Evidence 
of mast-cell acti vation in a subset of patients with 
eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. 
Eur Respir J. 2002;20(2):325–331.
86. Soltani A, Ewe YP, Lim ZS, et al. Mast cells in COPD 
airways: relation ship to bronchodilator responsiveness 
and angiogenesis. Eur Respir J. 2012;39(6):1361–1367.
87. Sin DD, Miravitlles M, Mannino DM, et al. What 
is asthma-COPD overlap syndrome? Towards a 
consensus definition from a round table discussion. Eur 
Respir J. 2016;48(3):664-673
88. Soler-Cataluña JJ, Cosío B, Izquierdo JL, et al. Consensus 
document on the overlap phenotype COPD-asthma in 
COPD. Arch Bronconeumol. 2012;48(9):331–337. 
89. Koblizek V, Chlumsky J, Zindr V, et al. Chronic obstructive 
pulmonary disease: official diagnosis and treatment 
guidelines of the Czech Pneu mological and Phthisiological 
Society; a novel phenotypic approach to COPD with 
patient-oriented care. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky 
Olomouc Czech Repub. 2013;157(2):189–201
90. Cosío BG, Soriano JB, Lopez-Campos JL, et al. 
Defining the asthma-COPD overlap syndrome in a 
COPD cohort. Chest. 2016;149(1):45–52.
91. Meyer KC, Raghu G, Baughman RP, et al. An official 
American Thoracic Society clinical practice guideline: 
the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular 
analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit 
Care Med. 2012;185(9):1004–1014.
 Tổng quan
55
Hô hấp số 17/2018
92. Ortega H, Katz L, Gunsoy N, Keene O, Yancey S. 
Blood eosinophil counts predict treatment response in 
patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin 
Immunol. 2015;136(3):825–826.
93. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. Sputum 
eosinophilia and the short term response to inhaled 
mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. 
Thorax. 2005;60(3):193–198
94. Cosío BG, de Llano LP, Viña AL, et al. Th-2 signature 
in chronic airway diseases: towards the extinction 
of asthma-COPD overlap syndrome? Eur Respir J. 
2017;49(5):1602397.
95. Halpin DMG, Quint JK. The WISDOM of inhaled 
corticosteroids in COPD. Thorax. 2014;69(12):1071–
1072.
96. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: 
identification of biologic clusters and their biomarkers. 
Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(6):662–671.
97. Ernst P, Saad N, Suissa S. Inhaled corticosteroids 
in COPD: the clinical evidence. Eur Respir J. 
2015;45(2):525–537.
98. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, 
Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, 
and response to the addition of inhaled fluticasone 
furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: a secondary analysis of data from 
two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir 
Med. 2015;3(6):435–442.
99. Wedzicha JA, Price D, Mezzi K, Fogel R, Banerji D. 
QVA149 compared with salmeterol/fluticasone (SFC) 
on exacerbations and its correlation with baseline 
blood eosinophils: a pooled analysis of LANTERN and 
ILLUMINATE [abstract]. Eur Respir J. 2015;46(Suppl 
59):PA1005.
100. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish 
guidelines for management of chronic obstructive 
pulmonary disease (GesEPOC) 2017: pharmacological 
treatment of stable phase. Arch Bronconeumol. 
2017;53(6):324–335.
100a. Antus B, Barta I, Horvath I, Csiszer E. Relationship 
between exhaled nitric oxide and treatment response 
in COPD patients with exacerba tions. Respirology. 
2010;15(3):472–477. 
100b. Soter S, Barta I, Antus B. Predicting sputum 
eosinophilia in exacerba tions of COPD using exhaled 
nitric oxide. Inflammation. 2013;36(5):1178–1185.
101. Bjermer L, Alving K, Diamant Z, et al. Current evidence 
and future research needs for FeNO measurement in 
respiratory diseases. Respir Med. 2014;108(6):830–
841. 
102. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official 
ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled 
nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J 
Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602–615.
103. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, 
Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, 
and response to the addition of inhaled fluticasone 
furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: a secondary analysis of data from 
two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir 
Med. 2015;3(6):435–442.
104. Barnes N, Sharma R, Lettis S, Calvarley P. Blood eosinophils 
as a marker of response to inhaled corticosteroids in 
COPD. Eur Respir J. 2016;47:1299–1303.
105. Hinds DR, DiSantostefano RL, Le HV, Pascoe S. 
Identification of responders to inhaled corticosteroids 
in a chronic obstructive pulmo nary disease population 
using cluster analysis. BMJ Open. 2016;6(6):e010099.
106. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood 
eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 
agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016;71(2):118–125. 
107. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity 
of phenotypes in severe asthmatics: the Belgian 
Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med. 
2014;108(12):1723–1732.
108. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, et al. Blood eosinophil 
count and exacerbations in severe chronic obstructive 
pulmonary disease after withdrawal of inhaled 
corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM 
trial. Lancet Respir Med. 2016;4(5):390–398.
109. Gustavo J Rodrigo, David Price, Antonio Anzueto et al . 
LABA/LAMAcombinations versus LAMAmonotherapy 
or LABA/ICSin COPD: a systematic review and meta-
analysis. International Journal of COPD 2017:12 907–922
110. Yang IA, Clarke MS, SimEHA, Fong KM. Inhaled 
corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary 
disease (Review). Cochrane Database of Systematic 
Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD002991. DOI: 
10.1002/14651858.CD002991.pub3. 
111. Francesco Patalano, Donald Banerji, Peter D’Andrea,et 
al. Addressing unmet needs in the treatment of COPD. 
Eur Respir Rev 2014; 23: 333–344 
112. Han MK, Muellerova H, Curran-Everett D, et al. GOLD 
2011 disease severity classification in COPDGene: a 
prospective cohort study. Lancet Respir Med 2013; 1: 
43–50. 
113. Lange P, Marott JL, Vestbo J, et al. Prediction of 
the clinical course of chronic obstructive pulmonary 
disease, using the new GOLD classification: a study 
of the general population. Am J Respir Crit Care Med 
2012; 186: 975–981. 
114. Agusti A, Edwards LD, Celli B, et al. Characteristics, 
stability and outcomes of the 2011 GOLD COPD 
groups in the ECLIPSE cohort. Eur Respir J 2013; 42: 
636–646. 
115. Soriano JB, Alfageme I, Almagro P, et al. Distribution and 
prognostic validity of the new Global initiative for chronic 
Obstructive Lung Disease grading classification. Chest 
2013; 143: 694–702.
 Tổng quan
56
Hô hấp số 17/2018
116. Agusti A, Hurd S, Jones P, et al. FAQs about the GOLD 
2011 assessment proposal of COPD: a comparative 
analysis of four different cohorts. Eur Respir J 2013; 
42: 1391–1401.
117. Miravitlles M, Soler-Catalun˜a JJ, Calle M, et al. 
Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old 
evidence into clinical practice. Eur Respir J 2013; 41: 
1252–1256.
118. Marc Miravitlles, Claus Vogelmeier, Nicolas Roche et 
al. A review of national guidelines for management of 
COPD in Europe. Eur Respir J 2016; 47: 625–637
119. Pierre Ernst, Nathalie Saad, Samy Suissa. Inhaled 
corticosteroids in COPD: the clinical evidence. Eur 
Respir J 2015; 45: 525–537 
120. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for 
the diagnosis, management, and prevention of chronic 
obstructive pulmonary disease: GOLD executive 
summary. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 347–
365. 
121. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian 
Thoracic Society recommendations for management of 
chronic obstructive pulmonary disease – 2007 update. 
Can Respir J 2007; 14: Suppl. B, 5B–32B.
122. Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, et al. Methacholine 
reactivity predicts changes in lung function over time 
in smokers with early chronic obstructive pulmonary 
disease. The Lung Health Study Research Group. Am 
J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1802–1811. 
123. Menezes AM, Perez-Padilla R, Jardim JR, et al. Chronic 
obstructive pulmonary disease in five Latin American 
cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet 
2005; 366: 1875–1881
124. Tai A, Tran H, Roberts M, et al. The association between 
childhood asthma and adult chronic obstructive 
pulmonary disease. Thorax 2014; 69: 805–810
125. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International 
variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): 
a population-based prevalence study. Lancet 2007; 
370: 741–750. 
126. Pavord ID, Wardlaw AJ. The A to E of airway disease. 
Clin Exp Allergy 2010; 40: 62–67.
127. Mario Cazzola, Paola Rogliani, Lucia Novelli & 
Maria Gabriella Matera. Inhaled corticosteroids for 
chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin. 
Pharmacother. (2013) 14(18)
128. Elin Drivenes, Anders Østrem, Hasse Melbye. Predictors 
of ICS/LABA prescribing in COPD patients: a study from 
general practice. BMC Family Practice 2014, 15:42 
129. The Japanese Respiratory Society. Guidelines for the 
Diagnosis and Treatment of COPD. 4th ed. Tokyo, 
Japan: Japanese Respiratory Society; 2013.
130. Nobuyuki Hizawa. LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment 
of COPD in Japan based on the disease phenotypes. 
International Journal of COPD 2015:10 1093–1102 
131. GOLD 2018 report. https://goldcopd.org/gold-reports
132. Anthony D’Urzo , James F Donohue , Peter Kardos , 
Marc Miravitlles & David Price (2015) A re-evaluation of 
the role of inhaled corticosteroids in the management 
of patients with chronic obstructive pulmonary disease, 
Expert Opinion on Pharmacotherapy, 16:12, 1845-1860,
133. Yeon-Mok Oh.Is the Combination of ICS and LABA, a 
Therapeutic Option for COPD, Fading Away? Tuberc 
Respir Dis 2017;80:93-94