Ứng dụng kích thích buồng trứng nhẹ trong thụ tinh ống nghiệm (IVF)

17
TỔNG QUAN Y VĂN
Ứng dụng kích thích buồng trứng nhẹ trong 
thụ tinh ống nghiệm (IVF) 
Tăng Quang Thái* 
Kích thích buồng trứng và tác động 
lên chức năng sinh sản 
Sinh sản của con người đôi khi là một quá 
trình không hiệu quả.1 Kích thích buồng 
trứng (KTBT) đã được ứng dụng như một 
trong những chiến lược điều trị chính trong 
hỗ trợ sinh sản. Từ việc tăng số lượng 
noãn thu nhận kéo theo việc tăng số lượng 
phôi được tạo ra và đặt con người trước 
bài toán mới: lựa chọn và chuyển phôi tốt 
nhất vào tử cung.2 Mặc dù hình thái phôi 
được sử dụng rộng rãi để đánh giá chất 
lượng phôi, nhưng phương pháp này phụ 
thuộc chủ quan, cung cấp thông tin hạn 
chế liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể.3 
Nhiều nghiên cứu cho thấy không có khác 
biệt về hình thái và khả năng phân chia 
giữa 2 nhóm phôi của chu kỳ tự nhiên và 
phôi của chu kỳ có KTBT.4, 5 Tuy nhiên, 
cấu trúc DNA của phôi chịu ảnh hưởng 
của KTBT.6-8 KTBT dẫn đến tình trạng 
tăng quá mức sinh lý nồng độ FSH và 
estradiol trong máu tác động vào sự phát 
triển của phôi và khả năng làm tổ của 
phôi.8 
 Thêm vào đó, những phác đồ KTBT 
hiện nay khá đa dạng, luôn đổi mới, nhiều 
vấn đề đáng quan tâm như chi phí, thời 
gian dùng thuốc, quá trình theo dõi đáp 
ứng, những biến chứng như quá kích 
buồng trứng và đa thai, những tác động lên 
tâm lý,  Những nguy cơ lâu dài vẫn 
chưa được chú ý đúng mức như ung thư 
buồng trứng, tăng tỉ lệ trẻ sinh ra nhẹ cân, 
những dị tật bẩm sinh,  9-11. 
__________________________________
*Bệnh viện Hùng Vương DĐ: 0989220925 
Vậy đâu là ranh giới của hiệu quả và an 
toàn? Đó là câu hỏi lớn qua nhiều thập 
niên. Nhiều nhà khoa học nhận định rằng 
đã đến lúc phải nhìn nhận vấn đề này một 
cách nghiêm túc hơn, một phác đồ kích 
thích buồng trứng nhẹ hoặc gần với tự 
nhiên mà vẫn mang lại kết cục lâm sàng 
mong muốn. 
 Quan điểm tiếp cận nhẹ trong hỗ trợ 
sinh sản đang ngày được quan tâm. Trong 
phạm vi bài viết này sẽ tập trung về dạng 
IVF với chu kỳ có kích thích buồng trứng 
nhẹ (MildIVF). Mục tiêu của Mild IVF là 
thu nhận được 2-7 noãn bào 12. Theo nhiều 
dữ liệu hiện nay, đây có thể là một trong 
những phương pháp có tiềm năng thay thế 
phương pháp IVF cổ điển. 
Các phác đồ kích thích buồng trứng 
nhẹ 
Từ năm 2006, khi mà những báo cáo đầu 
tiên về ứng dụng lâm sàng của các phác đồ 
kích thích buồng trứng nhẹ đã tạo được 
những chú ý lớn trong giới hỗ trợ sinh sản, 
đã có sự quan tâm ngày càng tăng về 
hướng tiếp cận nhẹ hơn trong thụ tinh ống 
nghiệm, nhằm giảm gánh nặng về thể chất 
và tâm lý cho bệnh nhân, tăng sự tiện lợi 
cho bệnh nhân và góp phần giảm chi phí 
điều trị. Các rủi ro của hai biến chứng 
chính liên quan đến việc sử dụng các kỹ 
thuật hỗ trợ sinh sản (hội chứng quá kích 
buồng trứng và đa thai) giảm rõ rệt trong 
các phác đồ kích thích buồng trứng nhẹ 
hơn và tăng cường chính sách lựa chọn 
chuyển 1 phôi (SET). Tại Việt Nam, vấn 
đề này cũng được quan tâm từ những năm 
2007; có một số phác đồ và biến thể trong 
18
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 17, Số 2, Tháng 5 – 2017
kích thích buồng trứng nhẹ đã được áp 
dụng và đi vào hướng dẫn điều trị tại một 
số đơn vị hỗ trợ sinh sản: 13, 14 
Biến thể Mild IVF dùng clomiphen 
citrate thuần túy không GnRH đối vận: 
trong biến thể này clomiphen citrate liều 
thấp (50mg/ngày) được dùng từ ngày thứ 3 
của chu kỳ kinh kéo dài đến tận ngày thực 
hiện khởi động trưởng thành cuối cùng của 
noãn bào. 
Việc kéo dài thời gian cho clomiphen 
citrate sẽ ngăn cản hiện tượng phát khởi 
đỉnh LH nội sinh, do đó không cần thiết 
phải sử dụng GnRH đối vận. Tác nhân 
được dùng để khởi động trưởng thành cuối 
cùng noãn bào thường là hCG hoặc GnRH 
đồng vận. 
Biến thể Mild IVF dùng clomiphen 
citrate kết hợp gonadotropin không 
hoặc có GnRH đối vận: Biến thể này khởi 
đầu bằng clomiphen citrate 50mg/ngày từ 
ngày thứ 3, gonadotrophin (FSH 
150IU/ngày) chỉ được cho sau khi đã bắt 
đầu clomiphen citrate được 5 ngày. 
Clomiphen citrate và gonadotropin được 
dùng kéo dài đến tận ngày khởi động 
trưởng thành cuối cùng của noãn bào. 
Hoặc chỉ duy trì gonadotropin kết hợp 
GnRH đối vận để ngăn đỉnh LH sớm. Tác 
nhân được dùng để khởi động trưởng 
thành cuối cùng noãn bào thường là hCG. 
Biến thể Mild IVF dùng letrozole kết 
hợp gonadotropin: chu kỳ trước chu kỳ 
kích thích được sử dụng thuốc ngừa thai 
hằng ngày dạng uống (OCP). Letrozole 
5mg/ngày được dùng từ ngày 4 sau khi 
ngưng OCP, dùng trong 5 ngày. hMG 150 
IU/ngày được bổ sung từ ngày cuối cùng 
dùng letrozole và kéo dài đến ngày khởi 
động trưởng thành cuối cùng của noãn 
bào. GnRH đồng vận được sử dụng để 
ngăn đỉnh LH sớm, khởi đầu khi nang 
noãn đạt 14mm. Tác nhân được dùng để 
khởi động trưởng thành cuối cùng noãn 
bào có thể là hCG. 
Biến thể Mild IVF dùng gonadotrophin 
có kết hợp GnRH đối vận: Biến thể này 
sử dụng thuần túy gonadotrophin ngoại 
sinh với liều thấp và khởi đầu muộn. FSH 
150IU/ngày từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh. 
GnRH đối vận nhằm ngăn đỉnh LH nội 
sinh. Tác nhân được dùng để khởi động 
trưởng thành cuối cùng noãn bào thường là 
hCG. 
Bảng 1: Phác đồ kích thích buồng trứng nhẹ dựa trên nhóm thuốc chính sử dụng trong quá trình kích 
thích. 
Clomiphene 
citrate 
Letrozole FSH GnRH đối vận Gây phóng noãn 
N3 (MN) - (+/-) N8 (MN) - GnRHa / hCG 
- N1-N5 N5 (MN) Nang noãn 14mm hCG 
- - N5 (MN) Nang noãn 14mm hCG 
MN: mỗi ngày 
Hiệu quả của MildIVF và tiềm năng 
ứng dụng 
Những kết quả trong IVF cần được nghiên 
cứu nhiều hơn và chú ý đến các kết cục 
quan trọng, bao gồm tỉ lệ mang thai, tỉ lệ 
biến chứng, và chi phí hiệu quả. 
Tỉ lệ mang thai 
Tiếp cận nhẹ không chỉ chú trọng đến kích 
thích buồng trứng mà còn hướng đến thực 
hiện chuyển 1 phôi. Điều này đặc biệt 
quan trọng khi so sánh các kết quả với 
điều trị IVF cổ điển, với tình trạng chuyển 
19
TỔNG QUAN Y VĂN
nhiều phôi. Những báo cáo đã công bố cho 
thấy phác đồ kích thích buồng trứng nhẹ 
có tỉ lệ sinh – sống trên tất cả các nhóm 
tuổi khoảng 11%, tỉ lệ mang thai cho mỗi 
chu kỳ đầu tiên là 37%. Tỉ lệ này không 
chênh lệch nhiều đối với những báo cáo 
đối với phác đổ chuẩn, tỉ lệ có thai trong 
mỗi chu kỳ chuyển phôi 16-67%.15 
 Khi tăng số phôi chuyển, dường như 
làm tăng tỉ lệ có thai, do đó trong phác đồ 
IVF cổ điển có xu hướng chuyển phôi 
nhiều hơn, nhưng điều này dẫn đến tỉ lệ 
biến chứng đa thai tăng lên, và đây không 
được xem là thành công của điều trị. Hiện 
nay nhiều tác giả đồng thuận rằng tỉ lệ sinh 
– sống cần loại bỏ các trường hợp đa thai. 
Và xem đa thai là biến chứng của điều trị 
IVF, không phải là thành công của IVF, 
bởi nó đặt bệnh nhân vào một bối cảnh 
khác, nhiều nguy cơ hơn trong giai đoạn 
thai kỳ. 
 Trong các chu kỳ kích thích buồng 
trứng nhẹ, vì chu kỳ dùng thuốc ngắn và 
không cần trì hoãn trước khi bắt đầu một 
chu kỳ mới, do đó nó mang lại lợi ích vượt 
trội hơn chu kỳ chuẩn, nhất là quá trình 
kích thích có thể thực hiện nhiều chu kỳ 
liên hoàn, từ đó tác động đến tỉ lệ có thai 
cộng dồn trong một thời khoảng nhất 
định.16, 17 Cũng từ luận điểm này, một số 
tác giả đã hiệu chỉnh thành các chu kỳ IVF 
lite, tăng số lượng phôi tốt được thu nhận 
trong một khoảng thời gian nhất định. 
 Ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng 
trứng kém, không có sự khác biệt trong số 
noãn bào chọc hút được và tỉ lệ mang thai 
giữa nhóm MildIVF và IVF cổ điển (2,79 
± 1,96 so với 2,20 ± 1,71 và 5,6% so với 
4,1%). Liều gonadotropin được sử dụng 
trong nhóm MildIVF thấp hơn gấp đôi so 
với nhóm IVF cổ điển (1046 ± 596 vs 
2806 ± 583).18 
Tỉ lệ các biến chứng 
Kích thích buồng trứng nhẹ mang lại một 
thay đổi ngoạn mục trong chiến lược giảm 
biến chứng trong thụ tinh ống nghiệm. 
Quá kích buồng trứng là hiếm khi ghi nhận 
ở những phụ nữ thực hiện kích thíc buồng 
trứng nhẹ (<1%), trong khi ở các phác đồ 
kích thích chuẩn tỉ lệ quá kích buồng trứng 
trung bình – nặng là khoảng 3-8%, theo 
báo cáo của RCOG (Royal College of 
Obstetricians and Gynecologists). Những 
báo cáo về tỉ lệ đa thai trong MildIVF 
khoảng 4 – 11,5% song thai và 0 – 0,04% 
tam thai,19 thấp hơn so với khoảng 25% đa 
thai, trong đó 22,5% song thai, 1,6% tam 
thai, và 0,07% tứ thai ở nhóm IVF cổ 
điển.20, 21 
Tỉ lệ bỏ cuộc 
Bỏ cuộc trong quá trình IVF tác động vào 
thành công chung của chương trình IVF. 
Tỉ lệ bỏ cuộc được ước tính khoảng 25% 
sau một chu kỳ IVF thất bại, và tỉ lệ bỏ 
cuộc cộng dồn là 54% sau 2 chu kỳ.21, 22 
Về mặt tâm lý, điều trị hỗ trợ sinh sản 
thành công là một điều có ý nghĩa nhân 
văn đối với các cặp vợ chồng hiếm muộn. 
Tuy nhiên khi thất bại, bên cạnh những 
vấn đề về sức khỏe, tổn thất về chi phí, thì 
những tổn thương về tâm lý cũng tác động 
đến các quyết định của bệnh nhân. Các yếu 
tố này tác động qua lại với nhau, làm giảm 
mức độ tác động của một yếu tố nào cũng 
giúp cải thiện các yếu tố còn lại, từ đó 
mang đến thay đổi trong quyết định của 
bệnh nhân.23 Theo các nhà nghiên cứu, 
kích thích buồng trứng nhẹ có vẻ có tác 
động tích cực trong việc làm giảm tỉ lệ bỏ 
cuộc lên hơn 50%.24 
Chi phí điều trị hiệu quả 
Một vài báo cáo đã đánh giá hiệu quả chi 
phí điều trị của phác đồ kích thích buồng 
trứng nhẹ và phác đồ chuẩn dựa trên chi 
20
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 17, Số 2, Tháng 5 – 2017
phí để có một trẻ sinh – sống. Trước hết có 
thể nhận định ngay chi phí điều trị của một 
chu kỳ MildIVF thấp hơn có ý nghĩa đối 
với chu kỳ IVF cổ điển vì tổng liều FSH 
thấp hơn. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy 
tỉ lệ mang thai của chu kỳ MildIVF không 
khác biệt có ý nghĩa so với chu kỳ cổ điển 
(56% so với 52%), do đó có thể tính được 
hiệu quả chi phí trong phác đồ MildIVF 
cao hơn so với chu kỳ chuẩn 18 - 23%.25, 26 
 Thêm vào đó vì tỉ lệ biến chứng thấp 
hơn đáng kể nên chi phí của MildIVF càng 
vượt trội hơn so với IVF cổ điển nói 
chung, vì giảm chi phí cho giai đoạn phục 
hồi sau IVF.21 
Những yếu tố liên quan đến việc quyết 
định ứng dụng 
Thủy tinh hóa: đây là một trong những kỹ 
thuật trữ đông mới có liên quan đến tăng tỉ 
lệ thu nhận phôi và noãn sau rã đông. Từ 
một số kỹ thuật trữ đông thủy tinh hóa, 
thủy tinh hóa dùng Cryotop cho kết quả 
vượt trội hơn hết, với tỉ lệ sống của phôi từ 
87-98%.27, 28 Tiếp cận buồng trứng nhẹ có 
tỉ lệ có thai thấp hơn trong chu kỳ đầu tiên 
và chuyển phôi tươi. Tuy nhiên, hầu hết 
bệnh nhân nhận được chuyển 1 phôi, và có 
những cơ hội tốt vì những bệnh nhân này 
có những phôi dư có chất lượng cao hơn 
để trữ đông. Do đó, kích thích buồng trứng 
nhẹ không nên nghĩ đến nếu thiếu một kỹ 
thuật trữ đông đáng tin cậy. Dựa trên luận 
điểm tỉ lệ phôi sống cao sau rã đông và tỉ 
lệ có thai của chuyển phôi trữ đông 
khoảng 40-50%, Mild IVF kết hợp trữ 
đông bằng phương pháp thủy tinh hóa cho 
tỉ lệ có thai 49%, tỉ lệ này là tương đương 
với IVF cổ điển có chuyển nhiều phôi. 
Tuy nhiên, hiệu quả của IVF chuẩn cũng 
không ngừng được quan tâm cải tiến; khi 
áp dụng lựa chọn phôi tốt để chuyển dựa 
trên các kỹ thuật theo dõi đánh giá phôi 
thời gian thực và chuyển phôi giới hạn 1-2 
phôi thì tỉ lệ có thai của IVF chuẩn đã 
được cải thiện rất nhiều và đạt 63% cao 
hơn so với Mild IVF. Đó chính là sự cạnh 
tranh với nhau giữa 2 quan điểm điều trị. 
 Do đó Mild IVF không phải là chỉ định 
phổ biến cho dân số chung, hoặc cho chiến 
lược tăng tỉ lệ mang thai trong thời gian 
nhất định của một trung tâm IVF. Mild 
IVF hướng đến lợi ích cho bệnh nhân về 
sức khỏe, và các hao tốn chi phí nếu phải 
thực hiện dài hơi, như vậy lợi ích này có 
vẻ là phù hợp cho những trường hợp nguy 
cơ cao với kích thích buồng trứng (bao 
gồm: trẻ tuổi, hội chứng buồng trứng đa 
nang) hoặc thất bại IVF nhiều lần, hoặc 
chất lượng phôi không như mong đợi, hoặc 
dự trữ buồng trứng kém và những trường 
hợp có hạn chế về kinh tế không thể chi trả 
khoảng phí cao cho thụ tinh ống nghiệm 
chuẩn. 
Di truyền: 
Quá trình kích thích buồng trứng có thể 
dẫn đến bất thường di truyền của phôi. 
Mặc dù những cơ chế cụ thể vẫn chưa 
được hiểu rõ, nhưng có thể nồng độ 
estrogen cao làm tổn thương quá trình 
trưởng thành noãn và tác động lên quá 
trình phân chia của nhiễm sắc thể.29 Nếu 
điều này là đúng, thì việc dùng thuốc ít 
hơn có thể tránh được tác động lên noãn và 
phôi. Để đánh giá và so sánh tác động lên 
noãn và phôi, cần đến những nghiên cứu 
về chẩn đoán phôi trước làm tổ. Nhìn 
chung, theo nghiên cứu của Baart và cộng 
sự 2007, bất thường nhiễm sắc thể ở phôi 
chiếm 55% trong nhóm Mild IVF và là 
73% trong nhóm kích thích buồng trứng cổ 
điển. Nói cách khác Mild IVF cho tỉ lệ 
phôi tốt cao hơn, khoảng 1,8 phôi có 
nhiễm sắc thể bình thường cho mỗi chu 
kỳ.30 
21
TỔNG QUAN Y VĂN
Biểu đồ 1. So sánh số lượng noãn, phôi và phôi 
tốt (sinh thiết phôi và chẩn đoán nhiễm sắc thể 
bình thường thông qua phương pháp FISH) 
trong trường hợp Mild IVF và IVF cổ điển. 
30
Độ tuổi: 
Trong một nghiên cứu lớn thực hiện tại 
Nhật Bản,31 tuổi trung bình của dân số 
nghiên cứu là 39,4 ± 4,7 tuổi (dao động từ 
22 – 53 tuổi). Không có trường hợp nào bị 
quá kích buồng trứng trung bình – nặng. 
Số noãn chọc hút được trong mỗi chu kỳ là 
1,54. Không có sự khác biệt có ý nghĩa 
thống kế ở biến số noãn chọc hút khi xét 
trên những nhóm tuổi khác nhau, ngoại trừ 
các trường hợp ≥ 45 tuổi. Tỉ lệ thụ tinh và 
tỉ lệ phân chia không có sự khác biệt ở 
những nhóm tuổi khác nhau. Tuy nhiên tỉ 
lệ phát triển thành phôi nang có giảm theo 
tuổi. Trong tổng số 10401 trường hợp 
chuyển phôi, có 4902 (47,1%) trường hợp 
được chuyển phôi tươi ngày 3 (giai đoạn 
phân chia), 416 (4%) chuyển phôi đông 
ngày 3, 149 (1,4%) chuyển phôi tươi 
blastocyst, 4934 (47,4%) chuyển phôi 
đông blastocyst. Trong đó, tỉ lệ phôi sống 
trung bình sau rã đông là 98% đối với phôi 
trong giai đoạn phân chia và 95% đối với 
phôi blastocyst. Tỉ lệ sinh-sống giảm theo 
tuổi từ sau 35 tuổi ở tất cả các nhóm 
chuyển phôi khác nhau. So với các nhóm 
khác, nhóm chuyển phôi đông blastocyst 
cho tỉ lệ có thai sinh – sống cao nhất trong 
các nhóm tuổi. 
Biểu đồ 2. Phân bố theo tuổi của tỉ lệ sinh – 
sống trên chuyển phôi với những nhóm chuyển 
phôi khác nhau, sau thực hiện Mild IVF.
31
Kết luận 
Như vậy trong Mild IVF, độ tuổi rất quan 
trọng vì nó liên quan đến sự suy giảm 
không thể tránh khỏi của chất lượng noãn. 
Tuy nhiên kích thích buồng trứng nhẹ cho 
kết quả tổng thể về chất lượng phôi tốt 
hơn. Với những chu kỳ tự nhiên, độ tuổi 
cho phép thực hiện theo phác đồ này có 
thể được nâng cao hơn. Chuyển phôi đông 
nên được kết hợp trong các chu kỳ Mild 
IVF dùng clomiphene citrate. Chuyển phôi 
blastocyst cũng cho thấy có lợi nhưng cần 
cân nhắc khả năng nuôi phôi blastocyst 
thất bại. 
Tài liệu tham khảo chính 
1. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation 
and the survival of early pregnancy. The New 
England journal of medicine. 
2001;345(19):1400-8. Epub 2002/01/17. 
2. Tăng QT. Quan điểm tiếp cận buồng trứng nhẹ 
(Mild IVF) trong thụ tinh ống nghiệm. Sức khoẻ 
sinh sản. 2012;2(3):13-5. 
3. Nargund G, Fauser BC, Macklon NS, Ombelet 
W, Nygren K, Frydman R. The ISMAAR 
proposal on terminology for ovarian stimulation 
for IVF. Hum Reprod. 2007;22(11):2801-4. 
Epub 2007/09/15. 
4. Tăng QT. Hướng dẫn tiếp cận buồng trứng nhẹ 
trong thụ tinh ống nghiệm. In: Hoàng TDT, 
editor. Hướng dẫn điều trị 2016. Bệnh viện 
Hùng Vương: NXB Thanh Niên; 2016. 
5. Chávez-Badiola A. Mild approaches: A whole 
different philosophy in IVF approaches - an 
overview. In: Chávez-Badiola A, Allahbadia 
GN, editors. Textbook of minimal stimulation 
IVF - milder, mildest or back to nature. London: 
Jaypee brothers medical publisher; 2011.