Ulipristal acetate giải pháp mới trong điều trị u xơ cơ tử cung

TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
19
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 19 - 25, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
Thân Trọng Thạch 
Đại học y Dược TP.HCM
ULIPRISTAL ACETATE
GIẢI PHÁP MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ U XƠ CƠ TỬ CUNG
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Thân Trọng Thạch, 
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 08/06/2018
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
25/06/2018
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 29/06/2018
1. Tổng quan
U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) là khối u sinh dục thường gặp 
nhất ở người phụ nữ. Xuất độ của UXTC thường tăng theo tuổi, rất khó được 
ước đoán chính xác và dễ ước đoán thấp hơn tỉ lệ thực tế do những trường hợp 
tiến triển thầm lặng, chỉ được phát hiện tình cờ qua khám tổng quát. UXTC xuất 
hiện ở rất nhiều vị trí khác nhau, có thể thấy ở 3 nhóm vị trí chính:
1. Dưới niêm mạc
2. Trong cơ
3. Dưới thanh mạc
Hiệp hội Quốc tế các nhà Sản khoa và Phụ khoa (FIGO) đề nghị một 
cách mô tả phân bố các UXTC theo vị trí. [1]
Tùy vị trí hiện diện mà UXTC hoàn toàn không có triệu chứng hay có 
thể có biểu hiện bằng các triệu chứng lâm sàng hay còn gọi là vấn đề 
chủ, thường gặp là: xuất huyết tử cung bất thường; chèn ép và đau do 
kích thước UXTC to; ảnh hưởng đến chức năng sinh sản. Nguyên lý tiếp 
cận điều trị của UXTC (nội khoa cũng như ngoại khoa) chỉ có một mục 
tiêu là giải quyết vấn đề chủ, chứ không phải là giải quyết khối u. Nhờ 
vào các tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh học của UXTC cũng như 
mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản mà hiện nay điều trị nội khoa 
dần tỏ ra ưu thế hơn. Bài viết sau đây tập trung chủ yếu cập nhật các 
Hình 1: Vị trí UXTC
THÂN TRỌNG THẠCH
20
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
liệu pháp steroids sinh dục của UXTC đặc biệt là 
Ulipristal acetate được biết đến trong thời gian 
gần đây.
2. Sơ lược về các liệu pháp 
Steroids sinh dục
Các chất tương tự GnRH: GnRH đồng 
vận (GnRH agonist – GnRHa) và GnRH 
đối vận (GnRH antagonist – GnRHanta)
Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH) là 
một decapeptide được tạo ra ở vùng dưới đồi và 
sản xuất theo nhịp, đích đến tại thùy trước tuyến 
yên, từ đó kích thích sự bài tiết FSH và LH. Các chất 
tương tự GnRH là một nhóm thuốc được phát minh 
để điều trị UXTC, cơ chế tác dụng là do tình trạng 
giảm estrogen máu kéo dài (Hypoestrogenism) 
(Sankaran 2008). Các chất tương tự GnRH có 
hiệu lực cao hơn và thời gian bán thải dài hơn 
GnRH [2],nhưng việc sử dụng chúng lâu dài lại 
không được khuyến cáo do một số tác dụng phụ. 
Có 2 loại:
- Chất đồng vận GnRH: hoạt động như một 
chất chủ vận các thụ thể GnRH thực thụ, tạo ra 
các phản ứng sinh học giải phóng hormon tuyến 
yên (FSH và LH). Trong những ngày đầu sử dụng 
GnRHa xuất hiện hiện tượng phản ứng dội (flare-
up) gây đáp ứng tăng tiết FSH và LH, sau đó sự 
kích thích liên tục bởi GnRHa làm giảm độ nhạy 
của tuyến yên với GnRH (do giảm khả năng điều 
hòa các thụ thể GnRH). Tuyến yên bị giải mẫn 
cảm làm giảm khả năng tiết LH và FSH, dẫn 
đến hệ quả triệt tiêu nguồn sản xuất estrogen và 
progesterone nội sinh [3, 4], dẫn đến các hệ quả 
nghiêm trọng về dự trữ calcium xương và nguy cơ 
tim mạch. Do đó, điều trị với GnRHa là điều trị 
tạm thời trước can thiệp ngoại khoa để làm nhỏ 
kích thước khối u và cải thiện tình trạng mất máu 
liên quan đến nhân xơ.[5]
- Trong khi GnRHa hoạt động thông qua cơ 
cchế giảm khả năng điều hòa các thụ thể GnRH, 
chất đối vận GnRH lại cạnh tranh trực tiếp với 
GnRH trên các thụ thể GnRH tại tuyến yên. Hiệu 
quả điều trị UXTC là như nhau giữa 2 nhóm, ngoại 
trừ GnRHanta có ưu điểm là tránh được phản ứng 
dội, do đó thời điểm thuốc bắt đầu có hiệu quả 
xuất hiện sớm hơn so với khi dùng GnRHa. [5]. 
Hiện tại người ta đang nghiên cứu GnRH 
antagonist đường uống gồm Elagolix,Relugolix 
và OBE-2019 và dạng GnRH agonist dạng đặt 
âm đạo [6].
Chất điều hòa chọn lọc thụ thể 
Progesterone (SPRMs – Selective 
Progesterone Receptor Modulators)
Progesterone giữ vai trò quan trọng trong hệ 
thống sinh sản của người phụ nữ, nhiều bằng 
chứng về hiệu quả lâm sàng của các progestin tổng 
hợp cũng như levonorgestrel (LNG) đã được chứng 
minh. [7]
Chất điều hòa chọn lọc thụ thể progesterone 
(Selective Progesterone Receptor Modulators – 
SPRMs) đại diện cho một loại steroid tổng hợp mới, 
có thể gây tác dụng đồng vận, đối vận hoặc các 
hiệu ứng hỗn hợp trên các mô đích progesterone 
khác nhau[2].Tinh thể học tia X (ngành khoa học 
xác định sự sắp xếp của các nguyên tử bên trong 
một tinh thể dựa vào dữ liệu về sự phân tán của các 
tia X sau khi chiếu vào các electron của tinh thể) 
của thụ thể progesterone liên kết với các phối tử 
SPRMs cho thấy có nhiều phương thức ràng buộc 
khác nhau giữa các phân tử khác nhau và phụ 
thuộc vào bản chất tương tác là đồng vận hay đối 
vận. Kết quả tác động đến gen mục tiêu dường như 
phụ thuộc vào loại tế bào và khả năng điều hòa 
hoạt động của gen cũng như được xác nhận bởi 
sự tương tác protein-protein giữa PR và SPRM [8]. 
Thuốc SPRMs đầu tiên là mifepristone, tác dụng 
chủ yếu mang tính đối kháng. Mặc dù có nhiều ứng 
dụng khác nhau (như quản lý UXTC, lạc nội mạc tử 
cung, dùng trong ung thư vú và nhiều loại ung thư 
khác) việc sử dụng mifepristone chủ yếu là chấm 
dứt thai kỳ, điều này đã ảnh hưởng đến việc dùng 
mifepristone cho các ứng dụng khác. Các hợp chất 
khác của SPRMs đã được nghiên cứu ít có tác dụng 
kháng glucocorticoid hơn nhưng vẫn duy trì tác 
động đối kháng progesterone ở các mức độ khác 
nhau bao gồm asoprisnil, onapristone, Org 31710, 
Org 33628, ZK137 316, ZK230 211 (lonaprisal), 
CBD-4124 (telapristone acetate/proellex), BAY 
1002670 (gần đây có tên Vilaprisan) và CDB2914 
[ulipristal acetate (UPA)]. Trong các nghiên cứu tiền 
lâm sàng và lâm sàng, tất cả các hợp chất này đều 
có tác động mạnh mẽ đến hiện tượng cường kinh, 
nhưng cho đến nay, chỉ có mifepristone và UPA 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
21
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 19 - 25, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
mới được cấp phép sử dụng cho các thử nghiệm 
lâm sàng [7]. Hai loại thuốc này có tác dụng ngoại 
ý tương đối giống nhau, và ít hơn so với liệu pháp 
GnRH [9, 10].
Hình 2: Đáp ứng của UXTC với UPA. Đáp ứng 
tốt khi nồng độ thấp IAP ( inhibitors of apoptosis), 
giảm tế bào kết dính và tăng cao MMP ( matrix 
metalloproteinase) dẫn đến tăng tự chết tế bào, 
giảm tỷ lệ sống tế bào, giảm tăng trưởng tế bào và 
hấp thụ ECM ( extracellular matrix). Đối với trường 
hợp đáp ứng kém thì ngược lại [11].
Năm 2012 UPA bắt đầu được sử dụng ở các 
nước Châu Âu ( European Economic Area) , đến 
năm 2015 UPA được sử dụng rộng ra nhiều nước 
khác ở khu vực Châu Mỹ và Châu Á. Đến 2018 
gần 500.000 phụ nữ trên toàn thế giới được sử 
dụng UPA điều trị Ufs [6].
3. Điều trị U xơ Tử cung có 
triệu chứng
Điều trị giảm kích thước khối u xơ 
tử cung
a) Vai trò của chất tương tự GnRH:
GnRHa làm giảm kích thước khối u xơ và 
kiểm soát triệu chứng hiệu quả. Tuy nhiên, việc 
điều trị với chất tương tự GnRH hiện nay chỉ được 
chỉ định trong những trường hợp ngắn hạn, vì: 
(1) hiệu quả kiểm soát xuất huyết liên quan đến 
UXTC chỉ đạt được sau 3 tháng điều trị, (2) hiệu 
quả nhờ giảm nồng độ estrogen trong máu nên 
gây ra các than phiền về triệu chứng hậu mãn 
kinh (bốc hỏa, dễ cáu gắt, loãng xương), (3) sau 
khi ngưng thuốc, khối u phát triển trở về kích 
thước trước khi điều trị.[12] Nghiên cứu PEARL 
II, so sánh hiệu quả giữa ulipristal acetate và 
leuprolide – một chất đồng vận GnRH, cho thấy 
hiệu quả tương đương giữa việc dùng ulipristal 
acetate 5mg hoặc 10mg mỗi ngày trong 3 tháng 
Hình 2
và leuprolide 3,75 mg mỗi tháng một lần trong 
3 tháng. Leuprolide acetate có liên quan đến 
giảm thể tích khối UXTC nhiều hơn (47%) so với 
UPA (20-22%), nhưng nhìn chung, cả ba biện 
pháp điều trị trên đều có tác động làm giảm 
tổng thể tích khối UXTC lớn nhất.[13]
b) Vai trò của SPRMs:
Donnez và cs đã thực hiện bốn thử nghiệm 
lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi 
để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của UPA 
(PEARL I, II, III và IV) [14]. Trong đó, cả PEARL I, 
II, III đều cho thấy UPA đạt hiệu quả giảm kích 
thước khối u. Hai cuộc thử nghiệm lâm sàng đầu 
tiên được thực hiện ngắn hạn (3 tháng), kết quả 
cho thấy UPA có hiệu quả kiểm soát các trường 
hợp rong kinh nặng và làm giảm kích thước khối 
u. Cuộc thử nghiệm đầu tiên (PEARL I) [15] được 
thực hiện ở phụ nữ với UFs có triệu chứng (khối 
u 3-10 cm) và rong kinh nặng, bệnh nhân được 
uống 5 hoặc 10 mg UPA hoặc giả dược mỗi 
ngày trong 13 tuần. Kết quả của nghiên cứu cho 
thấy tình trạng rong kinh đã được kiểm soát ở 
91% phụ nữ dùng 5 mg UPA, 92% phụ nữ dùng 
10 mg UPA và chỉ có 19% phụ nữ dùng giả 
dược. Hơn nữa, có sự giảm đáng kể có ý nghĩa 
thống kê về kích thước khối u ở cả 2 nhóm UPA 
so với nhóm dùng giả dược. Phần trăm thể tích 
khối u giảm trung bình (đánh giá bằng MRI) lần 
lượt là 21,2% và 12,3% đối với nhóm 5 và 10 
mg, tương ứng. Tỷ lệ xuất hiện của các bất lợi 
không có sự khác biệt đáng kể giữa ba nhóm. 
Điều trị UPA 13 tuần trước khi phẫu thuật đã 
được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm 
soát chảy máu, giảm thể tích u và giảm sự khó 
chịu ở phụ nữ rong kinh do UXTC. [16]
Thử nghiệm PEARL III đánh giá hiệu quả lâu 
dài của UPA khi điều trị từ 1 đến 4 chu kỳ, mỗi 
chu kỳ kéo dài 3 tháng, thời điểm để bắt chu kỳ 
điều trị mới là trong 4 ngày đầu của đợt hành 
kinh thứ 2 tính từ khi kết thúc chu kỳ điều trị 
trước. Các dữ liệu chỉ ra rằng liệu pháp UPA 
không liên tục tạo ra tỷ lệ vô kinh cao trong một 
khoảng thời gian dài. Tác dụng làm thu nhỏ thể 
tích khối UFs được xác nhận và không có bằng 
chứng khối u tăng trưởng nhanh trở lại. Nghiên 
cứu cho thấy cải thiện đáng kể về tình trạng 
đau, lo lắng, trầm cảm và chất lượng cuộc sống 
THÂN TRỌNG THẠCH
22
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
trong quá trình điều trị. Sự an toàn của UPA qua 
nhiều đợt điều trị được xem xét và không có tác 
dụng phụ bất lợi nghiêm trọng nào được ghi 
nhận. Về mặt lý thuyết, điều trị bằng SPRMs có 
thể gây tăng sinh NMTC, trong các nghiên cứu 
lâm sàng, áp dụng SPRMs có thể đi kèm với một 
mô hình NMTC có đặc điểm lành tính, tăng sinh, 
mang tính mô học, được gọi là “thay đổi NMTC 
liên quan đến điều hòa thụ thể Progesteron” – 
PAEC [PRM (Progesterone Receptor Modulator) 
Associated Endometrial Changes] . Những thay 
đổi này đặc trưng bởi sự giãn nở các nang 
tuyến, hoạt động phân bào chậm ở các tuyến và 
mô đệm, bảo tồn cấu trúc và có sự dầy lên của 
ống tuyến. Sinh thiết NMTC được thực hiện 6 
tháng sau khi hoàn thành điều trị bằng UPA đã 
cho thấy những thay đổi NMTC đã trở lại bình 
thường sau đó.[14, 17]
Ngoài ra, để đánh giá hiệu quả và độ an 
toàn của mifepristone 10 mg và 25 mg mỗi ngày 
so với enantone (leuprolide) 3,75 mg trong điều 
trị u xơ tử cung, một nghiên cứu lâm sàng đối 
chứng ngẫu nhiên đa trung tâm (Chonglong 
và cscs, 2016) bao gồm 501 phụ nữ UXTC có 
triệu chứng đã được nhận vào nghiên cứu. Kết 
quả ghi nhận sau 3 tháng điều trị, khối lượng 
trung bình của khối u giảm đáng kể ở cả 3 
nhóm mifepristone 10 mg, 25 mg và enantone 
3,75 mg (40,27%, 42,59% và 44,49%, tương 
ứng) (P <0,0001). Tỷ lệ thay đổi từ đường cơ 
sở các khối u đến khối u có kích thước lớn nhất 
không có ý nghĩa thống kê trong ba nhóm (P = 
0.1057). Hầu hết bệnh nhân ở các nhóm đều có 
tình trạng vô kinh sau khi điều trị. Nghiên cứu 
còn ghi nhận có sự gia tăng đáng kể số lượng 
tế bào hồng cầu, hemoglobin và hematocrit (P 
<0,0001) và giảm đáng kể tỷ lệ thống kinh, cảm 
giác ép khung chậu, đau bụng không liên quan 
đến kinh nguyệt (P <0,0001) ở mỗi nhóm, giữa 
ba nhóm không có sự khác biệt đáng kể nào. 
Tất cả các loại thuốc nghiên cứu đều được dung 
nạp tốt và không có bất lợi nghiêm trọng nào 
được báo cáo. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến 
điều trị ở nhóm dùng mifepristone 10 mg thấp 
hơn đáng kể so với nhóm Enantone 3,75 mg 
(13,59% so với 32,58%, P = 0,0002). Trong cả 
hai nhóm mifepristone, nồng độ estradiol được 
duy trì ở khoảng tiền mãn kinh, trong khi đó, ở 
nhóm bệnh nhân enantone 3,75 mg, nồng độ 
estradiol lại bị giảm đáng kể đến mức hậu mãn 
kinh (P <0,0001). Tóm lại, 10 mg mifepristone 
có hiệu quả như 25mg mifepristone và 3,75 
mg enantone với các phản ứng phụ liên quan 
đến thuốc ở mức tối thiểu; kết quả này cung cấp 
thêm một sự lựa chọn khác trong điều trị lâm 
sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân đang trong 
thời kỳ tiền mãn kinh có UXTC.[10]
UPA có hiệu quả giảm kích thước cũng 
như thể tích của UXTC trong rất nhiều nghiên 
cứu [18-20], UPA đặc biệt có hiệu quả trong 
trường hợp UXTC có đường kính trên 10 cm và 
tử cung to hơn thai 16 tuần. Trước đây người 
ta cấp phép cho UPA điều trị giảm kích thước 
UXTC trước phẫu thuật nhằm giảm tai biến phẫu 
thuật, giảm truyền máu thì nay chỉ định được mở 
rộng UPA cho những trường hợp UXTC có triệu 
chứng. Tuy nhiên vẫn có 25% UPA không có 
đáp ứng điều trị nên cần có nghiên cứu xem yếu 
tố nào liên quan đến bệnh nhân hay UXTC tiên 
đoán khả năng đáp ứng của UPA nhằm tránh 
điều trị UPA thất bại vô ích [19]. Nghiên cứu 
của Yun B,S và cs (2018) khi điều trị UPA 3 
tháng nhằm giảm thể tích UXTC tỷ lệ đáp ứng 
điều trị là 60%, trong đó số lượng UXTC là yếu 
tố độc lập tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị 
của UPA. Đáp ứng kém nếu có nhiều UXTC. Tuy 
nhiên cần thêm nghiên cứu so sánh hiệu quả 
của UPA trên 2 nhóm bệnh nhân có UXTC đơn 
độc và đa UXTC [20]. Bên cạnh đó tác giả Brun 
J,L và cs cho rằng tuổi trẻ (<35) và kích thước 
UXTC lớn (>80mm) là 2 yếu tố độc lập gây ra 
không đáp ứng điều trị UPA [21]. Bước đầu tác 
giả Courtoy G,E và cs tìm ra gien tenascin – C 
ở nhóm đáp ứng UPA và gien catenin delta 2 ở 
nhóm không đáp ứng UPA[22] và có sự gia tăng 
chất nền MMPs (matrix metalloproteinases) và 
giảm TIMPs (tissue inhibitors of MMPs) ở nhóm 
có đáp ứng điều trị UPA [23].
Việc điều trị UPA trước phẫu thuật liệu có 
hiệu quả kinh tế hay không nếu so với không 
điều trị UPA trước phẫu thuật có lẽ là thắc mắc 
của cả nhân viên y tế và bệnh nhân trước khi 
quyết định phương thức điều trị. Để trả lời câu 
hỏi này thời điểm hiện tại chưa có nhiều dữ liệu. 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
23
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 19 - 25, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
Nghiên cứu của Badiani B và cs (2018) so sánh 
giữa nhóm sử dụng 5mg UPA so với nhóm không 
sử dụng UPA trước phẫu thuật thì nhóm UPA 
tăng thêm 351 euro mỗi bệnh nhân. Tuy nhiên 
hiệu quả cho mỗi QALY chỉ 18.77 euro. Điều 
này cho thấy vẫn có hiệu quả kinh tế cho việc sử 
dụng UPA trước phẫu thuật [24]. Tổng quan hệ 
thống của tác giả Lethaby A và cs (2017): điều 
trị UPA trước phẫu thuật (4 RCT) hoặc điều trị 
GnRHa trước phẫu thuật (19 RCT) cho thấy UPA 
và GnRHa đều làm giảm kích thước cũng như 
thể tích UXTC, làm tăng haemoglobin trước mổ 
có ý nghĩa, tuy nhiên GnRha có tác dụng phụ 
nhiều hơn, tăng cơn nóng bừng mặt ( OR 7.68, 
95% CI 4.6 – 13.0; 6 NC 877 bệnh nhân, chứng 
cứ mạnh). Nhóm điều trị UPA so với placebo 
trước phẫu thuật giảm mất máu đáng kể (UPA 
5mg: OR 41.41, 95% CI 15.3 – 112.4 ; 1 NC, 
143 bệnh nhân, chứng cứ yếu). (UPA 10mg : OR 
78.83, 95% CI -277.6 - -56.2; 1 NC, 22 bệnh 
nhân, chứng cứ yếu). [25]
Điều trị cường kinh do u xơ cơ tử cung
Là một thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể 
progresteron (SPRMs), uliprital acetate có ưu 
thế hơn các thuốc khác trong cùng nhóm nhờ 
tính đối kháng corticoid thấp và khả năng gây 
sẩy thai không đáng kể. Uliprital acetate có hiệu 
quả rất tốt trong điều trị cường kinh do UXTC 
nhờ khả năng giảm kích thước khối u hiệu quả. 
Các nghiên cứu PEARL I và II cho thấy ulipistal 
acetate có khả năng kiểm soát triệu chứng cường 
kinh >90% phụ nữ. Cuộc thử nghiệm sau (PEARL 
II)[13] so sánh hiệu quả của UPA với một chất 
đồng vận GnRH (GnRHa). Trong nghiên cứu này, 
các nhà nghiên cứu đã đưa vào nghiên cứu 307 
phụ nữ bị rong kinh nặng và UXTC, đặc điểm tử 
cung tương tự như trong thử nghiệm trước đó. 
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận 5 
hoặc 10 mg UPA hàng ngày trong 3 tháng hoặc 
tiêm bắp 3,75 mg leuprolide acetate mỗi tháng 
1 lần trong 3 tháng. Kết quả của nghiên cứu 
PEARL II cho thấy rong kinh được kiểm soát ở 
90% bệnh nhân dùng 5 mg UPA, 98% bệnh nhân 
dùng 10 mg UPA và 89% bệnh nhân điều trị với 
GnRHa. Kết quả này không đủ ý nghĩa thống kê 
để chứng tỏ 2 liều UPA trên có hiệu quả hơn so 
với GnRHa. Thời gian trung bình hành kinh lần 
lượt là 7, 5 và 21 ngày, tương ứng, kết quả này 
lại cho thấy ý nghĩa thống kê giữa hai liều UPA 
so với GnRHa. Tình trạng bốc hỏa từ trung bình 
đến nặng được báo cáo lần lượt là 11%, 10% và 
40% trong số những người tham gia nghiên cứu. 
Các nhà nghiên cứu kết luận rằng uống UPA (5 
hoặc 10 mg) có hiệu quả không thua kém tiêm 
bắp leuprolide acetate hàng tháng trong kiểm 
soát chảy máu tử cung ở phụ nữ UXTC có triệu 
chứng trước khi phẫu thuật. Hơn nữa, nghiên 
cứu đã chỉ ra rằng sau khi ngưng điều trị, kinh 
nguyệt thường trở lại trong vòng 4-5 tuần, nhưng 
giảm thể tích khối u có thể đòi hỏi thời gian kéo 
dài đến 6 tháng[14]. Không có tác dụng phụ 
nào đáng chú ý, ngoại trừ tình trạng thay đổi 
nội mạc tử cung liên quan đến thuốc điều hòa 
thụ thể progesteronee (PAEC). Tuy nhiên, tình 
trạng này thường biến mất nhanh sau điều trị 
hoặc không đáng kể nếu chia lộ trình điều trị 
thành từng đợt 3 tháng xen kẽ với 2 tháng không 
dùng thuốc.[26]
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu sau 2 năm điều 
trị UPA cho 134 bệnh nhân UXTC tại Anh của 
Woodhead và cs (2018) cho thấy UPA cải thiện 
triệu chứng 80% trường hợp sau đợt điều trị đầu 
tiên, trong đó 45% kiểm soát cường kinh và 34 
% giảm kích thước UXTC. Giảm tỷ lệ thiếu máu 
còn ¼ so với trước điều trị. [19]
Một RCT của tác giả Simon, J.A và cs (2018) 
trên 157 trường hợp Ufs có triệu chứng rong 
huyết. Cả 2 nhóm sử dụng UPA 5 và 10 mg đều 
làm ngưng triệu chứng rong huyết có ý nghĩa so 
với nhóm chứng không điều trị ( 47.2% [97.5% 
CI 31.6-63.2] nhóm 5mg và 58.3% [97.5% CI 
41.2-74.1] nhóm 10 mg). Nhóm điều trị UPA 
giảm thời gian rong huyết và nâng cao chất 
lượng cuộc sống sau điều trị. Không có trường 
hợp bất thường sinh thiết NMTC[27].
Điều trị vô sinh liên quan đến u xơ 
tử cung
U xơ tử cung là nguyên nhân đơn độc gây 
hiếm muộn trong 2-3% phụ nữ[28]. Các cơ chế 
khiến UXTC gây hiếm muộn được Donnez đề 
cập[29] bao gồm: (1) thay đổi giải phẫu học tại 
chỗ (biến dạng lòng tử cung) dẫn đến thay đổi 
chức năng nội mạc, (2) thay đổi chức năng, như 
tăng tính co bóp tử cung, suy giảm cung cấp máu 
THÂN TRỌNG THẠCH
24
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
tới nội mạc và cơ tử cung, (3) thay đổi môi trường 
hormon tại chỗ, thay đổi các phân tử cận tiết gây 
ra bởi UXTC, từ đó cản trở sự vận chuyển giao 
tử cũng như sự làm tổ của phôi nang. Ngoài ra, 
UXTC còn ảnh hưởng xấu tới kết cục sản khoa 
như làm tăng tỉ lệ sinh non, mổ lấy thai, ngôi 
mông và sinh nhẹ cân.
Việc quản lý UXTC ở các phụ nữ vô sinh hiện 
nay phụ thuộc vào vị trí và kích cỡ của u xơ 
với vai trò chủ yếu thuộc về các thủ thuật ngoại 
khoa bảo tồn tử cung như bóc u qua soi buồng 
tử cung hay qua nội soi ổ bụng. Các điều trị nội 
khoa hiện nay hầu hết đều liên quan tới sự ức 
chế rụng trứng, giảm sản xuất estrogen, ngăn 
cản hoạt động của estrogen hay progesteron 
trên thụ thể, hoặc tác động lên sự phát triển của 
nội mạc và sự làm tổ, do đó điều trị nội khoa 
không được khuyến cáo là điều trị đơn độc ở 
các phụ nữ vô sinh[30]. Tuy nhiên, các thủ thuật 
ngoại khoa hiện tại khá đắt tiền và có thể để lại 
nhiều biến chứng nên việc tìm ra phương pháp 
điều trị thay thế ngoại khoa là vô cùng cần thiết.
Năm 2016, Donnez và cộng sự đã đưa ra cách 
tiếp cận mới đối với UXTC [29], nhấn mạnh đến 
yếu tố vô sinh, trong đó điều trị nội khoa được sử 
dụng như một bước đệm giúp bệnh nhân được 
phẫu thuật trong tình trạng tốt hơn (u xơ nhỏ hơn, 
Hb cao hơn) hoặc thậm chí tránh được phẫu thuật 
trong một số trường hợp, cụ thể:
- Đối với u xơ tử cung loại 0: soi buồng tử 
cung cắt u.
- Đối với u xơ tử cung loại 1: nếu u xơ dưới 3 
cm: soi buồng tử cung cắt u; nếu u lớn hơn 3 cm, 
điều trị nội khoa trước thủ thuật với SPRMs hoặc 
chất đồng vận GnRH được chỉ định một hoặc hai 
đợt trong ba tháng. Sau đó soi buồng tử cung cắt 
u có thể được tiến hành hoặc không nếu khối u 
trở nên quá nhỏ.
- Đối với u xơ tử cung loại 2 hoặc loại 2-5 
(một hoặc nhiều u) làm biến dạng lòng tử cung: 
điều trị nội khoa (với SPRMs) được chỉ định hai 
đợt trong ba tháng, sau đó, có ba trường hợp có 
thể xảy ra:
1. Trường hợp tốt nhất là u xơ giảm kích thước 
rất rõ rệt (≥50% thể tích). Lòng tử cung không còn 
biến dạng nữa và bệnh nhân có thể thử thụ thai 
tự nhiên hoặc bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
2. Trường hợp thứ hai là u xơ giảm kích thước 
rõ (≥25% nhưng <50%). Trong một số trường hợp, 
lòng tử cung vẫn còn biến dạng do u xơ vẫn còn 
khá to, do đó vẫn phải chỉ định phẫu thuật. Điều 
trị nội khoa trong trường hợp này có thể giúp phẫu 
thuật tiến hành được qua ngả nội soi ổ bụng khi kích 
thước u đủ nhỏ, và mức hemoglobin đủ ổn định.
3. Trường hợp xấu nhất là ít đáp ứng với điều trị 
nội khoa (u xơ giảm < 25% thể tích), khi đó phẫu 
thuật được chỉ định.
Về khả năng sinh sản sau khi điều trị với 
ulipristal acetate, nghiên cứu của Luyckx và cộng 
sự[31] gồm 21 bệnh nhân được điều trị với ulipristal 
acetate mong muốn có thai, 15 người đã có thai (tỉ 
lệ có thai: 71%) với tổng cộng 18 thai kỳ (gồm 13 
trẻ được sinh ra và 6 trường hợp sảy thai sớm). 
Trong đó, hai bệnh nhân không cần phẫu thuật sau 
điều trị với ulipristal acetate. Khoảng cách trung 
bình từ sau khi kết thúc điều trị (hay sau khi phẫu 
thuật) đến khi có thai là mười tháng. Không có biến 
chứng nào liên quan đến u xơ tử cung trong những 
thai kỳ này và không có sự gia tăng đáng kể kích 
thước u xơ được báo cáo. Một bệnh nhân có thai 
khi đang điều trị với ulipristal acetate và đứa bé 
được sinh ra có thận phải lạc chỗ.
Một số báo cáo ca khác cũng cho thấy điều trị 
nội khoa với uliprital acetate ở bệnh nhân hiếm 
muộn liên quan tới u xơ tử cung có thể giúp bệnh 
nhân có thai mà không cần đến phẫu thuật[32, 
33]. Cũng như điều trị UXTC với UPA cũng làm cải 
thiện kết cục thai lâm sàng TTON sau chu kỳ TTON 
trước đó thất bại [32].
4. Kết luận
Điều trị UXTC chuẩn và triệt để nhất là phẫu 
thuật cắt tử cung. Tuy nhiên bước tiếp cận mới điều 
trị UXTC với UPA giúp bảo tồn chức năng sinh sản 
và tránh tai biến cũng như sang chấn tâm lý, kinh 
tế cho bệnh nhân khi phẫu thuật, thậm chí điều trị 
UPA trước phẫu thuật cũng đem lại lợi ích hơn là 
không điều trị UPA trước phẫu thuật như giảm kích 
thước UXTC, tăng haemoglobin, giảm mất máu. 
Đặc biệt trong trường hợp rong kinh hay hiếm 
muộn việc kết hợp cả điều trị nội khoa và phẫu 
thuật UXTC có thể xem như bước tiếp cận “ hoàn 
hảo” trong thời đại mới.
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
25
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 19 - 25, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
Tài liệu tham khảo
1. Munro, M.G., et al., FIGO classification system (PALM-COEIN) for 
causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive 
age. Int J Gynaecol Obstet, 2011. 113(1): p. 3-13.
2. Moroni, R.M., et al., Add-back therapy with GnRH analogues for 
uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev, 2015(3): p. Cd010854.
3. Magon, N., Gonadotropin releasing hormone agonists: Expanding 
vistas. Indian J Endocrinol Metab, 2011. 15(4): p. 261-7.
4. Roth, C., et al., Pituitary and gonadal effects of GnRH (gonadotropin 
releasing hormone) analogues in two peripubertal female rat models. 
Pediatr Res, 2004. 55(1): p. 126-33.
5. Vilos, G.A., et al., The Management of Uterine Leiomyomas. Journal of 
Obstetrics and Gynaecology Canada, 2015. 37(2): p. 157-178.
6. Donnez, J., et al., Emerging treatment options for uterine fibroids. 
Expert Opin Emerg Drugs, 2018. 23(1): p. 17-23.
7. Whitaker, L.H., A.R. Williams, and H.O. Critchley, Selective 
progesterone receptor modulators. Curr Opin Obstet Gynecol, 2014. 
26(4): p. 237-42.
8. Wagenfeld, A., et al., Selective progesterone receptor modulators 
(SPRMs): progesterone receptor action, mode of action on the 
endometrium and treatment options in gynecological therapies. Expert 
Opin Ther Targets, 2016. 20(9): p. 1045-54.
9. “Summary of Product Characteristics: Esmya 5mg tablet” (PDF). 
Retrieved 20 February 2014.
10. Liu, C., et al., Different dosages of mifepristone versus enantone to 
treat uterine fibroids: A multicenter randomized controlled trial. Medicine 
(Baltimore), 2017. 96(7): p. e6124.
11. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate for the management of large 
uterine fibroids associated with heavy bleeding: a review. Reprod Biomed 
Online, 2018.
12. Faustino, F., et al., Update on medical treatment of uterine fibroids. 
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017. 216: p. 61-68.
13. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for 
uterine fibroids. N Engl J Med, 2012. 366(5): p. 421-32.
14. Pourcelot, A.G., P. Capmas, and H. Fernandez, Place of ulipristal 
acetate in the management of uterine fibroids: Preoperative treatment 
or sequential treatment? J Gynecol Obstet Hum Reprod, 2017. 46(3): p. 
249-254.
15. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus placebo for fibroid 
treatment before surgery. N Engl J Med, 2012. 366(5): p. 409-20.
16. Safrai, M., et al., Selective Progesterone Receptor Modulators for 
the Treatment of Uterine Leiomyomas. Obstet Gynecol, 2017. 130(2): p. 
315-318.
17. Fauser, B.C., et al., Safety after extended repeated use of ulipristal 
acetate for uterine fibroids. PLoS One, 2017. 12(3): p. e0173523.
18. Baggio, S., et al., Influence of Ulipristal Acetate therapy on Uterine 
Fibroid-Related Symptoms and on Uterine and Fibroid Volumes and 
Vascularity Indices Assessed by Ultrasound. J Ultrasound Med, 2018.
19. Woodhead, N., et al., Ulipristal acetate for uterine fibroids: 2 years of 
real world experience in a UK hospital. J Obstet Gynaecol, 2018: p. 1-5.
20. Yun, B.S., et al., Predictive factor for volume reduction of uterine 
fibroids after short-term use of ulipristal acetate. Eur J Obstet Gynecol 
Reprod Biol, 2018. 224: p. 133-136.
21. Brun, J.L., et al., Outcome of patients with uterine fibroids after 
3-month ulipristal acetate therapy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 
2018. 222: p. 13-18.
22. Courtoy, G.E., et al., Gene expression changes in uterine myomas 
in response to ulipristal acetate treatment. Reprod Biomed Online, 2018.
23. Courtoy, G.E., et al., . J Clin Endocrinol Metab, 2018. 103(4): p. 
1566-1573.
24. Badiani, B., M. Chiumente, and A. Messori, Ulipristal acetate for pre-
operative management of uterine fibroids: Modeling outcomes and costs. 
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 222: p. 84-88.
25. Lethaby, A., L. Puscasiu, and B. Vollenhoven, Preoperative medical 
therapy before surgery for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev, 
2017. 11: p. Cd000547.
26. Bouchard, P. and N. Chabbert-Buffet, The history and use of the 
progesterone receptor modulator ulipristal acetate for heavy menstrual bleeding 
with uterine fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017. 40: p. 105-110.
27. Simon, J.A., et al., Ulipristal Acetate for Treatment of Symptomatic 
Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol, 
2018. 131(3): p. 431-439.
28. Pier, B.D. and G.W. Bates, Potential causes of subfertility in patients 
with intramural fibroids. Fertil Res Pract, 2015. 1: p. 12.
29. Donnez, J. and M.-M. Dolmans, Uterine fibroid management: from the 
present to the future. Human Reproduction Update, 2016. 22(6): p. 665-686.
30. Carranza-Mamane, B., et al., The Management of Uterine Fibroids in 
Women With Otherwise Unexplained Infertility. Journal of Obstetrics and 
Gynaecology Canada, 2015. 37(3): p. 277-285.
31. Luyckx, M., et al., First series of 18 pregnancies after ulipristal acetate 
treatment for uterine fibroids. Fertil Steril, 2014. 102(5): p. 1404-9.
32. Luyckx, M., et al., Long-term nonsurgical control with ulipristal acetate 
of multiple uterine fibroids, enabling pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 
2016. 214(6): p. 756 e1-2.
33. Wdowiak, A., Pre-treatment with ulipristal acetate before ICSI 
procedure: a case report. Przeglad Menopauzalny, 2013. 12(6): p. 497.