Tương quan kiểu gen, kiểu hình trong bệnh Alzheimer

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 171 
TƯƠNG QUAN KIỂU GEN, KIỂU HÌNH TRONG BỆNH ALZHEIMER 
Nguyễn Thị Tuyết Lan1, Đặng Thị Minh Trang1, Đỗ Nông Xuân Mai1, Tống Mai Trang2, 
Trần Công Thắng3, Phan Ngọc Minh1, Giang Hoa1, Đỗ Thị Thanh Thủy1, Trương Đình Kiệt1 
TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Bệnh Alzheimer (AD) là dạng sa sút trí tuệ (SSTT) phổ biến nhất (chiếm 60%-80%). Theo 
WHO, AD là một trong năm nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, là gánh nặng toàn cầu về 
sức khỏe cũng như kinh tế xã hội. Hiện nay, các nghiên cứu tìm dấu ấn sinh học AD đang rất được quan tâm, 
mục đích để phát hiện sớm bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, những gì chúng ta làm được vẫn còn khiêm tốn, đến nay 
AD vẫn là bệnh không thể chữa khỏi và rất khó dự phòng một cách hiệu quả. Trong nghiên cứu này, chúng tôi 
thực hiện giải trình tự thế hệ mới trên mẫu DNA bộ gen từ máu ngoại vi của bệnh nhân AD Việt Nam để khảo 
sát sự tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Sự thành công của nghiên cứu sẽ cung cấp phổ biến thể gen liên 
quan đến thể khởi phát sớm và muộn của bệnh Alzheimer, tạo tiền đề cho các nghiên cứu mở rộng, hướng đến 
mục đích phát hiện sớm để điều trị hiệu quả hơn căn bệnh này. 
Mục tiêu: Đánh giá mối quan hệ kiểu gen - kiểu hình của bệnh nhân Alzheimer người Việt Nam bằng kỹ 
thuật giải trình tự gen thế hệ mới. 
Đối tượng - Phương pháp: Mẫu máu của bệnh nhân AD được thu nhận tại bệnh viện Đại học Y dược 
TP Hồ Chí Minh, được tách chiết DNA bằng bộ kit Magjet Whole blood DNA, tạo thư viện và lai-bắt giữ các 
phân đoạn DNA của các gen mục tiêu bằng bộ kit New England Biolabs (Mỹ), sau đó giải trình tự bằng hệ thống 
giải trình tự thế hệ mới Illumina (Mỹ). 
Kết quả: Trong 101 bệnh nhân AD, có 51 (50,5%) trường hợp khởi phát sớm (EOAD) và 50 (49,5%) 
trường hợp khởi phát muộn (LOAD), độ tuổi khởi phát trung bình của các bệnh nhân EOAD là 57 tuổi và 
LOAD là 73 tuổi. Ở nhóm EOAD, nghiên cứu ghi nhận có mối liên quan giữa đột biến APP/PSEN1 với bệnh 
Alzheimer (p=0,03) và giữa độ tuổi khởi phát của nhóm mang đột biến APP/PSEN1 so với các nhóm mang đột 
biến APOE (p=0,01). Ở thể LOAD, nhóm mang đồng hợp alen APOE e4 có độ tuổi khởi phát sớm hơn so với 
nhóm mang e4 dị hợp alen APOE và nhóm không mang alen APOE e4 (p=0,057). 
Kết luận: Kết quả này cho thấy có mối liên hệ giữa những kiểu gen khác nhau và độ tuổi khởi phát ở hai 
nhóm bệnh Alzheimer. Đối với nhóm EOAD, sự hiện diện của biến thể trên gen APP/PSEN1 làm tăng độ tuổi 
khởi phát của bệnh nhân EOAD. Đối với nhóm LOAD, sự hiện diện của đồng hợp alen APOE e4 trên bệnh nhân 
thúc đẩy tiến trình khởi phát của bệnh sớm hơn so với nhóm mang dị hợp hay không mang alen này. 
Từ khóa: bệnh Alzheimer (AD), sa sút trí tuệ (SSTT), bệnh Alzheimer khởi phát sớm (EOAD), bệnh 
Alzheimer khởi phát muộn (LOAD), biến thể, kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) 
1Viện Di truyền Y học, Thành phố Hồ Chí Minh 
2Khoa Thần kinh, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
3Bộ môn Thần Kinh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Thị Tuyết Lan ĐT: 0937130391 Email: [email protected] 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 172 
ABSTRACT 
INVESTIGATE THE ASSOCIATION BETWEEN GENOTYPE AND PHENOTYPE 
OF ALZHEIMER DISEASE 
Nguyen Thi Tuyet Lan, Dang Thi Minh Trang, Do Nong Xuan Mai, Tong Mai Trang, Tran Cong 
Thang, Phan Ngoc Minh, Giang Hoa, Do Thi Thanh Thuy, Truong Dinh Kiet 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No 1 - 2021: 171-177 
Background: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, (accounting for 60% - 80%). 
According to WHO, AD is one of the top five causes of death worldwide. It is also a global burden on health as 
well as on socioeconomic status. Currently, biomarkers of AD researches are highly interested, aiming for AD 
early detection. However, what we have done is still modest, and AD is still incurable and difficult to prevent. In 
this study, we perform new generation sequencing on genomic DNA samples from the blood of Vietnamese AD 
patients to investigate the association between genotype and phenotype. The success of the study will provide the 
proliferation of genotypes related to the early-onset and late-onset Alzheimer's disease, paving the way for 
extensive research, aiming for early detection for more effective treatment of radicals this disease. 
Objectives: Evaluate the association between genotype - phenotype of Alzheimer's patients in Vietnam 
using new-generation sequencing (NGS). 
Method: Blood from Alzheimer patients was collected at University Medical Center HCMC and used to 
extract genomic DNA with Magjet Whole blood DNA kit, then preparing library and hybridization-capturing 
DNA fragments of targeted genes using New England Biolabs kit (USA), loading for sequencing in Illumina 
next-generation sequencing system. 
Results: In 101 Alzheimer patients, there were 51 (50.5%) early-onset cases (EOAD) and 50 (49.5%) late-
onset cases (LOAD), the mean age of EOAD patients was 57 years old, and LOAD patients was 73 years old. In 
the EOAD group, the study recorded the association between APP/PSEN1 mutations and Alzheimer’s disease 
(p=0.03) and between the age of onset of the APP/PSEN1 group with the APOE groups (p = 0.01). Besides, in the 
LOAD, the group having homozygote APOE e4 alleles had an earlier onset age than those with heterozygous 
APOE e4 allele and non-APOE e4 allele patients (p=0.057). 
Conclusion: These results showed a relationship between different genotypes and onset age in the two groups 
of Alzheimer's disease. In the EOAD group, the presence of APP/PSEN1 variants increased the onset age of 
EOAD patients. In the LOAD group, the attendance of the homozygote APOE e4 alleles stimulated the earlier 
onset age of the disease than the heterozygous or non-allele group. 
Key words: Alzheimer disease (AD), dementia, Early-Onset Alzheimer Disease (EOAD), late-onset 
Alzheimer disease (LOAD), genetic variants, next-generation sequencing (NGS) 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Bệnh Alzheimer (AD) gây ra những thay đổi 
bất thường trong não, chủ yếu ảnh hưởng đến trí 
nhớ, giảm nhận thức, rối loạn thời gian và không 
gian, và các khả năng trí tuệ khác. Theo thống kê 
tại Mỹ năm 2019, cứ mỗi 65 giây lại có thêm một 
trường hợp bệnh mới được phát hiện và cứ 3 
người già tử vong sẽ có 1 người được chẩn đoán 
sa sút trí tuệ. Năm 2019, số người mắc 
Alzheimer tại Mỹ khoảng 5,8 triệu người và đến 
năm 2050 con số này sẽ tăng lên 14 triệu. Chi phí 
chăm sóc cho bệnh nhân Alzheimer trên toàn thế 
giới năm 2019 ước tính là 290 tỉ đô la Mỹ, dự báo 
nếu bệnh không được ngăn chặn và kiểm soát, 
đến năm 2050 con số này sẽ tăng lên 1,1 nghìn tỉ 
đô la(1). 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 173 
Dựa trên độ tuổi khởi phát, bệnh Alzheimer 
được chia thành hai loại, khởi phát sớm (EOAD) 
trước 65 tuổi và khởi phát muộn (LOAD) sau 65 
tuổi. Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu về AD cũng 
đã được thực hiện nhưng còn chưa thực sự quan 
tâm đến tính chất riêng biệt của hai nhóm khởi 
phát này(2-4). Hiện nay, nghiên cứu về gen của các 
bệnh nhân Alzheimer đang là mối quan tâm 
hàng đầu nhờ sự phát triển của kỹ thuật giải 
trình tự thế hệ mới (Next-generation sequencing 
– NGS), cho phép phân tích đồng thời nhiều gen 
cùng lúc. 
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện 
giải trình tự thế hệ mới DNA bộ gen từ mẫu 
máu ngoại vi của bệnh nhân Alzheimer để khảo 
sát sự tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình 
bệnh Alzheimer ở Việt Nam. Sự thành công của 
nghiên cứu sẽ cung cấp phổ biến thể gen liên 
quan đến thể AD khởi phát sớm và muộn, tạo 
tiền đề cho các nghiên cứu mở rộng, hướng đến 
mục đích phát hiện sớm để điều trị hiệu quả hơn 
căn bệnh này. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Mẫu máu ngoại biên của các bệnh nhân 
được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer theo tiêu 
chuẩn chẩn đoán rối loạn thần kinh nhận thức 
DSM- 5 được thu nhận tại Bệnh viện Đại học Y 
Dược TP. Hồ Chí Minh từ tháng 05/2019 tới 
tháng 04/2020. 
Tiêu chuẩn chọn mẫu 
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc 
Alzheimer theo tiêu chuẩn DSM-5; đồng ý tham 
gia nghiên cứu; không truyền máu trong vòng 3 
tháng trước khi được thu nhận mẫu máu cho 
nghiên cứu; có thông tin lâm sàng, bệnh mãn 
tính và tiền sử gia đình, kết quả chụp MRI. 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Bệnh nhân (BN) không đồng ý tham gia 
nghiên cứu (NC). 
Phương pháp nghiên cứu 
Thiết kế nghiên cứu 
Nghiên cứu cắt ngang. 
Cỡ mẫu 
Quá trình nghiên cứu thu nhận được 101 
mẫu máu của bệnh nhân Alzheimer. 
Các biến số chính 
Độ tuổi khởi phát và các nhóm đột biến trên 
gen APP/PSENs và APOE (e4/e4, e4/e_, e_/e_) 
Tách chiết DNA từ mẫu máu: DNA mẫu 
máu thu nhận được ly trích bằng bộ kit Magjet 
Whole blood DNA (Thermo Scientific, Đức) và 
được phân chia vào tube, lưu trữ ở -200C cho tới 
khi thực hiện giải trình tự. 
Chuẩn bị thư viện và làm giàu phân mảnh 
DNA: DNA sau khi tách chiết được sử dụng để 
tạo thư viện (phân mảnh DNA, chỉnh sửa đầu 
mút, gắn adaptor, index và PCR) bằng bộ kit 
Ultra II FS library preparation (New Englands 
Biolab, Mỹ) và NEBnext Multiplex Oligos Dual 
(NEBnext). Qui trình thực hiện theo hướng dẫn 
của bộ kit. Sản phẩm phải đạt hàm lượng ít nhất 
là 500 ng để đảm bảo đủ lượng DNA cho bước 
tiếp theo. 
Lai và bắt giữ gen mục tiêu: Sản phẩm PCR 
từ bước tạo thư viện tiếp tục được lai với hỗn 
hợp mẫu dò đã được gắn biotin đặc hiệu cho các 
gen mục tiêu. Mẫu dò được thiết kế dựa trên 
trình tự mRNA của các gen mục tiêu và tổng 
hợp bởi IDTDNA (Mỹ). Sau đó, thông qua tương 
tác streptavidin-biotin, sử dụng hạt từ 
Dynabeads MyOne Streptavidin T1 
(ThermoFisher) để bắt giữ phân mảnh DNA của 
các gen mục tiêu. Phản ứng lai sử dụng hóa chất 
và thực hiện theo huớng dẫn của bộ kit xGen 
library hybridization (IDTDNA, Mỹ). DNA sau 
khi được bắt giữ sẽ được nhân bản lần 2 bằng 
PCR để đạt nồng độ cần thiết cho giải trình tự 
thế hệ mới là 10 nM. 
Giải trình tự trên hệ thống giải trình tự thế 
hệ mới NextSeq (Ilumina, Mỹ): Thư viện đạt 
chuẩn nồng độ trên 10nM được biến tính và giải 
trình tự bằng kit Nextseq 500/550 High Output 
trên hệ thống NextSeq 550 (Illumina, Mỹ). 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 174 
Phân tích kết quả giải trình tự: Dữ liệu giải 
trình tự được sao lưu và gửi lên máy chủ để 
phân tích kết quả. Kết quả giải trình tự thế hệ 
mới đạt được là hàng triệu cặp trình tự DNA có 
kích thước 75 nucleotit. Từng trình tự DNA sau 
đó được sắp xếp lên bộ gen người chuẩn của 
National Center of Biotechnology Information 
(NCBI) để xác định vị trí của trình tự này trên bộ 
gen người(5). Vị trí của mỗi trình tự trong cặp 
trình tự cho phép xác định biến đổi xảy ra trên 
vùng gen mục tiêu. 
Phần mềm phân tích được xây dựng dựa 
trên trình tự tại từng vị trí nucleotit để xác định 
các biến đổi di truyền xảy ra. Toàn bộ phần mềm 
được viết dựa trên phương pháp phân tích tối 
ưu hoá bởi Viện nghiên cứu Broad thuộc Đại học 
Harvard – Mỹ(6). Kết quả phân tích ghi nhận 
những biến thể di truyền trong các vùng gen 
mục tiêu. 
Phân loại các biến đổi di truyền: biến thể 
phát hiện được phân loại làm 5 nhóm đột biến: 
(1) lành tính (benign), 
(2) gần giống lành tính (likely benign), 
(3) gây bệnh (pathogenic), 
(4) gần giống gây bệnh (likely pathogenic) và 
(5) không rõ chức năng (variant of uncertain 
significance - VUS). 
Trong đó, nhóm (1) và (2) là những biến thể 
không làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh AD, 
nhóm (3) và (4) lại làm tăng nguy cơ mắc AD thể 
khởi phát muộn. Nhóm (5) là những biến thể 
chưa có bằng chứng khoa học đầy đủ trong việc 
xác định vai trò của biến thể liên quan đến nguy 
cơ gây bệnh. 
Sự phân loại đột biến này dựa trên cơ sở dữ 
liệu thông tin lâm sàng về biến thể của Trung 
tâm Quốc gia về Thông tin Công nghệ Sinh học 
Mỹ (Clinvar database, NCBI, Mỹ) và cơ sở dữ 
liệu đột biến liên quan bệnh Alzheimer 
(www.alzforum.org). 
Xử lý số liệu 
Số liệu được và xử lý bằng phần mềm Stata® 
phiên bản 13.0 (StataCorp Inc., Texas, Hoa Kỳ). 
Thống kê mô tả: tần số, tỉ lệ %, trung bình ± 
độ lệch chuẩn, khoảng tin cậy. 
Thống kê phân tích: phép kiểm Chi bình 
phương, phép kiểm định chính xác Fisher’s. 
Sự khác biệt được xem có ý nghĩa thống kê 
khi p <0,05 với độ tin cậy 95%. 
KẾT QUẢ 
Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân 
Alzheimer trong nghiên cứu 
Trong 101 trường hợp bệnh nhân AD tham 
gia nghiên cứu có 51 trường hợp khởi phát sớm 
(chiếm tỉ lệ 50,5%) và 50 trường hợp khởi phát 
muộn (chiếm tỉ lệ 49,5%). Thông tin lâm sàng 
của 2 nhóm này được tóm tắt trong Bảng 1. 
Bảng 1: Thông tin lâm sàng của 101 bệnh nhân AD 
Đặc tính 
Nhóm khởi phát 
sớm (EOAD) 
n = 51 
Nhóm khởi phát 
muộn (LOAD) 
n = 50 
Tuổi khởi phát trung 
bình 
57,39 ± 4,52 
(56,11-58,66) 
73,12 ± 6,17 
(71.37 - 74.87) 
Giới tính 
Nam 19 (37,3%) 16 (32,0%) 
Nữ 32 (62,7%) 34 (68,00%) 
Tiền sử gia đình có người sa sút trí tuệ 
Có 20 (39,2%) 18 (36,0%) 
Không 31 (60,8%) 32 (64,0%) 
Các bệnh thường gặp 
trong từng nhóm khởi 
phát 
21 (41,18%) 33 (66,0%) 
Cao huyết áp 6 (28,57%) 2 (6,06%) 
Đái tháo đường 2 (9,52%) 5 (15.15%) 
Tim mạch 1 (4,76%) 3 (9.09%) 
Bệnh lý khác 5 (23,81%) 4 (12.12%) 
Nhiều bệnh nền (≥2 
bệnh) 
7 (33,33%) 19 (57.58%) 
Mối liên hệ giữa kiểu gen và kiểu hình của 
bệnh nhân Alzheimer Việt Nam 
Để tìm hiểu mối liên hệ giữa kiểu gen và 
kiểu hình của bệnh nhân Alzheimer Việt Nam, 
nghiên cứu tiến hành phân tích tỉ lệ đột biến 
trong từng nhóm: EOAD (n=51), LOAD (n=50) 
và nhóm đối chứng người khoẻ mạnh (n=28) (dữ 
liệu từ đề tài của tác giả Giang Hoa [8]). Kết quả 
thể hiện ở biểu đồ 1 ghi nhận chỉ tìm thấy các 
đột biến trên 2 gen APP/PSEN1 ở nhóm bệnh 
nhân EOAD (11,7%) và không có trường hợp 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 175 
nào trong nhóm LOAD và nhóm chứng mang 
đột biến ở 2 gen trên (p=0,03, Fisher exact test). 
Tỉ lệ mang alen APOE e4 ở các nhóm bệnh 
EOAD và LOAD luôn cao hơn nhóm đối chứng, 
đặc biệt ở nhóm APOE e4 đồng hợp, LOAD có 
sự khác biệt so với nhóm đối chứng (p=0,02, 
Fisher exact test). Ngoài ra, kết quả phân tích 
không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 
giữa nhóm EOAD và LOAD ở các nhóm mang 
alen APOE e4 đồng hợp, dị hợp và không mang 
alen APOE e4 (Hình 1). 
Hình 1: Tỉ lệ đột biến gen trong nhóm EOAD, 
LOAD và đối chứng 
Mối liên hệ giữa kiểu gen APP/PSEN1 và kiểu 
hình của bệnh nhân Alzheimer khởi phát sớm 
Để tìm mối liên hệ giữa kiểu gen 
APP/PSEN1 và kiểu hình của bệnh nhân 
Alzheimer khởi phát sớm, biểu đồ survival plot 
được khảo sát trên bốn nhóm bệnh nhân EOAD: 
nhóm mang đột biến APP/PSEN1, nhóm mang 
đột biến đồng hợp APOE e4, nhóm mang đột 
biến dị hợp APOE e4 và nhóm không mang đột 
biến APOE e4 (Bảng 2). 
Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân EOAD 
mang đột biến APP/PSEN1 có độ tuổi khởi phát 
sớm hơn rất nhiều so với 3 nhóm còn lại (p=0,01) 
(Hình 2). 
Hình 2: Sự tương quan kiểu gen – độ tuổi khởi phát 
trên bệnh nhân EOAD 
Bảng 2: Bảng so sánh số bệnh nhân mang đột biến theo độ tuổi khởi phát trong nhóm EOAD (các nhóm đột biến 
bao gồm: APP/PSEN1, APOE e_/e_, APOE e4/e_, APOE e4/e4) 
Số ca trong nhóm 
mang đột biến 
Độ tuổi khởi phát 
39 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 
APP/PSEN1 1 1 0 2 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 
APOE e_/e_ 0 2 2 1 2 2 1 4 2 4 1 1 5 0 2 
APOE e4/e_ 0 0 0 0 1 1 0 1 1 0 1 0 2 1 0 
APOE e4/e4 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 2 0 1 1 0 
Mối liên hệ giữa kiểu gen APOE và kiểu hình 
của bệnh nhân Alzheimer khởi phát muộn 
Nghiên cứu ghi nhận được tuổi khởi phát 
trung bình của nhóm bệnh nhân Alzheimer khởi 
phát muộn có mang APOE e4 đồng hợp là 69 
tuổi, nhóm mang APOE e4 dị hợp là 73 tuổi và 
nhóm không mang APOE e4 là 76 tuổi. Số bệnh 
nhân của từng nhóm đột biến theo độ tuổi khởi 
phát được thể hiện trong Bảng 3. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 176 
Phân tích survival plot của 3 nhóm bệnh 
nhân LOAD: nhóm mang đột biến đồng hợp 
APOE e4, nhóm mang đột biến dị hợp APOE e4 
và nhóm không mang đột biến APOE e4 (Hình 3) 
ghi nhận nhóm mang đột biến APOE e4 đồng 
hợp có độ tuổi khởi phát sớm hơn so với 2 nhóm 
còn lại (p-value=0,057, xấp xỉ mức có nghĩa 
thống kê 0,05). 
Bảng 3: Bảng so sánh số bệnh nhân mang đột biến theo độ tuổi khởi phát trong nhóm LOAD (các nhóm đột biến 
bao gồm: APOE e4/e4, APOE e4/e_, APOE e_/e_) 
Số ca trong nhóm 
mang đột biến 
Độ tuổi khởi phát 
65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 78 80 81 82 83 84 88 
APOE e4/e4 1 1 0 0 2 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 
APOE e4/e_ 1 1 1 1 2 1 0 1 2 1 0 0 2 0 2 0 1 1 0 
APOE e_/e_ 1 0 1 3 2 1 1 0 0 0 4 3 2 1 1 1 0 0 2 
Hình 3: Sự tương quan kiểu gen – độ tuổi khởi phát 
trên bệnh nhân LOAD 
BÀN LUẬN 
Độ tuổi khởi phát trung bình của các bệnh 
nhân nhóm EOAD tham gia nghiên cứu là 57 
tuổi và nhóm LOAD là 73 tuổi. Ngoài ra, nghiên 
cứu cũng ghi nhận ở cả hai nhóm, tỉ lệ bệnh 
nhân nữ đều cao hơn gần gấp đôi bệnh nhân 
nam, lần lượt chiếm 62,7% so với 37,3% trong 
nhóm EOAD và 68,0% so với 32,00% trong 
nhóm LOAD. Số liệu này phù hợp với các công 
bố trước đó về việc nữ giới có nguy cơ mắc AD 
cao hơn gấp 1,5 đến 2 lần so với nam giới(7). Tỉ lệ 
bệnh nhân có ít nhất một người thân mang triệu 
chứng của bệnh sa sút trí tuệ ở nhóm EOAD và 
LOAD lần lượt là 39,2% và 36,0% cho thấy có 
mối liên hệ về mặt di truyền giữa các cá thể 
trong các gia đình khi có tiền sử SSTT. Tính 
chung cả hai nhóm, 53,5% bệnh nhân số AD có 
các bệnh lý nền kèm theo như cao huyết áp, đái 
tháo đường, tim mạch và một số bệnh lý khác. 
Trong đó, tỉ lệ cao nhất là cao huyết áp (49,1%), 
sau đó là đái tháo đường (30,2%) và tim mạch 
(28,3%). Tỉ lệ bệnh nhân mắc nhiều bệnh nền 
cùng lúc (≥ 2 bệnh) chiếm 47,2%. Các bệnh nền 
này cũng có thể là yếu tố nguy cơ, gia tăng khả 
năng và diễn tiến bệnh Alzheimer. 
Nghiên cứu phân tích tỉ lệ đột trên các gen 
APP/PSEN1/PSEN2 trong nhóm EOAD và 
LOAD ghi nhận chỉ tìm thấy các đột biến trên 2 
gen APP/PSEN1 ở nhóm bệnh nhân EOAD, 
chiếm tỉ lệ 11,7%, và không có trường hợp nào 
trong nhóm LOAD và nhóm chứng mang đột 
biến ở 2 gen trên (p=0,03, Fisher exact test). Độ 
tuổi khởi phát của nhóm bệnh nhân EOAD 
mang đột biến APP/PSEN1 cũng sớm hơn rất 
nhiều so với 3 nhóm còn lại (p-value = 0,01). Sự 
khác biệt có ý nghĩa thống kê này khẳng định 
vai trò quyết định của các gen APP/PSEN1 trong 
quá trình bệnh sinh của thể AD khởi phát sớm. 
Tần suất biến thể APOE e4 ghi nhận ở bệnh 
nhân EOAD là 20/51 (39,2%) và bệnh nhân 
LOAD là 25/50 (50,0%) tương đồng với những 
kết quả báo cáo trước đó cho thấy 40-65% bệnh 
nhân AD mang biến thể APOE e4, làm tăng tốc 
lắng đọng amyloid, hình thành các mảng xơ rối, 
gây nên bệnh AD(10,11). Theo y văn, alen APOE e4 
được xác định làm gia tăng nguy cơ mắc 
Alzheimer, đồng thời cũng làm giảm tuổi khởi 
phát bệnh. Mang một bản sao alen e4 có thể làm 
tăng nguy cơ mắc AD từ 2 đến 3 lần, trong khi 
mang cả 2 bản sao thì nguy cơ tăng lên đến 12 
lần(9). Trong nghiên cứu này, tỉ lệ người mang 
alen APOE e4 (e4/e4 và e4/-) ở nhóm EOAD và 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 177 
LOAD đều cao hơn so với nhóm đối chứng. Đặc 
biệt, trong LOAD, tỉ lệ bệnh nhân mang đồng 
hợp alen APOE e4 có sự khác biệt thống kê so 
với nhóm đối chứng (p=0,02, Fisher exact test). 
Nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt độ tuổi 
khởi phát ở các bệnh nhân mang đồng hợp alen 
APOE e4, dị hợp alen APOE e4 và không mang 
alen APOE e4 ở nhóm EOAD. Tuy nhiên, trong 
nhóm LOAD, độ tuổi khởi phát của nhóm mang 
đồng hợp alen APOE e4 sớm hơn so với 2 nhóm 
còn lại (p-value = 0,057). Kết quả này cũng phù 
hợp với các nghiên cứu trước đó về sự hiện diện 
của alen e4 sẽ thúc đẩy tuổi khởi phát(12,13). 
KẾT LUẬN 
Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ biến thể 
APP/PSEN1 ở bệnh nhân EOAD Việt Nam là 
(11,7%) và không có sự hiện diện của biến thể 
APP/PSEN1/PSEN2 trong nhóm LOAD. Tỉ lệ 
alen APOE e4 trong bệnh nhân AD khởi phát 
muộn là 50%. Phân tích sự tương quan kiểu gen 
- kiểu hình cho thấy vai trò khác biệt của các gen 
nguy cơ trong hai nhóm EOAD và LOAD. Sự 
hiện diện của biến thể trên gen APP/PSEN1 làm 
tăng độ tuổi khởi phát của bệnh nhân EOAD so 
với những đối tượng không mang biến thể. 
Trong khi đó, sự hiện diện của alen APOE e4 chỉ 
tương quan với độ tuổi khởi phát trong nhóm 
LOAD. Nghiên cứu mở ra khả năng ứng dụng 
quy trình giải trình tự thế hệ mới để phát hiện 
biến thể trên gen mục tiêu liên quan bệnh 
Alzheimer ở hai thể khởi phát. 
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được thực hiện 
dưới sự hỗ trợ của Quỹ Phát triển khoa học và 
công nghệ TPHCM thuộc Sở Khoa học và Công 
nghệ TPHCM (mã số 1122/QĐ-SKHCN). 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Alzheimer’s Association. (2019). Alzheimer’s Disease Facts and 
Figures. Alzheimers Dement, pp.321-87. 
2. Lê Văn Tuấn, Hoàng Văn Tân, Lê Đức Hinh (2014). Một số đặc 
điểm dịch tể học sa sút trí tuệ ở người cao tuổi tại hai quận, 
huyện Hà Nội. Nghiên cứu Y học, 87(2):144-150. 
3. Nguyễn Kim Việt (2009). Nghiên cứu đặc điểm sa sút trí tuệ tại 
cộng đồng. Y học Thực hành, 679:16-18. 
4. Trần Công Thắng (2011). Giá trị của thang điểm Mini-Cog 
trong tầm soát sa sút trí tuệ. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 
15(2):81-85. 
5. Li H, Durbin R (2009). Fast and accurate short read alignment 
with Burrows-Wheeler Transform. Bioinformatic, 25(14):1754-
1760. 
6. McKenna A, Hanna M, Banks E, et al (2010). The Genome 
Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-
generation DNA sequencing data. Genome Research, 20(9):1297-
1303. 
7. Chêne G, Beiser A, Au R, Preis SR et al. (2015). Gender and 
incidence of dementia in the Framingham Heart Study from 
mid-adult life. Alzheimers Dement, 11(3):310-320. 
8. Giang Hoa, Nguyễn Thị Quỳnh Thơ, Đào Thị Hồng Thuý et al. 
(2020). Nghiên cứu đột biến gen liên quan đến bệnh Alzheimer 
khởi phát sớm bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới. Y học 
Thành phố Hồ Chí Minh, 24(4):132-139. 
9. Michaelson DM (2014). APOE ε4: the most prevalent yet 
understudied risk factor for Alzheimer's disease. Alzheimers 
Dement, 10(6):861-868. 
10. Hoàng Văn Lương, et al. (2009). Phân tích sự đa hình kiểu gen 
APOE ở các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Y học Việt Nam, 
1:42-48. 
11. Tang M X et al. (1998). The APOE-epsilon4 allele and the risk 
of Alzheimer disease among African Americans, whites, and 
Hispanics. JAMA, 279(10):751-755. 
12. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al. (1993). 
Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and 
increased frequency of type 4 allele in late-onset Alzheimer 
disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 
90(5):1977-1981. 
13. Genin E, Hannequin D, Wallon D et al. (2011). APOE and 
Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant 
inheritance. Molecular Psychiatry, 16(9):903-907. 
Ngày nhận bài báo: 01/09/2020 
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 20/02/2021 
Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021