Tổng quan Viêm phổi cộng đồng - Một số vấn đề cần thống nhất

28
Hô hấp số 20/2019
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Mặc dù Y học đã có những bước đi dài trong hiểu 
biết về bệnh học và điều trị Viêm phổi cộng đồng 
(VPCĐ) nhưng tỷ lệ bệnh nặng và tử vong không 
giảm. VPCĐ hiện nay vẫn là gánh nặng y tế cho 
cả chăm sóc ở cộng đồng và trong bệnh viện.
Từ các tài liệu hướng dẫn (guideline), các 
thầy thuốc thực hành thường có ít thông tin mang 
tính học thuật mà nếu có trở ngại về khả năng đọc 
và tiếp cận thông tin quốc tế thì sẽ rất khó hiểu 
về bản chất các khuyến cáo và khó đánh giá một 
cách chủ động các khuyến cáo. 
Bài viết này tập hợp và cung cấp thông tin 
từ y văn trên các vấn đề thường không được đề 
cập đến trong các tài liệu hướng dẫn thực hành, 
gồm: Kháng betalactamase và kết hợp betalactam 
(BLT), vai trò của macrolide và kết hợp macrolide 
trong điều trị VPCĐ, vấn đề PK/PD trong kết hợp 
kháng sinh và chỉ định kháng sinh kết hợp, thất 
bại điều trị VPCĐ sớm trong 72 giờ đầu và xử trí, 
vai trò của fluoroquinolone trong điều trị VPCĐ 
và chỉ định kháng sinh kháng virus. 
2. BETALACTAMASE, KHÁNG 
BETALACTAMASE VÀ KẾT HỢP 
BETALACTAM / KHÁNG BETALACTAMASE
Sự ra đời của kháng sinh penicillin G đã thúc 
đẩy nghiên cứu và phát minh ra nhiều kháng 
sinh cùng nguồn gốc bổ sung và từ đó chúng 
Tổng quan
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG - 
MỘT SỐ VẤN ĐỀ CẦN THỐNG NHẤT
TS.BS. NGUYỄN VĂN THÀNH
PCT Hội Phổi Việt Nam, PCT Hội Hô hấp Việt Nam
Tóm tắt
Trong viêm phổi cộng đồng, bên cạnh những vấn đề có tính thực hành cao, các guideline thường đưa ra các 
bằng chứng và khuyến cáo cụ thể, còn có những vấn đề ít đề được đề cập đến. Đôi khi những vấn đề ít được 
đề cập đến này đã làm trở ngại không ít tới khả năng tiếp nhận các khuyến cáo từ các guideline. Trong bài 
viết tổng quan này, tác giả đề cập tới các nội dung trên, gồm kháng betalactamase và kết hợp thuốc, vai trò 
của macrolide, vấn đề kết hợp kháng sinh, thất bại điều trị sớm, vai trò của fluoroquinolone và điều trị thuốc 
kháng virus trong viêm phổi cộng đồng. 
Abstract
Community-acquired pneumonia: Somme issues need to be unified
In community-acquired pneumoniae, to the high practice issues, the guideline often gives specific evidence 
and recommendations, there are also the issues that are less mentioned. Sometimes these little-mentioned 
issues have hindered the ability to receive recommendations from the guideline. In this review, the author 
addresses the issues above, including betalactamase inhibitors and combination, the role of macrolide, the 
problem of antibiotic combination, early treatment failure, the role of fluoroquinolone and antiviral drugs 
in community-acquired pneumonia.
TỔNG QUAN
29
Hô hấp số 20/2019
ta đã có nhiều loại kháng sinh betalactam 
được sử dụng trong lâm sàng hiện nay 
(penicilline, cephalosporine phổ hẹp, phổ rộng, 
monobactam, carbapenem). Cấu trúc chung 
của các thuốc nhóm này là vòng betalactam 
(betalactam ring) 4 thành phần có hoạt tính 
cao (hình 1). Thật không may, kháng thuốc qua 
trung gian betalactamase đối với nhóm kháng 
sinh betalactam xuất hiện như một mối đe dọa 
lâm sàng có ý nghĩa. Đối diện với thách thức 
này, hai chiến lược quan trọng đã được thực 
hiện bao gồm: i) Phát hiện ra hoặc tạo ra các 
kháng sinh mới có khả năng thoát tác dụng của 
betalactamase hoặc ii) ức chế betalactamase để 
kháng sinh betalactam tiếp cận được với thụ thể 
PBP (penicillin binding protein) (hình 1). 
Hình 1. Cấu trúc kháng sinh nhóm betalactam (với vòng beta- lactam) và các kháng betalactamase
Các kháng sinh nhóm betalactam thực hiện 
tác dụng kháng sinh bằng cách ức chế các enzym 
tham gia sinh tổng hợp thành tế bào. Cấu trúc 
toàn vẹn của thành tế bào vi khuẩn là rất quan 
trọng giúp cho vi khuẩn giữ được nguyên vẹn 
trước các tác động bất lợi và môi trường ưu 
trương bên ngoài. Do cấu trúc không gian của 
kháng sinh giống với một thành phần của peptide 
vỏ vi khuẩn nên PBP nhận nhầm và đưa kháng 
sinh vào tổng hợp cấu trúc thành tế bào vi khuẩn. 
Các enzym không thể xúc tác quá trình sinh tổng 
hợp cấu trúc vỏ và hậu quả là tế bào tăng tính 
thấm và bị ly giải.
Cơ chế đề kháng của vi khuẩn đối với kháng 
sinh BLT: Có 4 cơ chế giúp vi khuẩn có thể kháng 
lai kháng sinh BLT i) Tạo ra enzym betalactamase 
(BLTm), cách phổ biến nhất và quan trọng nhất 
mà các vi khuẩn Garm(-) kháng lại betalactam; 
ii) Thay đổi vi trí hoạt tính của PBP để từ đó 
làm giảm ái lực đối với kháng sinh, thí dụ như 
S.pneumoniae tạo ra PBP2x, bằng cách biến đổi 
gen hoặc tiếp nhận gen từ các vi khuẩn khác; iii) 
Giảm trình diện các protein ở màng ngoài tế bào. 
Để tiếp cận được PBP, các kháng sinh betalactam 
cần xâm nhập được vào màng bào tương bên 
trong thông qua các protein này và giảm protein 
ở màng ngoài tế bào làm cho kháng sinh không 
tiếp cận được PBP. Cơ chế này giúp cho các vi 
khuẩn không sinh men như P.aeruginosa kháng 
với imipenem và meropenem. Lưu ý là chỉ với 
cơ chế này không đủ để kháng nếu không kết hợp 
với sự xuất hiện của betalactamase; iv) Cơ chế 
bơm đẩy. Cơ chế này xác định khả năng đa kháng 
thuốc của nhiêu loại vi khuẩn Gram(-), đặc biệt là 
P.aeruginosa và A.baumannii.
 TỔNG QUAN
30
Hô hấp số 20/2019
Sự gia tăng số lượng các kháng sinh nhóm 
betalactam cũng làm gia tăng áp lực chọn lọc 
của vi khuẩn với kháng sinh, thúc đẩy phát sinh 
nhiều loại betalactamase. Bằng nhiều cơ chế 
(gia tăng tốc độ nhân bản, gia tăng tích hợp gen 
và gia tăng tần suất đột biến) giúp vi khuẩn đề 
kháng với nhiều loại betalactam. Hiện nay đã 
có trên 850 loại betalactamase được xác định 
trong đó có những nhóm betalactamase tiếp tục 
gia tăng số lượng, gồm cả các cepalosporinase, 
metallobetalactamase và ESBL. Ambler xếp loại 
betalactamase thành 4 nhóm (A-D) theo cách 
giống nhau về chuỗi a.amin (hình 2) (1). 
Hình 2. Chân dung gia đình men betalactamase (1).
Một chiến lược rất thành công chống lại đề 
kháng qua trung gian betalactamase là sử dụng các 
chất được thiết kế kết hợp vào vị trí hoạt tính phổ 
biến trên betalactam để kết hợp với betalactamase 
với ái lực cao. 
Các kháng betalactamase (betalactamase 
inhibitor, BLTmi) sử dụng phổ biến trong thực 
hành lâm sàng là a.clavilanic, sulbactam và 
tazobactam. A.clavilanic là kháng betalactamase 
đầu tiên được sử dụng, cách đây khoảng trên 3 
thập niên. Các kháng betalactamase sulbactam, 
tazobactam là các sulfone penicillinate mới được 
tổng hợp khoảng thập niên 80-90 thế kỷ trước. 
A.clavulanic dạng dung dịch muối (clavulanate) 
một mình chỉ có tác dụng kháng khuẩn yếu nhưng 
khi kết hợp với amoxicillin, kết hợp này có tác 
dụng hiệp đồng và làm giảm rõ rệt MIC của 
S.aureus, K.pneumoniae, Proteus mirabilis và 
E.coli (1) (bảng 1). 
Bảng 1. Bảo vệ kháng sinh betalactam bởi a.clavulanic (CA) 
trên S.aureus nhậy cảm methicillin tiết betalactamase (Nguồn: 
Karen Bush. beta-Lactamase Inhibitors from Laboratory to Clinic. 
Clinical microbiology reviews. 988, p. 109-123).
Cả ba kháng betalactamase trên đều có 
cấu trúc giống penicillin và có tác dụng trên 
các vi khuẩn tiết ra betalactamase nhóm A (bao 
gồm CTX-M và dẫn chất ESBL của TEM-1, 
TEM-2 và SHV1) nhưng kém tác dụng trên 
các nhóm B, C và D. Hoạt tính ức chế của các 
kháng betalactamase được tính trên chỉ số thu 
lợi (turnover number, Tn) được định nghĩa là số 
các phân tử chất ức chế bị thủy phân trên một 
đơn vị thời gian trước khi một phân tử enzyme 
bị bất hoạt không hồi phục. Thí dụ, S.aureus 
PC1 cần 1 phân tử clavulanate để bất hoạt một 
enzyme betalactamase, trong khi TEM-1 cần 160 
phân tử clavulanate, SHV-1 cần 60 và B.cereus I 
(trực khuẩn Gram +) cần trên 16.000 phân tử. Với 
sulbactam, Tn đối với TEM-1 và SHV-1 là 10.000 
và 13.000. Hiệu quả của các kháng betalactamase 
có thể thay đổi trong nhóm và giữa các nhóm 
betalactamase. Thí dụ với betalactamase nhóm 
A, SHV-1 kháng mạnh hơn đối với sulbactam so 
với TEM-1 nhưng nhậy hơn đối với clavulanate. 
Các nghiên cứu so sánh TEM-1 và SHV cho 
thấy rằng các betalactamase dẫn chất từ TEM- 
và SHV-, bao gồm cả ESBL, nồng độ ức chế 50 
(half maximal inhibitory concentration, IC
50
) của 
clavulanate thấp hơn 60, 580 lần so với sulbactam 
đối với TEM-1 và SHV-1 (2). Trong một nghiên 
cứu so sánh khả năng bất hoạt betalactamase 
của a.clavlanic, tazobactam và sulbactam David 
J. Payne và cs. đã xác định IC50 của 3 kháng 
betalactamase trên đối với 35 betalactamase 
trong đó có 20 là phổ rộng dẫn chất của TEM- 
và SHV- và cho rằng nhìn chung, a.clavulanic và 
TỔNG QUAN
31
Hô hấp số 20/2019
tazobactam là chất ức chế betalactamase hiệu quả 
hơn sulbactam và a.clavulanic có hoạt tính tương 
đương với tazobactam (3). Giải thích sự khác 
biệt này là khá tế nhị và quan trọng, không thể 
ngoại suy cho MIC khi kết hợp được do còn có 
sự khác biệt về hiệu ứng đồng vận (synergy) khi 
kết hợp với các loại kháng sinh khác nhau (như 
dược động, tính ổn định trong dịch cơ thể, khả 
năng thâm nhập, chuyển hóa) và tác động trên 
từng loại betalactamase khác nhau (4). Khi kết hợp 
betalactam-kháng betalactamase khả năng ức chế 
của các kháng betalactamase chỉ là một yếu tố 
góp phần thay đổi MIC (5). Hiệu lực đồng vận trên 
MIC đều thể hiện rõ trên cả 3 kháng betalactamase 
a.clavlanic, tazobactam và sulbactam (4).
Nhìn chung, các kháng betalctamase không 
có khả năng làm bất hoạt PBP (penicillin-binding 
proteins), trừ một số ngoại lệ đáng chú ý gồm i) 
Hoạt tính nội tại của sulbactam kháng Bacteroides 
spp., Acinetobacter spp., và N. gonorrhoeae; ii) 
clavulanate kháng Haemophilus influenzae và 
N. gonorrhoeae; iii) tazobactam ức chế PBP trên 
Borrelia burgdorferi. Do “hoạt tính kháng sinh” 
của các kháng betalactamase khá yếu nên các kháng 
betalactamase luôn được kết hợp với betalactam 
trong thực hành lâm sàng. Hiện nay có nhiều phối 
hợp dạng này trong thực hành, như amoxicillin-
clavulanate, ticarcillin-clavulanate, ampicillin-
sulbactam, piperacillin-tazobactam, cefoperazone-
sulbactam, amoxicillin-sulbactam. Sự phối hợp 
betalactam-kháng betalactamase làm tăng hiệu 
lực và phổ tác dụng kháng sinh. Đã có nghiên cứu 
cho rằng betalactam kết hợp kháng betalactamase 
có thể thay thế carbapenem trong điều trị nhiễm 
khuẩn máu do E.coli tiết ESBL (6). Tuy nhiên, mặc 
dù hiệu lực kháng sinh trên vi khuẩn có thể được 
đánh giá thông qua các test in vitro nhưng, như đã 
phân tích ở trên, điều này cũng có thể không phản 
ánh thực chất hiệu quả lâm sàng (7). 
3. VAI TRÒ CỦA MACROLIDE VÀ KẾT 
HỢP MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ 
VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG 
Đã một thời gian dài trong điều trị viêm phổi cộng 
đồng, do nhiều lý do trong đó có sự ngần ngại 
về tỷ lệ kháng thuốc cao của S.pneumoniae trong 
cộng đồng, macrolide hầu như không được đề 
cập tới. Tuy nhiên, quan điểm này hiện nay đang 
tạo ra nhiều tranh luận và điều này thể hiện rõ nhất 
trong sự khác biệt về khuyến cáo các phác đồ điều 
trị kháng sinh kinh nghiệm giữa guideline của Mỹ 
(ATS/IDSA) và của Anh (BTS). Nếu nhìn từ quan 
điểm không nên sử dụng phác đồ macrolide đơn 
độc khi tỷ lệ S.pneumoniae đề kháng cao (được 
quy ước là >25%) (8) trong cộng đồng thì ở Việt 
Nam, từ những nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ 
lệ này đã vượt xa ngưỡng khuyến cáo. Tuy nhiên, 
khuyến cáo không sử dụng macrolide đơn độc như 
trên là theo nguyên tắc hơn là dựa trên các bằng 
chứng từ các nghiên cứu lâm sàng chất lượng cao 
(8). Đặt lại vấn đề vai trò của macrolide trong bài 
viết này cần bắt đầu từ quan điểm tác nhân vi sinh 
gây bệnh, hiệu quả kháng viêm và hiệu ứng hợp 
đồng của macrolide khi kết hợp điều trị với một 
kháng sinh khác. 
Trong VPCĐ, tác nhân vi sinh gây bệnh cơ 
bản không khác so với nhận định kinh điển với 
S.pneumoniae, H.influenzae, các vi khuẩn gây 
bệnh nhóm không điển hình và virus là chủ yếu. 
Với các tiến bộ trong xét nghiệm vi sinh, nhất 
là trong các kỹ thuật sinh học phân tử, tác nhân 
vi sinh gây bệnh trong VPCĐ đang được xem 
là có sự phối hợp đa tác nhân hơn là đơn tác 
nhân như thói quen nhận định trước đây (9). Các 
nghiên cứu về tác nhân vi sinh gây bệnh trong 
VPCĐ ở trong bệnh viện cũng như ở cộng đồng 
đều có chung kết luận rằng phối hợp tác nhân vi 
sinh gây bệnh gặp nhiều hơn theo tuổi, tình trạng 
lâm sàng nặng hơn và điều trị kháng sinh không 
hợp lý nhiều hơn (10-16). Nhìn một cách khái quát 
từ các nghiên cứu trong khoảng 1 thập niên trở 
lại đây cho thấy đặc tính vi sinh gây bệnh trên 
VPCĐ không thay đổi và không khác nhau giữa 
các khu vực trên thế giới. Có sự hiện diện với tỷ 
lệ cao của các vi khuẩn không điển hình. Hiện 
tượng đồng nhiễm có tỷ lệ cao và đã có bằng 
chứng cho thấy đồng nhiễm làm cho lâm sàng và 
các kết cục của VPCĐ xấu đi. Vai trò vi khuẩn 
 TỔNG QUAN
32
Hô hấp số 20/2019
gây bệnh không điển hình quan trọng hơn điều 
chúng đã nghĩ và trị liệu kinh nghiệm hướng tới 
nhóm vi khuẩn này là cần thiết (17,18). 
Các nghiên cứu mô tả (19-24) cho thấy chỉ 
định MCL điều trị VPCĐ kết hợp cải thiện được 
các kết cục và tử vong. Hoạt tính kháng sinh đi 
kèm kháng viêm có được trên các kháng sinh có 
cấu trúc vòng lacton 15-16 thành phần carbon 
(25,26), gồm erythromycin, clarythromycin và 
azithromycin. MCL có khả năng xâm nhập rất tốt 
vào mô phổi và tác dụng nội bào trên các vi khuẩn 
không điển hình, tăng tác dụng hiệp đồng khi sử 
dụng kết hợp với kháng sinh betalactam. Kết hợp 
kháng sinh với MCL để điều trị VPCĐ nặng đã 
được khuyến cáo trong nhiều tài liệu hướng dẫn 
quốc gia và quốc tế. 
Vi khuẩn gây bệnh trong VPCĐ chủ yếu do 
S.pneumoniae và các khuyến cáo trị liệu kháng 
sinh kinh nghiệm luôn hướng tới việc bao phủ tác 
nhân gây bệnh này. Mặc dù tỷ lệ đề kháng của 
pneumococcus đối với MCL cao và có sự khác 
nhau về cơ chế đề kháng của vi khuẩn này với 
MCL giữa các khu vực trên thế giới nhưng sự liên 
quan giữa đề kháng và hiệu quả trên lâm sàng còn 
không rõ ràng (27,28). Trên một phân tích bệnh nhân 
VPCĐ nhập viện trong 14 năm ở Tây-Ban-Nha 
cho thấy VPCĐ do S.pneumoniae kháng MCL 
(chủ yếu là mức độ kháng cao) không tạo ra bệnh 
cảnh nặng hơn so với nhóm nhậy với MCL. Trên 
những bệnh nhân S.pneumoniae đề kháng MCL, 
điều trị kết hợp với MCL làm giảm tỷ lệ nhập 
ICU so với nhóm điều trị kết hợp không MCL 
(p=0,024) (27). Kết quả phân tích này đã được lặp 
lại trong nhiều nghiên cứu khác với sự lưu ý rằng 
kết hợp kháng sinh với MCL là có lợi, giảm tử 
vong, nhất là những trường hợp điều trị tại ICU 
(29-33). Lý giải hiệu quả MCL trên những trường 
hợp này luôn gắn liền đặc tính kháng viêm với 
khả năng ức chế sinh tổng hợp các cytokine tiền 
viêm và tăng cường giải phóng các cytokine 
kháng viêm, tăng thực bào, giảm đáp ứng hóa 
hướng động với bạch cầu đa nhân trung tính, 
giảm tập trung tế bào lympho T (25, 34,35). Trong một 
phân tích gộp trên 28 nghiên cứu với gần 10.000 
trường hợp bệnh nhân nặng, Sligl và cs. nhận thấy 
sử dụng MCL (thường là trong phối hợp thuốc) 
kết hợp với giảm tử vong 18% so với phác đồ 
không MCL và kết hợp betalactam với MCL làm 
giảm tử von ... actam against clinically 
important beta-lactamases. Antimicrob. Agents 
Chemother. 38:767–772.
4. David J. Payne, Rebecca Cramp, David J. Winstanley. 
Comparative Activities of Clavulanic Acid, Sulbactam, 
and Tazobactam against Clinically Important beta-
Lactamases.Antimicrobial agents and chemotherapy, 
Apr. 1994, p. 767-772.
5. Karen Bush. beta-Lactamase Inhibitors from Laboratory 
to Clinic. Clinical microbiology reviews. 988, p. 109-123.
6. Aronof, S. C., M. R. Jacobs, S. Johenning, and S. 
Yamabe. 1984. Comparative activities of the beta-
lactamase inhibitors YTR 830, sodium clavulanate, 
and sulbactam combined with amoxicillin or ampicillin. 
Antimicrob. Agents Chemother. 26:580-582.
7. Jesu´s Rodriguez-Bano,Maria Dolores Navarro, Pilar 
Retamar. Beta-Lactam/b-Lactam Inhibitor Combinations 
for the Treatment of Bacteremia Due to Extended-
Spectrum beta-Lactamase–Producing Escherichia coli: 
A Post Hoc Analysis of Prospective Cohorts. Clinical 
Infectious Diseases 2012;54(2):167–74
8. Joshua P. Metlay và cs. Diagnosis and Treatment of 
Adults with Community-acquired Pneumonia An Official 
Clinical Practice Guideline of the American Thoracic 
Society and Infectious Diseases Society of America Am 
J Respir Crit Care Med Vol 200, Iss 7, pp e45–e67, Oct 
1, 2019.
9. Catia cillóniz, Rok Civljak, Antonello Nicolini and Antoni 
Torres. Polymicrobial community-acquired pneumonia: 
An emerging entity. Respirology (2016) 21, 65–75.
10. Catia Cillóniz, Santiago Ewig, Miquel Ferrer et al. 
Community-acquired polymicrobial pneumonia in the 
intensive care unit: aetiology and prognosis. Critical 
Care 2011, 15:R209.
11. A. de Roux, S. Ewig, E. Garcıa, M.A. Marcos et al. 
Mixed community-acquired pneumonia in hospitalised 
patients. Eur Respir J 2006; 27: 795–800.
12. Agnar Bjarnason, Johan Westin, Magnus Lindh et 
al. Incidence, Etiology, and Outcomes of CAP: A 
population-based study. Incidence and Etiology of CAP. 
OFID.(2018) DOI: 10.1093/ofid/ofy010.
13. A Capelastegui et al. Etiology of community-acquired 
pneumonia in a population-based study: Link between 
etiology and patients characteristics, process-of-
care,clinical evolution and outcomes. BMC Infectious 
Diseases 2012, 12:134.
14. Catia Cillóniz, Santiago Ewig, Miquel Ferrer et al. 
Community-acquired polymicrobial pneumonia in the 
intensive care unit: aetiology and prognosis. Critical 
Care 2011, 15:R209 .
15. Jessica Quah, Boran Jiang, Poh Choo Tan et al. Impact 
of microbial Aetiology on mortality in severe community-
acquired pneumonia. BMC Infectious Diseases (2018) 
18:451.
16. de Roux A, Marcos MA, Garcia E, et al. Viral community-
acquired pneumonia in nonimmunocompromised 
adults. Chest 2004;125:1343–51. 
17. Grace Lui, Margaret Ip, Nelson Lee et al. Role of 
‘atypical pathogens’ among adult hospitalized patients 
with community-acquired pneumonia. Respirology 
(2009) 14, 1098–1105.
18. Thomas M. File Jr , Paul B. Eckburg, George H. 
Talbot et al. Macrolide therapy for community-acquired 
pneumonia due to atypical pathogens: outcome 
assessment at an early time point. International Journal 
of Antimicrobial Agents 50 (2017) 247–251.
19. Stahl JE, Barza M, DesJardin J, et al. Effect of 
macrolides as part of initial empiric therapy on length 
of stay in patients hospitalized with community-acquired 
pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2576–2580.
20. Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition 
of a macrolide to a b-lactam-based empirical antibiotic 
regimen is associated with lower in-hospital mortality 
for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. 
Clin Infect Dis 2003; 36: 389–395.
21. Sligl WI, Asadi L, Eurich DT, et al. Macrolides and 
mortality in critically ill patients with community-
acquired pneumonia: a systematic review and meta-
analysis. Crit Care Med 2013 [In press DOI: 10.1097/
CCM.0b013e3182a66b9b].
22. Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, et al. Impact 
of macrolide therapy on mortality for patients with severe 
sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.
23. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A, et al. 
Combination antibiotic therapy with macrolides improves 
survival in intubated patients with community-acquired 
pneumonia. Intensive Care Med 2010; 36: 612–620.
24. Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al. Combination 
antibiotic therapy improves survival in patients with 
community-acquired pneumonia and shock. Crit Care 
Med 2007; 35: 1493–1498
25. Arnab Majhi, Kiran Kundu, Rana Adhikary et al. 
Combination therapy with ampicillin and azithromycin 
in an experimental pneumococcal pneumonia 
is bactericidal and effective in down regulating 
inflammation in mice. Journal of Inflammation 2014, 
11:5.
26. Zuckerman JM. Macrolides and ketolides: azithromycin, 
clarithromycin, telithromycin. Infect Dis Clin North Am 
2004; 18: 621–649.
Tài liệu tham khảo
TỔNG QUAN
39
Hô hấp số 20/2019
27. Low DE. What is the relevance of antimicrobial 
resistance on the outcome of community-acquired 
pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae? 
(Should macrolide monotherapy be used for mild 
pneumonia?). Infect Dis Clin North Am 2013;27:87–97. 
28. Zhanel GG, Wolter KD, Calciu C, Hogan P, Low DE, 
Weiss K, Karlowsky JA. Clinical cure rates in subjects 
treated with azithromycin for community-acquired 
respiratory tract infections caused by azithromycin-
susceptible or azithromycin-resistant Streptococcus 
pneumoniae: analysis of Phase 3 clinical trial data. J 
Antimicrob Chemother 2014;69:2835–2840.
29. Cilloniz C, Albert RK, Liapikou A, Gabarrus A, Rangel E, 
Bello S, Marco F, Mensa J, Torres A. The effect of macrolide 
resistance on the presentation and outcome of patients 
hospitalized for Streptococcus pneumoniae pneumonia. 
Am J Respir Crit Care Med 2015;191:1265–1272. 
30. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, Feldman C, Ortqvist 
A, Rello J, Morris AJ, Luna CM, Snydman DR, Ko 
WC, et al.; International Pneumococcal Study Group. 
Combination antibiotic therapy lowers mortality among 
severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am 
J Respir Crit Care Med 2004;170:440–444. 
31. Sligl WI, Asadi L, Eurich DT, Tjosvold L, Marrie TJ, 
Majumdar SR. Macrolides and mortality in critically 
ill patients with community acquired pneumonia: a 
systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 
2014;42:420–432.
32. Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderink 
RG, Coalson JJ, Anzueto A. Impact of macrolide 
therapy on mortality for patients with severe sepsis due 
to pneumonia. Eur Respir J 2009;33:153–159
33. Garin N, Genne´ D, Carballo S, Chuard C, Eich G, 
Hugli O, Lamy O, Nendaz M, Petignat PA, Perneger 
T, et al. B-Lactam monotherapy vs b-lactam-macrolide 
combination treatment in moderately severe community-
acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. 
JAMA Intern Med 2014;174:1894–1901. 
34. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, et 
al. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and 
immunomodulatory properties to clinical practice 
in respiratory diseases. Eur J Clin Pharmacol 
2012;68:479–503. 
35. Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma 
WG. Immunomodulatory effects of macrolide 
antibiotics – part 1: biological mechanisms. Respiration 
2011;81:67–74. 
36. Garin N, Genne´ D, Carballo S, Chuard C, Eich G, 
Hugli O, Lamy O, Nendaz M, Petignat PA, Perneger 
T, et al. B-Lactam monotherapy vs b-lactam-macrolide 
combination treatment in moderately severe community-
acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. 
JAMA Intern Med 2014;174:1894–1901. 
37. Postma DF, van Werkhoven CH, van Elden LJ, Thijsen 
SF, Hoepelman AI, Kluytmans JA, Boersma WG, 
Compaijen CJ, van der Wall E, Prins JM, et al.; CAP-
START Study Group. Antibiotic treatment strategies for 
community-acquired pneumonia in adults. N Engl J Med 
2015; 372:1312–1323. 
38. Larry M. Baddour, Victor L. Yu, Keith P. Klugman. 
Combination Antibiotic Therapy Lowers Mortality among 
Severely Ill Patients with Pneumococcal Bacteremia. 
Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 440–444, 2004
39. AC Cheng, AWJ Jenney. Macrolide resistance in 
pneumococci - is it relevant ?. Pneumonia (2016) 8:10
40. Snehal Shah, Greg Barton and Andreas Fischer. 
Pharmacokinetic considerations and dosing strategies 
of antibiotics in the critically ill patient. Journal of the 
Intensive Care Society 2015, Vol. 16(2) 147–153.
41. M.J.E. Brill, A.N. Kristoffersson, C. Zhao, 
E.I. Nielsen, L.E. Friberg Semi-mechanistic 
pharmacokineticepharmacodynamic modelling of 
antibiotic drug combinations. Clinical Microbiology and 
Infection 24 (2018) 697-706.
42. Armin Ahmed, Afzal Azim, Mohan Gurjar, and Arvind 
Kumar Baronia. Current concepts in combination 
antibiotic therapy for critically ill patients. Indian J Crit 
Care Med. 2014 May; 18(5): 310–314.
43. SG Wicha, W Huisinga and C Kloft. Translational 
Pharmacometric Evaluation of Typical Antibiotic 
Broad-Spectrum Combination Therapies Against 
Staphylococcus Aureus Exploiting In Vitro Information. 
CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2017) 6, 512–
522. 
44. Carolina Garcia-Vidal and Jordi Carratala. Early and Late 
Treatment Failure in Community-Acquired Pneumonia. 
Semin Respir Crit Care Med 2009;30:154–160.
45. Martin-Loeches et al. Predicting treatment failure in 
patients with community acquired pneumonia: a case-
control study. Respiratory Research 2014, 15:75.
46. C. Garcia-Vidal N. Ferna´ndez-Sabe´, J. Carratal. 
Early mortality in patients with communityacquired 
pneumonia: causes and risk
factors. Eur Respir J 2008; 32: 733–739.
47. A. H. W. Bruns, J. J. Oosterheert, W. N. M. Hustinx. 
Time for first antibiotic dose is not predictive for the 
early clinical failure of moderate–severe community-
acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 
(2009) 28:913–919.
48. M. Hoogewerf, J. J. Oosterheert, E. Hak, I. M. 
Hoepelman and M. J. M. Bonten. Prognostic factors for 
early clinical failure in patients with severe community-
acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 
1097–1104. 
49. Martin Kolditz, Santiago Ewig, and Gert Hoffken. 
Management-based risk prediction in community-
acquired pneumonia by scores and biomarkers. Eur 
Respir J 2013; 41: 974–984.
50. Brian Wispelwey; Katherine R Schafer. 
Fluoroquinolones in the Management of Community-
acquired Pneumonia in Primary Care. Expert Rev Anti 
Infect Ther. 2010;8(11):1259-1271. 
51. Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, 
Stafford RS. Fluoroquinolone prescribing in the United 
States: 1995 to 2002. Am. J. Med. 118, 259–268 (2005).
 TỔNG QUAN
40
Hô hấp số 20/2019
52. Carrie AG, Kozyrskyyj AL. Outpatient treatment of 
community-acquired pneumonia: evolving trends and a 
focus on fluoroquinolones. Can. J. Clin. Pharmacol. 13, 
e102–e111 (2006).
53. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al. Infectious 
Diseases Society of America/American Thoracic 
Society consensus guidelines on the management of 
community-acquired pneumonia in adults. Clin. Infect. 
Dis. 44(Suppl. 2), S27–S72 (2007).
54. Raz-Pasteur A, Shasha D, Paul M. Fluoroquinolones or 
macrolides alone versus combined with β-lactams for 
adults with community-acquired pneumonia: Systematic 
review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2015 
Sep;46(3):242-8. 
55. NV Thành, thay mặt Ban soan thảo Biên bản đồng 
thuận chuyên gia. Tổng Hội Y học Việt Nam. Cập nhật 
chẩn đoán và điều trị viêm phổi cộng đồng. Nxb Y học 
2019, trang 19-20
56. ĐN Sỹ, NV Thành, PH Vân; TV Ngọc và cs. Xác định 
tác nhân vi sinh gây bệnh và nhận xét hiệu quả điều 
trị ngoại trú của Amoxicillin/Sulbactam (Bactamox 1g) 
trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính cộng 
đồng. Y học Việt Nam tập 474. 2/2029. Tr. 176-181
57. Lim S, Bast D, McGeer A, et al. Antimicrobial 
susceptibility breakpoints and first-step parC mutations in 
Streptococcus pneumoniae: redefining fluoroquinolone 
resistance. Emerg Infect Dis 2003; 9:833–7. 
58. Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL, Bast DJ, de 
Azavedo JCS, Kibsey P, Fleming C, MLT , Low DE: 
Resistance to levofloxacin and failure of treatment 
of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med 2002, 
346:747-750. 
59. Fuller JD, Low DE: A review of Streptococcus 
pneumoniae infection treatment failures associated with 
fluoroquinolone resistance. Clin Infect Dis 2005, 41:118-
121.
60. Andrea Endimiani, Gioconda Brigante. Case report: 
Failure of levofloxacin treatment in community-acquired 
pneumococcal pneumonia. BMC Infectious Diseases 
2005, 5:106 doi:10.1186/1471-2334-5-106.
61. Jones RN, Fritsche TR, Sader HS. Therapeutic options 
among broad-spectrum beta-lactam for infections 
caused by levofloxacin-nonsusceptible Streptococcus 
pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2005, 52:129-
133.
62. Kollef MH. Optimizing antibiotic therapy in the intensive 
care unit setting. Critical Care 2001, 5:189-195. 
64. Graffunder EM, Preston KE, Evans AM, Venezia RA: 
Risk factors associated with extended-spectrum beta-
lactamase-producing organisms at a tertiary care 
hospital. J Antimicrob Chemother 2005, 56:139-145.
65. (H1N1) 2009 — Geneva: World Health Organization, 
April 1, 2010, Available: 
don/2010_04_01/en/index.html. 
66. Ministry of Health of the People’s Republic of China. 
Available:  moh.gov.cn/publicfiles/business/
htmlfiles/mohwsyjbgs/s7863/201003/46150. 
67. Yang S-g, Cao B, Liang L-r, Li X-l, Xiao Y-h, et al. (2012). 
Antiviral Therapy and Outcomes of Patients with Pneumonia 
Caused by Influenza A Pandemic (H1N1) Virus. PloS ONE 
7(1): e29652. Doi:10.1371/journal.pone.0029652.
68. Ison MG. Influenza in hospitalized adults: gaining insight 
into a significant problem. J Infect Dis 2009, 200:485-488.
69. Rello J, Rodríguez A, Ibañez P, Socias L, et al. H1N1 
SEMICYUC Working Group: Intensive care adult 
patients with severe respiratory failure caused by 
Influenza A (H1N1)v in Spain. Crit Care 2009, 13:R148.
70. Jonathan A. McCullers. Pneumonia after Influenza. The 
Journal of Infectious Diseases 2004; 190:519–26
71. World Health Organization: WHO Guidelines for 
Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 
2009 Influenza and other Influenza Viruses. Publication 
date: 20 August 2009 [
publications/swineflu/h1n1_us e_antivirals_20090820/
en/].
72. Jordi Rello and Aurora Pop-Vicas. Clinical review: 
Primary influenza viral pneumonia Critical Care 2009, 
13:235 (doi:10.1186/cc8183).
73. Jonathan A. McCullers. Effect of Antiviral Treatment on 
the Outcome of Secondary Bacterial. The Journal of 
Infectious Diseases 2004; 190:519–26. 
74. Fei Zhou, Yimin Wang, Yingmei Liu et al. Disease 
severity and clinical outcomes of community acquired 
pneumonia caused by non-influenza respiratory viruses 
in adults: a multicenter prospective registry study from 
CAP-China Network. European Respiratory Journal 
2019; DOI: 10.1183/13993003.02406-2018.