Tổng quan về liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với dị nguyên

TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH 
ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
Phan Thị Minh Phương1, Trần Thanh Loan1
1 Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y Dược Huế
Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Minh Phương. Email: [email protected]
Ngày nhận bài: 31/10/2018; Ngày phản biện khoa học: 09/11/2018; Ngày duyệt bài: 15/11/2018
TÓM TẮT
Cơ sở lý luận: Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu dị nguyên (AIT: allergen specific immunotherapy) 
đang là phương pháp duy nhất điều trị bệnh dị ứng đầy tiềm năng. Liệu pháp này bao gồm việc 
sử dụng liều cao và lặp lại các chất gây dị ứng bằng đường tiêm dưới da (SCIT: subcutaneous 
immunotherapy) hoặc dùng ngậm dưới lưỡi (SLIT: sublingual immunotherapy), để tạo ra 
trạng thái dung nạp miễn dịch lâu dài. Phương pháp điều trị này làm thay đổi biểu hiện của 
bệnh dị ứng, bảo vệ cơ thể chống lại sự tiến triển của bệnh và cải thiện triệu chứng với hiệu quả 
kéo dài nhiều năm sau khi ngừng điều trị.
Các tế bào T điều hòa (Treg) đã được xác định là yếu tố điều hòa chính của quá trình dung 
nạp miễn dịch ngoại vi với dị nguyên. Chúng mang dấu ấn CD4+ và CD25+. Treg ức chế hoạt 
động tế bào Th1, Th2 hiệu lực, ức chế IgE đặc hiệu với dị nguyên, kích thích tạo IgG4, ức chế 
hoạt động dưỡng bào, bạch cầu ái kiềm và bạch cầu ái toan.
IL-10 được tiết ra ngày càng tăng trong AIT. IL-10 ảnh hưởng đến điều hòa tổng hợp của 
cả IgE và IgG4 đặc hiệu với dị nguyên. IL-10 ức chế hiệu quả IgE đặc hiệu với dị nguyên, đồng 
thời làm tăng sản xuất IgG4. Hầu hết tỷ lệ IgE / IgG4 đều giảm trong suốt quá trình AIT là do 
sự chuyển đổi đáp ứng miễn dịch từ Th2 sang Treg. Bệnh dị ứng có thể là hậu quả của sự mất 
cân bằng giữa hoạt động của tế bào lympho T điều hòa (Treg) và lympho Th2.
Các hướng nghiên cứu mới như liệu pháp miễn dịch bằng peptid, DNA kích thích miễn 
dịch, AIT kết hợp kháng IgE cho những kết quả đáng khích lệ, tuy vậy cần nghiên cứu đánh giá 
về tính an toàn và hiệu quả của chúng.
Từ khóa: dị ứng, tiêm dưới da, ngậm dưới lưỡi, Treg, Th2, IL10, CpG DNA
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 11
TỔNG QUAN
I. ĐẶT VẤN ĐỀ:
Các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, 
hen, dị ứng thức ăn, chàm làm suy giảm 
đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 
và làm tăng chi phí chăm sóc sức khoẻ cho 
người bệnh, do đó đây là một vấn đề y tế 
toàn cầu và tác động mạnh mẽ đến kinh tế xã 
hội[1], [2]. Tỷ lệ mắc bệnh dị ứng tăng đáng 
kể trong những thập kỷ qua, ảnh hưởng đến 
30% dân số trên toàn thế giới.
Những hiểu biết ngày một rõ hơn về các cơ 
chế phức tạp của bệnh dị ứng đã giúp xác định 
các đích phân tử mới đầy tiềm năng cho các 
liệu pháp can thiệp miễn dịch. Ví dụ: kháng 
IgE, các chất đối kháng leukotriene hoặc 
kháng IL-5 là các liệu pháp nhằm vào con 
đường đặc hiệu liên quan đến phản ứng viêm 
dị ứng[3]. Tuy nhiên, để tạo ra trạng thái dung 
nạp miễn dịch lâu dài sau khi ngừng điều trị 
thì liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với dị nguyên 
(AIT: allergen specific immunotherapy) vẫn 
là phương pháp điều trị bệnh dị ứng đầy 
Abstract
OVERVIEW OF THE ALLERGEN SPECIFIC IMMUNOTHERAPY
Background: Allergen specific immunotherapy represents the potentially curative 
and specific method of treatment. This therapy includes the use of high doses and repeated 
administration of allergens by subcutaneous immunotherapy or sublingual immunotherapy 
to produce a long-lasting immune tolerance. Allergen specific immunotherapy changes the 
appearance of allergies, protects the body against the progression of the disease and improves 
symptoms with long-lasting effects after stopping treatment.
Regulatory T (Treg) cells have been identified as key regulators of immunologic processes in 
peripheral tolerance to allergens. They have CD4+CD25+ surface markers. Treg cells suppress 
the effector T(H)1, T(H)2 cells; suppress the allergen-specific IgE and induce IgG4; suppress the 
mast cells, basophils, and eosinophils.
IL10 is increasingly secreted in AIT. It affects to the regulatory synthesis of allergen specific 
IgE and IgG4. IL‐10 inhibits IgE and enhances IgG4 production. IgE/IgG4 reducing rate in AIT 
processes is due to shifting of the immune response from Th2 to Treg. Allergic disease can result 
from an inappropriate balance between allergen activation of regulatory CD4+CD25+ T cells 
and effector Th2 cells.
Novel approachs to allergen-specific immunotherapy such as peptid-based immunotherapy, 
DNA immunization and AIT combines anti IgE have encouraging results, however their safety 
and effectiveness need to continue research.
Keywords: allergy, subcutaneous immunotherapy, sublingual immuno therapy, Treg, Th2, 
IL10, CpG DNA.
12 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
tiềm năng. Liệu pháp này bao gồm việc sử 
dụng liều cao và lặp lại các chất gây dị ứng, 
thường là tiêm dưới da (SCIT: subcutaneous 
immunotherapy) hoặc dùng ngậm dưới lưỡi 
(SLIT: sublingual immunotherapy). AIT làm 
thay đổi biểu hiện của bệnh dị ứng, bảo vệ 
cơ thể chống lại sự tiến triển của bệnh và cải 
thiện triệu chứng với hiệu quả kéo dài nhiều 
năm. Hiểu biết về các cơ chế miễn dịch trong 
AIT đã được cải thiện đáng kể trong những 
thập kỷ qua và những liệu pháp mới cũng đã 
mang lại những hiệu quả nhất định trong việc 
đẩy lùi bệnh dị ứng.
II. NỘI DUNG TỔNG QUAN
AIT đã được áp dụng để điều trị dị ứng 
phấn hoa cỏ khô (sốt hay) từ năm 1911. Liệu 
pháp này nhanh chóng mở rộng để điều trị 
dị ứng các loại phấn hoa khác, với dị nguyên 
xuất hiện quanh năm theo mùa và với bệnh 
hen phế quản[4]. Hiệu quả của liệu pháp này 
đối với hai bệnh viêm mũi dị ứng và hen phế 
quản chỉ được nghiên cứu sau đó vài chục 
năm, giúp chúng ta hiểu được dần dần các cơ 
chế miễn dịch cơ bản của liệu pháp này. Cơ 
chế chính của liệu pháp này bao gồm: kích 
thích sản xuất các tế bào lympho T điều hòa; 
thay đổi đáp ứng miễn dịch của tế bào Th2 và 
chuyển đổi kháng thể đặc hiệu dị ứng là IgE 
sang IgG4[5].
2.1. Cơ chế và hiệu quả của AIT
2.1.1. Hiệu quả giải mẫn cảm sớm
Các cơ chế miễn dịch của AIT vẫn đang 
được tiếp tục làm rõ. Hiệu quả sớm nhất là 
làm giảm sự nhạy cảm của dưỡng bào (hay 
tế bào mast) và bạch cầu ái kiềm, sau đó là 
thay đổi ở tế bào lympho T đặc hiệu với dị 
nguyên và cuối cùng là tác động lên tế bào 
lympho B, IgE cũng như các dưỡng bào, 
bạch cầu ái kiềm và bạch cầu ái toan. Mặc dù 
phải sử dụng AIT trong nhiều năm thì lượng 
kháng thể IgE và tính mẫn cảm của da qua 
trung gian IgE mới giảm rõ rệt, nhưng hầu 
hết bệnh nhân được điều trị bằng AIT vào 
giai đoạn sớm với dị nguyên là nọc ong đều 
an toàn sau khi bị ong đốt [6]. Người ta thấy 
rằng, các chất trung gian hóa học của phản 
ứng phản vệ (histamine và leukotriene) được 
phóng thích trong khi thực hiện AIT và khi 
thử nghiệm cho ong đốt, tuy nhiên nó không 
gây ra đáp ứng phản vệ toàn thân. Sự phát 
tán các chất này dưới ngưỡng gây dị ứng toàn 
thân có thể đã làm giảm hàm lượng các chất 
trong các túi hạt và có thể đã ảnh hưởng đến 
ngưỡng kích hoạt của các dưỡng bào và bạch 
cầu ái kiềm[7]. Sự giảm các chất trung gian 
hóa học trong các tế bào này đã được chứng 
minh rõ qua phân tích in vitro một thời gian 
ngắn sau khi bắt đầu AIT. Ngoài ra, việc ức 
chế dưỡng bào và bạch cầu hạt ái kiềm tiếp 
tục ảnh hưởng bởi sự thay đổi các yếu tố miễn 
dịch khác như tạo ra các tế bào Treg (tế bào 
lympho T điều hòa) đặc hiệu kháng nguyên 
và giảm các IgE đặc hiệu.
2.1.2. Hình thành tế bào Treg và dung nạp 
tế bào lympho T ngoại vi
Bước thiết yếu trong AIT là cảm ứng tạo 
trạng thái dung nạp miễn dịch cho các tế 
bào lympho T ngoại vi. Sự hình thành các 
tế bào Treg đặc hiệu với dị nguyên tạo khả 
năng dung nạp miễn dịch cho tế bào lympho 
T ngoại vi, làm kìm hãm sự tăng sinh và tác 
dụng của các cytokine chống lại dị nguyên.
Các tế bào Treg tiết chất ức chế cytokine 
này có dấu ấn CD4+ và CD25+, vậy chúng 
có phải là những tế bào Tr1 được nâng cấp 
lên CD25+ hay đây những tế bào Treg CD4+ 
CD25+ tự nhiên. Ngoài ra, các tế bào Treg 
CD4+ CD25+ lấy từ người bị dị ứng giảm khả 
năng ức chế tăng sinh tế bào T CD4+ CD25-. 
Điều này gợi ý rằng sự tăng tạo tế bào Treg 
CD4+ CD25+ có vai trò trong AIT. TGF-β - 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 13
TỔNG QUAN
chất do Treg tăng tiết, đóng vai trò kép trong 
bệnh dị ứng: ức chế các tế bào T đặc hiệu 
với dị nguyên đồng thời giúp sửa chữa các 
mô. Nếu lượng TGF-β vẫn còn nhiều trong 
viêm dị ứng, thì vai trò sửa chữa và ức chế 
của TGF-β mất cân bằng, nó làm cho bệnh dị 
ứng nặng thêm thay vì kiểm soát các đáp ứng 
miễn dịch.
Người khỏe mạnh và người bị dị ứng đều 
biểu lộ cả 3 nhóm Th1, Th2 và Tr1 đặc hiệu 
với dị nguyên theo tỷ lệ khác nhau. Sự thay đổi 
nhóm ưu thế và sự cân bằng giữa nhóm Th2 
và Treg có thể làm cho bệnh dị ứng nặng lên 
hay thoái lui. Một nghiên cứu khác về phản 
ứng miễn dịch ở những người khỏe mạnh 
với dị nguyên đã chứng minh rằng các tế bào 
Treg CD4+ CD25+ liên quan đến sự thuyên 
giảm tự nhiên của bệnh dị ứng sữa bò[9]. Ở 
trẻ em đã khỏi bệnh dị ứng (dung nạp miễn 
dịch ở trẻ em), tần suất tế bào TCD4+ CD25+ 
lưu hành cao hơn và giảm đáp ứng tăng sinh 
in vitro tế bào đơn nhân máu ngoại vi đối với 
β-lactoglobulin trong sữa bò so với trẻ đang 
bị dị ứng trên lâm sàng.
Đáp ứng tăng sinh tế bào in vitro khi tiếp 
xúc với nickel ở người khỏe mạnh, không bị dị 
ứng cho thấy tế bào T CD4+ tăng mạnh trong 
khi lượng Treg CD4+ CD25+ cạn kiệt[10]. 
Ngoài ra, nghiên cứu sử dụng liệu pháp miễn 
dịch trong điều trị viêm khớp dạng thấp cũng 
cho thấy gia tăng đáng kể số lượng tế bào 
Treg Foxp3+ CD4+ CD25+ trong máu ngoại 
vi[11]. Tế bào Treg CD25+ đặc trưng bởi sự 
biểu hiện của gene Foxp3 điều hòa phiên mã 
ở chuột (gene FOXP3 ở người), gene đóng vai 
trò chủ yếu trong sự phát triển và chức năng 
tế bào Treg. Sự phát triển tự phát của viêm dị 
ứng đường hô hấp, tăng IgE và tăng bạch cầu 
ái toan cùng các bệnh tự miễn khác ở chuột 
đột biến gene Foxp3 là bằng chứng thuyết 
phục cho tầm quan trọng của nó trong viêm 
dị ứng. Những người mắc hội chứng rối loạn 
điều hòa miễn dịch gây bệnh đường ruột, 
bệnh lý đa nội tiết liên quan tới nhiễm sắc thể 
giới tính X cũng có ảnh hưởng tương tự. Hầu 
hết những người này đều có tăng IgE và chàm 
do đột biến gen FOXP3. Rối loạn điều hòa tế 
bào T hiệu ứng trong các thương tổn viêm da 
cơ địa do thiếu hụt tế bào lympho T CD4+ 
CD25+ FOXP3+ ở lớp hạ bì cũng góp phần 
củng cố cho những phát hiện này.
2.1.3. Điều biến đáp ứng IgE đặc hiệu dị 
nguyên và các dưới lớp IgG trong AIT
IgE đặc hiệu trong huyết thanh cũng như 
IgE gắn với thụ thể FcƐRI trên bề mặt dưỡng 
bào và bạch cầu ái kiềm ở bệnh nhân dị ứng là 
một tiêu chuẩn xác định bệnh dị ứng. Trong 
suốt quá trình AIT, tế bào lympho T ngoại vi 
nhanh chóng được dung nạp miễn dịch, tuy 
nhiên không có bằng chứng dung nạp miễn 
dịch của tế bào lympho B ở giai đoạn đầu. 
Việc tiếp xúc tự nhiên với một chất gây dị ứng 
làm tăng tổng hợp IgE. Tương tự như vậy, 
AIT làm tăng thoáng qua IgE đặc hiệu trong 
huyết thanh ở giai đoạn đầu, rồi giảm dần sau 
vài tháng hoặc vài năm điều trị. Những bệnh 
nhân nhạy cảm với phấn hoa được giải mẫn 
cảm không thấy sự tăng lên của IgE huyết 
thanh trong mùa phấn hoa[12]. Tuy nhiên, 
nồng độ IgE thay đổi không giải thích được 
sự giảm mẫn cảm với dị nguyên trong AIT, vì 
giảm IgE huyết thanh xảy ra tương đối muộn 
và không tương quan với cải thiện lâm sàng 
sau AIT.
Các dưới lớp của IgG, đặc biệt là IgG4, có 
vai trò “bắt giữ” dị nguyên trước khi chúng 
gắn với IgE trên màng tế bào hiệu ứng, do đó 
không làm kích hoạt dưỡng bào và tế bào ái 
kiềm. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa hiệu quả 
của AIT và sự hình thành các dưới nhóm 
IgG đặc hiệu với dị nguyên vẫn còn đang 
tranh cãi. Một số nghiên cứu cho thấy có 
14 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
tương quan giữa nồng độ IgG đặc hiệu với dị 
nguyên trong huyết thanh và những cải thiện 
lâm sàng, tuy nhiên điều này không được 
ghi nhận ở những nghiên cứu khác. IgG đặc 
hiệu với dị nguyên có thể gắn vào các epitope 
tương tự của IgE, cạnh tranh trực tiếp với IgE 
trong việc “bắt dị nguyên” đồng thời có khả 
năng khóa dị nguyên. Tuy nhiên, nếu tạo ra 
các IgG đặc hiệu với các epitope khác, thì IgG 
thất bại trong việc cạnh tranh với IgE, ngay 
cả khi IgG tạo ra dư thừa. Khái niệm kháng 
thể khóa dị nguyên gần đây đã được đánh giá 
lại. Phân tích các dưới nhóm IgG tạo ra bởi 
AIT cho thấy có sự gia tăng đặc hiệu IgG1 và 
đặc biệt là IgG4, với nồng độ gấp 10 đến 100 
lần[13]. Nhiều bằng chứng cho thấy AIT ảnh 
hưởng đến hoạt tính khóa của IgG4 trong đáp 
ứng qua trung gian IgE. Như vậy liệu pháp 
miễn dịch đạt hiệu quả khi hoạt tính khóa dị 
nguyên tăng lên chứ không chỉ phụ thuộc đơn 
thuần vào số lượng kháng thể IgG. Vì vậy cần 
đo hoạt tính của IgG đặc hiệu với dị nguyên, 
đặc biệt là IgG4 và IgG1 hơn là chỉ đo nồng 
độ thô trong huyết thanh. Trong trường hợp 
này, vai trò điều trị kháng IgE trong giai đoạn 
đầu của AIT để tăng tính an toàn và hiệu quả 
cần xem xét lại. Điều trị viêm mũi dị ứng 
bằng kháng thể đơn dòng kháng IgE trước 
khi tiến hành AIT giúp tăng tính an toàn của 
AIT. Đây có thể là một chiến lược hiệu quả 
để thực hiện AIT với liều lượng cao hơn và 
nhanh hơn. Tuy nhiên, hiệu quả lâu dài của 
phương pháp này vẫn đang được nghiên cứu.
Tất cả đối tượng đang điều trị AIT bằng 
dị nguyên tái tổ hợp đều tăng IgG4 đặc hiệu 
với dị nguyên rất mạnh, đồng thời đáp ứng 
của IgG1 cũng tăng. Một số bệnh nhân ban 
đầu không nhạy cảm với Phl p5 (một loại dị 
nguyên phấn hoa cỏ khô tái tổ hợp), khi cho 
tiếp xúc với dị nguyên này đã tăng mạnh IgG4 
trong khi không tăng IgE[13]. Điều này chỉ ra 
rằng, đo lượng kháng thể dựa vào chất chiết 
xuất có thể cung cấp thông tin không chính 
xác và các nghiên cứu về cơ chế của AIT nên 
được thực hiện với từng dị nguyên riêng. 
IgG4 có thể xem là một chỉ điểm của liều dị 
nguyên đưa vào, nhờ khả năng điều biến đáp 
ứng miễn dịch với dị nguyên, chúng có thể 
ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng đối với dị 
nguyên đó.
IL-10 được tiết ra ngày càng tăng trong 
AIT. IL-10 ảnh hưởng đến điều hòa tổng hợp 
của cả IgE và IgG4 đặc hiệu với dị nguyên. 
IL-10 ức chế hiệu quả cả IgE nói chung và IgE 
đặc hiệu với dị nguyên, đồng thời làm tăng 
sản xuất IgG4. Do đó, IL-10 không chỉ tạo ra 
dung nạp miễn dịch cho tế bào lympho T mà 
còn điều chỉnh sự hình thành các isotype đặc 
hiệu cũng như làm lệch đáp ứng miễn dịch từ 
kiểu hình IgE nổi trội sang IgG4 ưu thế. Đáp 
ứng miễn dịch của người khỏe mạnh với Der 
p 1 (peptid tái tổ hợp có tính lặp lại cao giống 
capsid) cho thấy IgA và IgG4 đặc hiệu tăng 
lên, ngoài ra có một lượng nhỏ IgG1 và gần 
như không phát hiện được IgE trong huyết 
thanh[14]. Ở bệnh nhân sa ... 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 19
TỔNG QUAN
khám. Những bệnh nhân này cần được hướng 
dẫn cách sử dụng epinephrine khi xuất hiện 
phản ứng nguy hiểm. Những yếu tố nguy cơ 
và lợi ích của việc tiếp tục sử dụng liệu pháp 
trên những bệnh nhân từng trải qua phản 
ứng toàn thân nghiêm trọng cần phải được 
xem xét cẩn trọng.
2.4. Những hướng nghiên cứu mới
2.4.1. Liệu pháp miễn dịch bằng peptide
Liệu pháp miễn dịch bằng peptide dựa 
trên quan niệm rằng AIT làm thay đổi chức 
năng của tế bào T đặc hiệu với dị nguyên. Để 
được tế bào T nhận diện, dị nguyên khi tiêm 
vào cơ thể được trình diện cho tế bào T hỗ trợ 
thông qua các mảnh peptide gắn trên phân 
tử MHC lớp II (Major Histocompatibility 
Complex Class II - Phức hợp hòa hợp tổ chức 
chính lớp II) ở bề mặt tế bào trình diện kháng 
nguyên. Khi chỉ đưa mảnh peptide vào cơ 
thể chứ không phải toàn bộ dị nguyên, tế bào 
lympho B không nhận ra các peptide này là 
dị nguyên, tế bào lympho T hỗ trợ nhận diện 
peptide và chuyển thành tế bào Treg, vì vậy 
không có nguy cơ xảy ra phản vệ qua trung 
gian IgE[44]. Các peptide Feld 1 và Amba 1 
đã được thử nghiệm trên bệnh nhân dị ứng 
với mèo và cỏ phấn hương đều cho thấy hiệu 
quả vừa phải. Hơn 1/3 số bệnh nhân có phản 
ứng toàn thân nhẹ trong vòng 1 tới 3 giờ sau 
khi tiêm, nhưng các phản ứng này giảm dần 
ở những lần tiêm tiếp theo. Các phản ứng tức 
thì được ghi nhận ở các nghiên cứu này gợi 
ý rằng khả năng mẫn cảm với peptide vẫn có 
thể xảy ra. Liệu pháp miễn dịch bằng peptide 
đang đi vào thử nghiệm và cần tiếp tục nghiên 
cứu đánh giá về hiệu quả và tính an toàn[45].
2.4.2. Kháng IgE
Gần đây, omalizumab đã được nghiên cứu 
như phần mở rộng của liệu pháp miễn dịch 
ở những bệnh nhân từ 6 đến 17 tuổi. Những 
người dị ứng với cây bạch đàn và phấn hoa 
cỏ khô được điều trị kết hợp bằng liệu pháp 
miễn dịch đặc hiệu và bổ sung omalizumab 
ở giai đoạn duy trì [46] cho thấy hiệu quả 
cao hơn nhiều so với AIT đơn thuần; với độ 
an toàn cao và khả năng dung nạp tốt hơn. 
Omalizumab còn được sử dụng để làm giảm 
các tác dụng phụ toàn thân của AIT. Các số liệu 
nghiên cứu ban đầu chỉ ra rằng omalizumab 
có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các phản 
ứng toàn thân do liệu pháp miễn dịch kích 
thích gây ra. Tuy nhiên, chi phí của liệu pháp 
điều trị chuẩn không bao gồm omalizumab.
2.4.3. DNA kích thích miễn dịch
Các nghiên cứu trên mô hình động vật đã 
xác định được trên DNA vi khuẩn, đặc biệt là 
các kiểu DNA lặp đối xứng (palindromic) đặc 
hiệu chứa các cytosine chưa được methyl hóa 
của chuỗi CpG, như là các chất bổ trợ mạnh 
cho đáp ứng của Th1[47]. CpG DNA tác dụng 
thông qua thụ thể giống Toll 9 (TLR9) trên 
tế bào tua (dendritic cells). Khi các kháng 
nguyên protein được trộn với các chuỗi 
oligodeoxynucleotide kích thích miễn dịch 
(immune-stimulatory oligodeoxy nucleotide 
sequences: ISS-ODN), đã tạo ra một dạng 
dị nguyên kiểu mới cho liệu pháp miễn dịch 
với nhiều tiềm năng. Trước tiên, phức hợp 
này trình diện cả ISS-ODN và dị nguyên cho 
cùng tế bào trình diện kháng nguyên. Thứ hai, 
không có ISS-ODN tự do để tương tác với các 
tế bào miễn dịch khác, do đó không tạo ra 
quá nhiều chất trung gian hóa học gây ra các 
phản ứng bất lợi cho cơ thể. Thứ ba, phức hợp 
dị nguyên này có lẽ ít trình diện quyết định 
kháng nguyên cho tế bào lympho B hơn do đó 
giảm nguy cơ của các phản ứng phụ[48][49]
[50]. Phương pháp này có những ghi nhận 
đáng kể khi nghiên cứu trên 28 bệnh nhân dị 
ứng với phấn hoa cỏ khô (sốt Hay). Nghiên 
cứu cho thấy, sau đợt đầu tiên tiến hành liệu 
pháp không thấy cải thiện triệu chứng. Tuy 
20 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. L. Cox, “The role of allergen immunotherapy in the management of allergic rhinitis,” 
Am. J. Rhinol. Allergy, vol. 30, no. 1, pp. 48-53, 2016.
2. J. H. Kappen, S. R. Durham, H. I. T. Veen, and M. H. Shamji, “Applications and 
mechanisms of immunotherapy in allergic rhinitis and asthma,” Ther. Adv. Respir. 
Dis., vol. 11, no. 1, pp. 73-86, 2017.
3. C. A. Akdis and M. Akdis, “Mechanisms of allergen-specific immunotherapy,” J. 
Allergy Clin. Immunol., vol. 127, no. 1, pp. 18-27, 2011.
4. J. Ring and J. Gutermuth, “100 years of hyposensitization: History of allergen-
specific immunotherapy (ASIT),” Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 66, no. 
6, pp. 713-724, 2011.
5. H. S. Nelson and P. S. Norman, “Allergen-specific immunotherapy,” Chem. Immunol. 
Allergy, vol. 100, pp. 333-338, 2014.
6. H. Y. Woo et al., “Mechanism for acute oral desensitization to antibiotics,” Allergy 
Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 61, no. 8, pp. 954-958, 2006.
7. H. Plewako et al., “Basophil interleukin 4 and interleukin 13 production is suppressed 
during the early phase of rush immunotherapy,” Int. Arch. Allergy Immunol., vol. 
141, no. 4, pp. 346-353, 2006.
8. O. Palomares, M. Akdis, M. Martín-Fontecha, and C. A. Akdis, “Mechanisms of 
immune regulation in allergic diseases: the role of regulatory T and B cells,” Immunol. 
Rev., vol. 278, no. 1, pp. 219-236, 2017.
9. M. R. Karlsson, J. Rugtveit, and P. Brandtzaeg, “Allergen-responsive CD4 + CD25 
+ Regulatory T Cells in Children who Have Outgrown Cow’s Milk Allergy,” J. Exp. 
Med., vol. 199, no. 12, pp. 1679-1688, 2004.
nhiên, ở mùa phấn hoa tiếp theo, triệu chứng 
có phần cải thiện mặc dù đã ngừng điều trị. 
Kết quả này rất đáng khích lệ, tuy vậy cần có 
những nghiên cứu sâu hơn về tính an toàn và 
hiệu quả của chúng.
III. KẾT LUẬN
Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu với dị 
nguyên là phương pháp điều trị duy nhất đem 
lại khả năng thay đổi quá trình tự nhiên của 
bệnh dị ứng, giúp giảm thiểu các triệu chứng 
và giảm nguy cơ tiến triển của bệnh (ví dụ từ 
viêm mũi dị ứng tới hen phế quản). Các bằng 
chứng lâm sàng đã cho thấy hiệu quả cũng 
như tác dụng lâu dài của liệu pháp này khi 
điều trị một số bệnh dị ứng hay gặp như dị 
ứng nọc độc côn trùng, hen phế quản, viêm 
mũi dị ứng. Mặc dù vẫn còn gặp một vài rủi 
ro, nhưng nếu liệu pháp được thực hiện trong 
điều kiện kiểm soát tốt, trên bệnh nhân được 
lựa chọn cẩn thận theo đúng tiêu chuẩn thì 
vẫn giảm thiểu được các nguy cơ này. Sử dụng 
dị nguyên peptide hoặc kết hợp dị nguyên với 
CpG-DNA hoặc với các chất bổ trợ khác có 
thể cải thiện hiệu quả và tính an toàn của 
AIT. AIT là một phương pháp trị liệu có giá 
trị trong điều trị bệnh dị ứng, đang tiếp tục 
được cải tiến và có tiềm năng ứng dụng rộng 
rãi trong tương lai.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 21
TỔNG QUAN
10. A. Cavani, F. Nasorri, C. Ottaviani, S. Sebastiani, O. De Pita, and G. Girolomoni, 
“Human CD25+ Regulatory T Cells Maintain Immune Tolerance to Nickel in Healthy, 
Nonallergic Individuals,” J. Immunol., vol. 171, no. 11, pp. 5760-5768, 2003.
11. B. J. Prakken et al., “Epitope-specific immunotherapy induces immune deviation of 
proinflammatory T cells in rheumatoid arthritis,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 101, no. 
12, pp. 4228-4233, 2004.
12. G. J. Gleich, E. M. Zimmermann, L. L. Henderson, and J. W. Yunginger, “Effect of 
immunotherapy on immunoglobulin E and immunoglobulin G antibodies to ragweed 
antigens: A six-year prospective study,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 70, no. 4, pp. 
261-271, 1982.
13. M. Jutel, L. Jaeger, R. Suck, H. Meyer, H. Fiebig, and O. Cromwell, “Allergen-
specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens,” J. Allergy Clin. 
Immunol., vol. 116, no. 3, pp. 608-613, 2005.
14. M. Jutel et al., “IL-10 and TGF-β cooperate in the regulatory T cell response to mucosal 
allergens in normal immunity and specific immunotherapy,” Eur. J. Immunol., vol. 
33, no. 5, pp. 1205-1214, 2003.
15. S. S. Palaniyandi, K. Watanabe, M. Ma, H. Tachikawa, M. Kodama, and Y. Aizawa, 
“Inhibition of mast cells by interleukin-10 gene transfer contributes to protection 
against acute myocarditis in rats,” Eur. J. Immunol., vol. 34, no. 12, pp. 3508-3515, 
2004.
16. K. T. Nouri-Aria et al., “Grass Pollen Immunotherapy Induces Mucosal and Peripheral 
IL-10 Responses and Blocking IgG Activity,” J. Immunol., vol. 172, no. 5, pp. 3252-
3259, 2004.
17. C. Pilette et al., “Grass Pollen Immunotherapy Induces an Allergen-Specific IgA2 
Antibody Response Associated with Mucosal TGF- Expression,” J. Immunol., vol. 
178, no. 7, pp. 4658-4666, 2007.
18. M. H. Shamji et al., “The IgE-facilitated allergen binding (FAB) assay: Validation 
of a novel flow-cytometric based method for the detection of inhibitory antibody 
responses,” J. Immunol. Methods, vol. 317, no. 1-2, pp. 71-79, 2006.
19. M. J. Furin et al., “Immunotherapy decreases antigen-induced eosinophil cell 
migration into the nasal cavity,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 88, no. 1, pp. 27-32, 
1991.
20. E. M. Ling et al., “Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-
driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease,” Lancet, 
vol. 363, no. 9409, pp. 608-615, 2004.
21. D. S. Robinson, M. Larché, and S. R. Durham, “Review series Tregs and allergic 
disease,” J. Clin. Invest., vol. 114, no. 10, pp. 1389-97, 2004.
22. S. R. Durham et al., “Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy ,” 
N.Engl.J Med. , vol. 341, no. 7, pp. 468-475, 1999.
22 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
TỔNG QUAN VỀ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VỚI DỊ NGUYÊN
23. J. Bousquet et al., “Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides 
pteronyssinus extract,” 1985.
24. J. F. Phillips, R. F. Lockey, R. W. Fox, D. K. Ledford, and M. C. Glaum, “Systemic 
reactions to subcutaneous allergen immunotherapy and the response to epinephrine,” 
Allergy Asthma Proc., vol. 32, no. 4, pp. 288-294, 2011.
25. D. R. Wilson, L. I. Torres, and S. R. Durham, “Sublingual immunotherapy for allergic 
rhinitis,” Cochrane Database Syst Rev, no. 2, p. CD002893-, 2003.
26. M. Penagos et al., “Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic 
rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: A meta-analysis of randomized, 
placebo-controlled, double-blind trials,” Ann. Allergy, Asthma Immunol., vol. 97, no. 
2, pp. 141-148, 2006.
27. S. R. Durham et al., “Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced 
rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy 
tablet,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 125, no. 1-3, p. 131-138.e7, 2010.
28. The Global Initiative for Asthma, “Global Strategy for Asthma Management and 
Prevention,” p. 92, 2006.
29. J. Bousquet et al., “Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update 
(in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen),” 
Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 63, no. SUPPL. 86, pp. 8-160, 2008.
30. J. L. Brozek et al., “Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 
revision,” J. Allergy Clin. Immunol., pp. 950-958, 2017.
31. M. Marogna et al., “Effects of sublingual immunotherapy for multiple or single 
allergens in polysensitized patients,” Ann. Allergy, Asthma Immunol., vol. 98, no. 3, 
pp. 274-280, 2007.
32. G. W. Canonica et al., “Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization 
Position Paper 2009,” Allergy, vol. 64, no. Suppl 91, pp. 1-59, 2009.
33. E. Ridolo, M. Montagni, L. Bonzano, G. Senna, and C. Incorvaia, “Arguing the 
misconceptions in allergen-specific immunotherapy,” Immunotherapy, vol. 6, no. 5, 
pp. 587-595, 2014.
34. P. G. Cox L, Larenas-Linnemann D, Lockey RF, “Speaking the same language: 
The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction 
Grading System,” J Allergy Clin Immunol 125569 e7-574 e7, vol. 4, no. 3, pp. 93-94, 
2010.
35. A. J. Frew, R. J. Powell, C. J. Corrigan, and S. R. Durham, “Efficacy and safety 
of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal 
allergic rhinoconjunctivitis,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 117, no. 2, pp. 319-325, 
2006.
36. M. a M. Calderon et al., “Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic 
rhinitis ( Review ) Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis,” 
Cochrane Rev. J., vol. 5, no. 1, pp. 1279-1379, 2009.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 23
TỔNG QUAN
37. L. Nielsen, C. R. Johnsen, H. Mosbech, L. K. Poulsen, and H. J. Mailing, “Antihistamine 
premedication in specific cluster immunotherapy: A double-blind, placebo-controlled 
study,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 97, no. 6, pp. 1207-1213, 1996.
38. D. I. Bernstein, M. Wanner, L. Borish, and G. M. Liss, “Twelve-year survey of 
fatal reactions to allergen injections and skin testing: 1990-2001,” J. Allergy Clin. 
Immunol., vol. 113, no. 6, pp. 1129-1136, 2004.
39. L. S. Cox, D. L. Linnemann, H. Nolte, D. Weldon, I. Finegold, and H. S. Nelson, 
“Sublingual immunotherapy: A comprehensive review,” J. Allergy Clin. Immunol., 
vol. 117, no. 5, pp. 1021-1035, 2006.
40. G. B. Gidaro, F. Marcucci, L. Sensi, C. Incorvaia, F. Frati, and G. Ciprandi, “The 
safety of sublingual-swallow immunotherapy: An analysis of published studies,” 
Clin. Exp. Allergy, vol. 35, no. 5, pp. 565-571, 2005.
41. C. Lombardi, S. Gargioni, M. Cottini, G. W. Canonica, and G. Passalacqua, “The 
safety of sublingual immunotherapy with one or more allergens in adults,” Allergy 
Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 63, no. 3, pp. 375-376, 2008.
42. L. Cox et al., “Allergen immunotherapy: A practice parameter third update,” J. 
Allergy Clin. Immunol., vol. 127, no. 1 SUPPL., pp. S1-S55, 2011.
43. E. varez-Cuesta, J. Bousquet, G. W. Canonica, S. R. Durham, H. J. Malling, and E. 
Valovirta, “Standards for practical allergen-specific immunotherapy,” Allergy, vol. 
61 Suppl 8, no. 0105-4538 (Print), pp. 1-20, 2006.
44. F. R. Ali and M. Larché, “Peptide-based immunotherapy: A novel strategy for allergic 
disease,” Expert Rev. Vaccines, vol. 4, no. 6, pp. 881-889, 2005.
45. E. Abdullah, A. Idris, and A. Saparon, Perspectives in allergen immunotherapy: 2017 
and beyond, vol. 12, no. 10. 2017.
46. S. Holgate, M. Church, D. Broide, and F. Martinez, Allergy, 4th Edit. 2012.
47. A. M. Krieg, “CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects,” Annu. Rev. 
Immunol., vol. 20, no. 1, pp. 709-760, 2002.
48. H. L. Spiegelberg, E. M. Orozco, M. Roman, and E. Raz, “DNA immunization: A 
novel approach to allergen-specific immunotherapy,” Allergy Eur. J. Allergy Clin. 
Immunol., vol. 52, no. 10, pp. 964-970, 1997.
49. G. Passalacqua, D. Bagnasco, M. Ferrando, E. Heffler, F. Puggioni, and G. W. 
Canonica, “Current insights in allergen immunotherapy,” Ann. Allergy, Asthma 
Immunol., vol. 120, no. 2, pp. 152-154, 2018.
50. P. Satitsuksanoa, A. Głobińska, K. Jansen, W. Van De Veen, and M. Akdis, “Modified 
Allergens for Immunotherapy” 2018.
24 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)