Tổng quan về đặc điểm di truyền trong hen phế quản

 Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
12 
 Overview 
Overview of Genetic Features in Asthama 
Duong Quy Sy1*, Nguyen Thi Bich Hanh2, Le Thi Minh Huong2 
1Lam Dong Medical College, 16 Ngo Quyen, Da Lat, Lam Dong, Vietnam 
2Vietnam National Children’s Hospital, No 18/879 La Thanh, Dong Da, Hanoi, Vietnam 
Received 29 November 2020 
Revised 19 December 2020, Accept 31 December 2020 
Abstract 
Numerous studies have examined the association between pharmacogenetic effects and the 
response to inhaled corticosteroids (ICS) in patients with asthma. In fact, several single 
nucleotide polymorphisms of a number of candidate genes have been identified that might 
influence the clinical response to ICS in subjects with asthma. Their direct or indirect 
effects depend on their role in the inflammatory process in asthma or the anti-
inflammatory action of corticosteroids, respectively. Among the genes identified, variants 
in T-box 21 ( TBX21) and Fc fragment of IgE receptor II ( FCER2) contribute indirectly 
to the variability in the response to ICS by altering the inflammatory mechanisms in 
asthma, while other genes such as corticotropin releasing hormone receptor 1 ( CRHR1), 
nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 ( NR3C1), stress induced phosphoprotein 
1 ( STIP1), dual specificity phosphatase 1 (DUSP1), glucocorticoid induced 1 (GLCCI1), 
histone deacetylase 1 (HDAC), ORMDL sphingolipid biosynthesis regulator 3 
(ORMDL3), and vascular endothelial growth factors (VEGF) directly affect this variability 
through the anti-inflammatory mechanisms of ICS. The results to date indicate various 
potential genetic factors associated with the response to ICS, which could be utilized to 
predict the individual therapeutic response of patients with asthma to ICS. 
Keywords: Asthma; gene; phenotype; inhaled corticosteroid.* 
_______ 
* Corresponding author. 
 E-mail address: [email protected] 
 https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.273 
D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
13 
Tổng quan về đặc điểm di truyền trong hen phế quản 
Dương Quý Sỹ1*, Nguyễn Thị Bích Hạnh2, Lê Thị Minh Hương2 
1Trường Cao đẳng Y tế Lâm Đồng, 16 Ngô Quyền, Đà Lạt, Lâm Đồng, Việt Nam 
2Bệnh viện Nhi Trung ương, Số 18/879 La Thành, Đống Đa, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 29 tháng 11 năm 2020 
Chỉnh sửa ngày 19 tháng 12 năm 2020; Chấp nhận đăng ngày 31 tháng 12 năm 2020 
Tóm tắt 
Nhiều nghiên cứu đã kiểm tra mối liên hệ giữa các tác dụng dược lý và đáp ứng với 
corticosteroid dạng hít (ICS) ở bệnh nhân hen phế quản (HPQ). Trên thực tế, một số đa 
hình đơn nucleotid của một số gen ứng viên đã được xác định có thể ảnh hưởng đến đáp 
ứng lâm sàng với ICS ở người bị HPQ. Tác dụng trực tiếp hoặc gián tiếp của chúng phụ 
thuộc vào vai trò của chúng trong quá trình viêm trong HPQ hoặc tác dụng chống viêm 
của corticosteroid. Trong số các gen được xác định, các biến thể trong T-box 21 (TBX21) 
và Fc đoạn của thụ thể IgE II (FCER2) đóng góp gián tiếp vào sự thay đổi trong phản ứng 
với ICS bằng cách thay đổi cơ chế viêm trong hen, trong khi các gen khác như CRHR1, 
NR3C1, STIP1, DUSP1, GLCCI1, histone deacetylase 1 (HDAC), ORMDL3, và các yếu 
tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) ảnh hưởng trực tiếp đến sự thay đổi này thông 
qua cơ chế chống viêm của ICS. Các kết quả cho đến nay cho thấy các yếu tố di truyền 
tiềm năng liên quan đến đáp ứng với ICS, có thể được sử dụng để dự đoán đáp ứng điều trị 
cá thể của người bị HPQ với ICS. 
Từ khóa: Hen phế quản; di truyền; kiểu hình; corticoid hít. 
1. Mở đầu 
Hen phế quản (HPQ) là một bệnh lý đa dạng 
về lâm sàng và cơ chế sinh bệnh học, đặc 
trưng bởi đặc điểm là viêm mạn tính đường 
dẫn khí, tăng phản ứng tính phế quản và cơn 
co thắt phế quản. Đặc điểm sinh bệnh học 
của HPQ được biểu hiện dưới sự tương tác 
giữa gen và yếu tố môi trường [1]. HPQ là 
một bệnh lý đa gen và đa hình thể (kiểu 
hình) do vậy sự tương tác với yếu tố môi 
trường có vai trò rất quan trọng trong 
nghiên cứu về yếu tố gen trong hen. Tuy 
nhiên, cho đến nay, một kiểu hình di truyền 
học cụ thể trong HPQ vẫn chưa 
* Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: [email protected] 
 https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.273 
được làm sáng tỏ. Kết qủa nghiên cứu 
GWAS (Genome-Wide Association Study) 
được công bố gần đây đã giúp cho các nhà 
lâm sàng hiểu rõ hơn về đặc điểm di truyền 
học trong HPQ. 
Mặc dù đa số bệnh nhân đáp ứng điều trị 
với 3 nhóm thuốc chính trong hen phế quản: 
đồng vận beta 2 (hay kích thích beta 2), 
corticosteroid, kháng leukotriens nhưng 
cũng có một số nhỏ các bệnh nhân không 
đáp ứng. Theo các nghiên cứu, gen đóng 
góp 60-80% trong sự đáp ứng với thuốc 
điều trị của từng cá thể [2]. Corticoid là 
thuốc đầu tay để điều trị cũng như dự phòng 
hen phế quản ở trẻ em và người lớn theo 
khuyến cáo của GINA vì tác dụng chống 
viêm hiệu quả. Tuy nhiên sự đáp ứng với 
D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
15 
corticoid là khác nhau ở mỗi bệnh nhân và 
yếu tố di truyền là một trong những lý do 
dẫn đến sự đáp ứng khác nhau này. 
2. Đặc điểm di truyền trong hen phế 
quản 
HPQ là một bệnh lý mà sự rối loạn phức 
hợp gen có tính chất di truyền. Di truyền 
trong hen là sự kết hợp của thay đổi ở nhiều 
gen dưới sự tương tác với môi trường khác 
nhau biểu hiện ra các kiểu hình rất đa dạng. 
Đặc điểm của những hội chứng rối loạn đa 
nhân tố này là người bệnh phụ thuộc vào 
mức độ tương tác di truyền của các gen có 
liên quan tới bệnh. Chính vì vậy, không 
giống như các bệnh di truyền đơn gen, mức 
độ biểu hiện của bệnh nhân hen không có 
quan hệ tuyến tính và rất đa dạng, phong 
phú. Điều này làm cho việc dự đoán, phòng 
ngừa hen trở nên khó khăn hơn. 
Các yếu tố môi trường tác động quan 
trọng lên sự biểu hiện của hen bao gồm: 
phơi nhiễm với khói thuốc lá, nhiễm vi 
khuẩn đường hô hấp, chế độ ăn và sự tiếp 
xúc với dị nguyên hô hấp. Bên cạnh đó, giới 
và chủng tộc cũng có vai trò quan trọng 
trong sự biểu hiện của hen. Đã có rất nhiều 
nghiên cứu nhằm đánh giá sự tương tác giữa 
yếu tố gen với phơi nhiễm khói thuốc lá và 
nguy cơ bị HPQ. Kết quả những nghiên cứu 
đoàn hệ về mối liên quan giữa thời kỳ mang 
thai hoặc sự tiếp xúc với hút khói thuốc lá 
thụ động của trẻ sơ sinh với bất thường về 
gen và nguy cơ bị hen cũng đã được chứng 
minh 
3. Vai trò của di truyền trong sinh bệnh 
học của hen phế quản 
Các nghiên cứu về gen cơ bản trong 
HPQ đã đem lại những hiểu biết rất ấn 
tượng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý 
phức tạp này. Ban đầu, hầu hết các nghiên 
cứu gen ứng viên của HPQ tập trung vào sự 
liên kết của các đa hình chức năng trong 
thành phần của đáp ứng miễn dịch qua trung 
gian Th2. Gen mã hóa cytokine qua đường 
Th2 là một trong những gen quan trọng nhất 
liên quan đến hen và kiểu hình sinh bệnh 
học của hen. 
Một trong các cytokine có vai trò quan 
trọng trong đáp ứng viêm đó là IL13. Vì vậy 
các gen liên quan đến IL13 được tập trung 
nghiên cứu, các tác giả nhận thấy vị trí của 
gen mã hóa IL13 liên quan tới sự nhạy cảm 
với hen phế quản nằm trên nhiễm sắc thể 
5p31[3]. Đa hình chức năng của IL13 đã 
được phân tích bao gồm các đa hình tại 
vùng gen khởi động (promotor) tại vị trí 
1112 C/T xuất hiện làm biến đổi yếu tố 
phiên mã và làm xuất hiện các đa hình axít 
amin. Biến đổi một cặp bazơ nitơ ở vị trí 
này dẫn đến sự thay thế arginine bằng 
glycine ở vị trí axit amin 131. Điều này làm 
biến đổi ái lực của IL13 ở vị trí thụ thể 
IL13RA2 (IL13 gắn kết tại thụ thể 
IL13RA2), làm tăng hoạt động chức năng 
thông qua IL13RA1 và ổn định phân tử 
trong huyết tương. 
Đa hình trong các gen khác mã hóa 
protein điều hòa tế bào Th2 như GATA3 
(mã hóa GATA- binding protein 3), TBX21 
(mã hóa T-bet, yếu tố phiên mã cho sự phát 
triển tăng trưởng tế bào Th1), IL4 (mã hóa 
cytokine), ILR4 (mã hóa thụ thể cho IL4) và 
STAT6 (mã hóa sự chuyển đổi liên tín hiệu) 
cũng liên quan đế sự tăng nhạy cảm với hen 
phế quản và kiểu hình hen. Những bằng 
chứng chỉ ra rằng có thể có sự hiệp đồng 
ảnh hưởng liên quan đến di truyền hơn là 
những biến thể đơn thuần. 
Các gen liên quan đến sinh bệnh học của 
hen có thể được chia thành 5 nhóm [4]: các 
gen biểu hiện trực tiếp dưới tác động của 
yếu tố môi trường bao gồm các gen mã hóa 
các thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh; 
gen duy trì sự toàn vẹn của hàng rào biểu 
mô màng nhầy truyền tín hiệu từ biểu mô 
tới hệ thống miễn dịch sau khi cơ thể tiếp 
xúc với yếu tố môi trường; phản ứng miễn 
 D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
15 
dịch có thể được điều hòa bởi gen bao gồm 
điều hòa theo đường Th1/Th2 và các ảnh 
hưởng chức năng khác, ví dụ IL6R hoạt hóa 
mức độ viêm ở phổi; gen liên quan đến đáp 
ứng ở mô trong viêm mạn tính như tái cấu 
trúc đường dẫn khí bao gồm: ADAM33, 
PDE4D, SMAD3, TGFβ; một số gen không 
phải liên quan trực tiếp đến biểu hiện của 
hen mà liên quan đến kiểu hình, đến tiến 
trình bệnh, như tỷ lệ của cơn hen cấp, độ 
nặng của hen và các tắc nghẽn phối hợp. 
HPQ có kiểu hình rất đa dạng, các kiểu 
hình khác nhau trong hen có thể do phối 
hợp của các cơ chế bệnh sinh liên quan đến 
gen [5]. Nghiên cứu về các gen liên quan 
đến sinh bệnh học của hen giúp phân loại 
được kiểu hình hen liên quan đến các cơ chế 
bệnh sinh để tiên lượng và điều trị hen được 
trúng đích. 
4. Vai trò của di truyền trong kiểu hình 
lâm sàng HPQ 
 Các nghiên cứu GWAS xác định gen tiên 
đoán hen, gen liên quan đến thời kỳ khởi 
phát hen đồng thời các gen liên quan đến 
kiểu hình dị ứng trong hen, liên quan đến độ 
nặng của hen, đến sự tăng phản ứng phế 
quản cũng được các nghiên cứu đề cập. 
4.1. Gen liên quan đến kiểu hình dị ứng 
Bạch cầu ái toan là một chỉ điểm sinh 
học có liên quan đến đáp ứng viêm trong 
hen. Trong một nghiên cứu GWAS ở người 
Ai Len, một số nghiên cứu ở người Châu 
Âu và Đông Á nhận thấy đa hình gen IL-
1RL1, WDR36, IL-33, MYB liên quan đến 
số lượng bạch cầu ái toan và liên quan đến 
hen dị ứng [6]. 
4.2. Gen liên quan đến độ nặng của bệnh 
Theo nghiên cứu của Li và cộng sự ở 
bệnh nhân gốc Tây Ban Nha và người bình 
thường trong nghiên cứu TENOR (The 
Epidemiology and Natural History of 
Asthma: Outcomes and Treatment 
Regimens) cho thấy các biến thể của gen 
RAD/IL13 tại vị trí 5q31.1 liên quan đến độ 
nặng của hen dị ứng [7]. 
Gen ADAM 33 (A disintegin and 
metalloprotease 33), thành viên của họ gen 
liên quan đến sự bám dính, truyền tín hiệu 
trong tế bào, bằng phương pháp dòng hóa 
theo vị trí đã xác định gen này liên quan đến 
sự nhạy cảm với hen. Thêm vào đó, trong 
các nghiên cứu tương quan khác còn nhận 
thấy gen ADAM 33 liên quan đến chức 
năng hô hấp của bệnh nhân, qua đó liên 
quan đến độ nặng của HPQ. Đa hình gen 
ADAM 33 S-2 dự đoán sự giảm chỉ số 
FEV1 liên quan đến diễn tiến của bệnh hen. 
Trong một nghiên cứu trên 1.441 bệnh 
nhân hen, đa hình gen HHIP/rs1512288 trên 
nhiễm sắc thể 4q31 liên quan đến chỉ số 
FEV1 và FVC. Gen HHIP cũng liên quan 
đến sự hồi phục phế quản nhưng không liên 
quan đến sự tăng phản ứng phế quản. 
Trong nghiên cứu của chương trình hen 
nặng tại Mỹ (SARP: Severe Asthma 
Research Program), đa hình gen liên quan 
đến thụ thể với IL-4 là IL-4 E375A và 
Q551R liên quan đến các cơn hen nặng và 
chức năng hô hấp kém, đồng thời alen 
E375A C cũng liên quan đến sự tăng tế 
dưỡng bào (mast cells). Kiểu hình hen trong 
hen được chia làm 5 nhóm (cluster) trong 
theo SARP: nhóm 1: hen dị ứng nhẹ; nhóm 
2: hen dị ứng nhẹ - trung bình; nhóm 3: hen 
dị ứng khởi phát muộn; nhóm 4: hen dị ứng 
nặng; nhóm 5: hen nặng với tắc nghẽn 
đường dẫn khí [5]. Nhóm 1, 2 và 4 có tỷ lệ 
lớn gia đình có tiền sử dị ứng so với nhóm 3 
và nhóm 5, đồng thời các gen liên quan theo 
con đường IL-4/13 theo hướng Th2 gặp 
nhiều hơn ở nhóm 1, 2 và 4. 
4.3. Gen liên quan đến tình trạng mẫn 
cảm đường dẫn khí 
Koppelman khi nghiên cứu 200 gia đình 
người Đan mạch nhận thấy đa hình gen 
D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
17 
PCDH1 tại vị trí 5q31.3 liên quan đến sự 
tăng mẫn cảm đường dẫn khí. Trong nghiên 
cứu của White và cộng sự, Gen OPN3 tại vị 
trí 1q43 và CHML tại vị trí 1q42-qter liên 
quan đến hen dị ứng và tăng mẫn cảm 
đường dẫn khí [8]. 
Dù rằng nghiên cứu về gen nhạy cảm 
trong hen đã đạt được những kết quả khả 
quan, tuy nhiên cơ chế bệnh sinh của hen 
nặng cũng như hiểu biết về tác động của gen 
gây độ nặng của hen còn hạn chế. Do đó, 
xác định các gen liên quan đến mức độ hen, 
gen liên quan đến chức năng hô hấp, gen 
liên quan đến sự tăng phản ứng tính phế 
quản rất quan trọng giúp chẩn đoán các 
nhóm kiểu hình hen để sử dụng thuốc điều 
trị ở bệnh nhân hen được hiệu quả và phù 
hợp với từng kiểu hình. 
5. Vai trò của di truyền liên quan đến 
đáp ứng thuốc trong HPQ 
Hiện nay, điều trị đặc hiệu ở bệnh nhân 
hen dựa vào các đặc điểm lâm sàng, các 
biểu hiện tế bào hoặc dấu ấn sinh học có 
hiệu quả trong phần lớn bệnh nhân hen phế 
quản (HPQ). Nhưng một tỉ lệ không nhỏ 
bệnh nhân kém đáp ứng với ít nhất một 
nhóm thuốc trong điều trị hen phế quản. 
Mặt khác, mỗi nhóm thuốc trong điều trị 
hen phế quản cũng có tác dụng phụ khác 
nhau trên từng bệnh nhân. Do đó, chọn 
thuốc nào điều trị bệnh nhân là phù hợp 
nhất là một thách thức. 
5.1. Vai trò của gen trong đáp ứng thuốc 
điều trị HPQ 
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 60% sự 
khác nhau trong đáp ứng thuốc ở bệnh nhân 
có liên quan đến gen trên mỗi bệnh nhân. 
Tìm hiểu gen liên quan đến đáp ứng thuốc 
sẽ cho biết liệu sự khác nhau về gen trên 
mỗi cá thể có ảnh hưởng khác nhau đến đáp 
ứng thuốc của từng bệnh nhân để tìm được 
thuốc điều trị an toàn và hiệu quả nhất cho 
từng bệnh nhân. Các gen đáp ứng thuốc 
trong HPQ được nghiên cứu theo các hướng 
chính trong điều trị: các gen liên quan đến 
giãn phế quản con đường đồng vận beta 2 
(β2-adrenegic), gen liên quan đến tình trạng 
viêm mãn tính ở phế quản qua con đường 
leukotriene và liên quan đến đáp ứng với 
corticosteroid. 
5.2. Cơ chế sinh bệnh học của viêm trong 
HPQ 
HPQ được đặc trưng bởi tình trạng viêm 
mãn tính của đường dẫn khí liên quan đến 
rất nhiều loại tế bào đáp ứng viêm và chất 
trung gian gây viêm khác nhau (Hình 1). 
5.3. Các gen liên quan đến đáp ứng 
corticosteroid trong HPQ 
Corticosteroid dạng hít được biết là 
thuốc được sử dụng đầu tay và hiệu quả 
nhất trong HPQ vì tác dụng giảm viêm 
đường dẫn khí, cải thiện chức năng hô hấp, 
cải thiện triệu chứng hen, giảm các cơn hen 
cấp đem đến chất lượng sống tốt hơn cho 
bệnh nhân. 
Trong khi đó, có từ 10-40% bệnh nhân 
HPQ kháng corticoid với các nguyên nhân 
khác nhau, một trong số các nguyên nhân 
dẫn đến kém đáp ứng thuốc corticoid dạng 
hít (ICS: inhaled corticosteroids) là do sự 
khác biệt về di truyền. Chính vì lý do trên 
mà các nghiên cứu gần đây tập trung tìm 
hiểu về các gen đích và đa hình đơn 
nucleotit (SNP: single nucleotide 
polymorphism) mục tiêu có liên quan đến 
đáp ứng điều trị ICS nhằm phân loại được 
bệnh nhân để điều trị cho phù hợp nhất với 
tác dụng tốt nhất và ít tác dụng không mong 
muốn nhất hoặc định hướng điều trị bằng 
corticoid sớm hơn, với liều thấp hơn trên 
những cá thể có kiểu gen đáp ứng tốt hoặc 
 D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
15 
Hình 1. Cơ chế sinh bệnh học của viêm trong hen phế quản 
Hình 2. Các gen liên quan đến đáp ứng corticoid trong hen phế quản 
 D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
9 
chỉ định dùng các thuốc khác thay thế ICS 
để kiểm soát hen trên những cá thể có kiểu 
gen không đáp ứng nhằm mang lại hiệu quả 
điều trị tối ưu với tác dụng không mong 
muốn thấp nhất. 
Theo sinh bệnh học của hen và cơ chế tác 
dụng của corticorsteroid, các gen liên quan 
đến đáp ứng corticorsteroid trong hen phế 
quản ở các nghiên cứu chia thành các nhóm 
chính với hơn 20 gen mục tiêu, gồm nhóm 
gen liên quan đến cơ chế viêm trong HPQ 
và nhóm gen liên quan đến cơ chế chống 
viêm của corticoid. Các gen liên quan đến 
đáp ứng corticoid thông qua cơ chế viêm 
trong hen phế quản (Hình 2) gồm có hai gen 
đích là FCER2 ( Fc fracgment of IgE 
receptor II) và TBX21 (box, Tbet21) [9,10]. 
Các gen liên quan đến cơ chế chống viêm 
của corticoid như là CRHR1 (corticotropin 
releasing hormon receptor 1), NR3C1 
(nuclear receptor subfamily 3, group c, 
member 1), STIP1 (stress induced phospho 
protein 1), DUSP1 (dual specifiaty 
phosphatase 1), GLCCI1 (glucocorticoid 
induced transcript 1), HADC (histone 
deacetylase), ORMDL3 (orosomucoid1 – 
like protein 3), VEGF (vascular endothelial 
growth factor). 
6. Kết luận 
HPQ là một bệnh lý có tính chất di 
truyền phức tạp. Nghiên cứu di truyền trong 
HPQ cho thấy vai trò rất quan trọng của gen 
trong hen vì giúp tiên đoán, phân loại kiểu 
hình hen, dự đoán tình trạng đáp ứng thuốc 
để cá thể hóa điều trị. Ngoài ra, ứng dụng 
các phương pháp nghiên cứu và phân tích di 
truyền trên thực nghiệm và trên quần thể 
nghiên cứu giúp cho việc chọn lựa dùng 
thuốc sẽ hiệu quả hơn, giảm được tác dụng 
phụ và giảm chi phí điều trị trong tương lai. 
Tài liệu tham khảo 
[1] Weiss ST, Raby BA, Rogers A. Asthma 
genetics and genomics 2009. Curr Opin 
Genet Dev 2009;19(3):279-282. 
https://doi.org/10.1016/j.gde.2009.05.001. 
[2] Weiss ST, Litonjua AA, Lange C et al. 
Overview of the pharmacogenetics of 
asthma treatment. Pharmacogenomics J 
2006;6(5):311-326. 
https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500387. 
[3] Hoffjan S, Nicolae D, Ober C. Association 
studies for asthma and atopic diseases: a 
comprehensive review of the literature. 
Respiratory Research 2003;4(1):14. 
https://doi.org/10.1186/1465-9921-4-14. 
[4] Vercelli D. Discovering susceptibility genes 
for asthma and allergy. Nat Rev Immunol 
2008;8(3):169-182. 
https://doi.org/10.1038/nri2257. 
[5] Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. 
Identification of asthma phenotypes using 
cluster analysis in the Severe Asthma 
Research Program. Am J Respir Crit Care 
Med 2010;181(4):315-323. https://doi.org/ 
10.1164/rccm.200906-0896OC. 
[6] Gudbjartsson DF, Bjornsdottir US, Halapi E 
et al. Sequence variants affecting 
eosinophil numbers associate with asthma 
and myocardial infarction. Nat Genet 
2009;41(3):342-347. 
https://doi.org/10.1038/ng.323. 
[7] Haselkorn T, Fish JE, Zeiger RS et al. 
Consistently very poorly controlled asthma, 
as defined by the impairment domain of the 
Expert Panel Report 3 guidelines, increases 
risk for future severe asthma exacerbations 
in The Epidemiology and Natural History 
of Asthma: Outcomes and Treatment 
Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin 
Immunol 2009;124(5):895-902.e1-4. 
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.07.035. 
[8] White JH, Chiano M, Wigglesworth M et 
al. Identification of a novel asthma 
susceptibility gene on chromosome 1qter 
and its functional evaluation. Hum Mol 
Genet 2008;17(13);1890-1903. 
https://doi.org/10.1093/hmg/ddn087. 
[9] Huong DTL, Ha NTT, Long NH et al. 
Effects of genetic factors to inhaled 
 D.Q. Sy et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 12-20 
15 
corticosteroid response in children with 
asthma: a literature review. Journal of 
International Medical Research 2017, 
45(6):1818-1830. 
https://doi.org/10.1177/030006051668387. 
[10] Hanh NTB, Huong DTL, Thom VT et al. 
Study of the correlations between fractional 
exhaled nitric oxide in exhaled breath and 
atopic status, blood eosinophils, FCER2 
mutation, and asthma control in 
Vietnamese children. J Asthma Allergy 
2016;9:163-170. https://doi.org/10.2147/JA 
A.S107773.