Tổng quan Kiểm soát hen hoàn toàn: nên hay không nên ngưng ICS

2
Hô hấp số 16/2018
GIỚI THIỆU
Hiện nay việc điều trị hen đã đạt được nhiều thành 
công đáng kể do có nhiều loại thuốc điều trị hen 
an toàn và hiệu quả cũng như đã có các hướng dẫn 
có tính đồng thuận cao mang tính toàn cầu như 
GINA (1). Tuy nhiên, tỷ lệ hen được kiểm soát còn 
rất thấp mà trong đó việc sử dụng thuốc không 
đúng liều lượng (thấp hơn mức cần thiết) hoặc 
không đủ thời gian (ngưng quá sớm các thuốc 
điều trị) là nguyên nhân không nhỏ. Corticoid 
dạng hít (ICS) và thuốc dãn phế quản tác dụng 
dài loại kích thích thụ thể beta 2 (LABA) có lợi 
ích không thể bàn cãi trong kiểm soát bệnh hen 
nhưng tác dụng phụ về lâu dài của 2 loại thuốc 
này hiện vẫn là một quan ngại khi sử dụng trong 
một thời gian dài. Do vậy, sử dụng 2 nhóm thuốc 
này như thế nào cho có hiệu quả mà ít gây tác 
dụng phụ nhất là điều mà mọi thầy thuốc mong 
đợi. Với cách điều trị hen theo các hướng dẫn 
hiện nay, khi bệnh nhân hen đạt được kiểm soát 
hen ở một mức điều trị nào đó trong thời gian 
ít nhất 3 tháng thì có thể giảm mức điều trị hay 
còn gọi là xuống bậc để tránh tác dụng phụ. Nếu 
thuận lợi, bệnh nhân sẽ giảm đến liều thuốc điều 
trị duy trì ít nhất mỗi ngày bên cạnh thuốc cắt cơn 
theo nhu cầu. Với các bằng chứng hiện có, thuốc 
có thể duy trì thấp nhất mà vẫn có hiệu quả cao 
là ICS và liều thấp nhất thường là 1 nhát hít mỗi 
ngày (vì không thể hít với liều thấp hơn 1 nhát 
hít mỗi ngày). Khi bệnh nhân đã đạt đến liều thấp 
nhất (1 nhát hít ICS mỗi ngày) rồi thì việc tiếp tục 
duy trì liều thuốc như vậy lâu dài (suốt đời) hay 
ngưng hẳn ICS hay chuyển qua một cách điều trị 
nào đó để vừa đạt mục tiêu kiểm soát hiệu quả 
bệnh hen vừa tránh các tác dụng phụ là điều còn 
rất nhiều băn khoăn cho các bác sĩ lâm sàng. Bài 
viết này trình bày các bằng chứng hiện có cho mỗi 
cách lựa chọn trong giai đoạn hậu liều ICS thấp 
nhất còn hiệu quả này. 
CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ HEN NAY HIỆN 
NAY THEO GINA
Hiện nay GINA (1) được xem là hướng dẫn quản lý 
hen mang tính toàn cầu và các phiên bản hướng 
dẫn quản lý hen mang tính quốc gia của Hội Hô 
hấp Việt Nam hay Hội Lao và Bệnh phổi Việt 
Nam cũng tham khảo chủ yếu ở tài liệu này. Hen 
sẽ được quản lý theo mô hình dựa vào mức kiểm 
soát (xem bảng 1) nghĩa là khi hen chưa được 
kiểm soát thì điều trị sẽ được tăng cường để giúp 
đạt được kiểm soát còn khi hen đã được kiểm soát 
tốt thì sẽ giảm mức điều trị một cách từ từ từng 
bước để vừa không làm mất kiểm soát hen vừa 
giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ của thuốc. 
Tổng quan
KIỂM SOÁT HEN HOÀN TOÀN: 
NÊN HAY KHÔNG NÊN NGƯNG ICS
ThS.BS NGUYỄN NHƯ VINH
Trung tâm Đào tạo Bác Sĩ Gia Đình, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Khoa Thăm Dò Chức Năng Hô Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
BS TRẦN QUỐC TÀI 
Khoa Thăm Dò Chức Năng Hô Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
 Tổng quan
3
Hô hấp số 16/2018
Trong 5 bước điều trị này, chỉ có bước 1 là có 
2 lựa chọn duy trì hoặc không điều trị duy trì gì 
cả hoặc là điều trị duy trì với ICS liều thấp. Bốn 
bước còn lại đều phải điều duy trì mỗi ngày bên 
cạnh thuốc cắt cơn khi cần. Tùy vào mức độ triệu 
chứng và nguy cơ vào đợt cấp mà bệnh nhân được 
lựa chọn điều trị ban đầu (thường là bước 2 hay 3) 
và sau đó hiệu chỉnh điều trị sau một thời gian dựa 
vào mức kiểm soát. Khi bệnh nhân có hen không 
được kiểm soát tốt thì việc tăng bước điều trị sẽ 
được xem xét một khi các yếu tố khác như việc 
tuân thủ điều trị, kỹ thuật dùng thuốc hay việc 
tránh các yếu tố nguy cơ đã được xem xét và giải 
quyết. Khi bệnh nhân có hen được kiểm soát tốt 
và duy trì được tình trạng kiểm soát hen tốt này 
ít nhất 3 tháng thì việc xem xét giảm bước điều 
trị được đặt ra. Nếu thuận lợi, bệnh nhân sẽ được 
giảm bước điều trị dần dần cho đến liều duy trì 
thấp nhất. Nếu sử dụng ICS thì liều duy trì thấp 
nhất là 1 nhát xịt (hàm lượng thấp nhất có thể như 
50 mcg fluticasone hay 100 mcg budesonide ở 
nước ngoài hay 125 mcg fluticasone ở Việt Nam) 
mà hen vẫn ổn định thì việc ngưng ICS nên được 
đặt ra. Phần tiếp theo sẽ thảo luận lý do tại sao 
phải xem xét ngưng hẳn ICS và có thể ngưng hẳn 
được hay không?
TẠI SAO PHẢI XEM XÉT CÓ NÊN NGƯNG 
ICS HOÀN TOÀN HAY KHÔNG?
ICS vẫn là thuốc có vai trò trung tâm trong tất cả 
các bước điều trị hen mà GINA khuyến cáo và 
mặc dù cho đến nay ICS được chứng minh là an 
toàn trong điều trị hen cho cả người lớn, trẻ em 
Bảng 1. Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thanh thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi (1). 
Trong 4 tuần qua, bệnh nhân có Kiểm soát tốt Kiểm soát một phần Không kiểm soát
Triệu chứng ban ngày hơn 2 lần/tuần?
Không có tiêu chuẩn 
nào
1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn
Thức giấc vì hen?
Cần dùng thuốc cắt cơn vì triệu chứng hen (trừ EIB) 
hơn 2 lần/tuần?
Giới hạn hoạt động do hen?
EIB: exercise-induced bronchospasm: co thắt phế quản do gắng sức
Mức điều trị được GINA (1) đề xuất thành 5 bước theo thứ tự ngày càng nặng dần được mô tả ở bảng 
2 trong đó bên cạnh thuốc cắt cơn (hàng cuối cùng) có 2 lựa chọn điều trị duy trì cho mỗi bước điều trị 
trong đó có lựa chọn ưu tiên và lựa chọn thay thế khi lựa chọn ưu tiên không áp dụng được.
Bảng 2. Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA (1) 
Bước 1 Bước 2 Bước 3 Bước 4 Bước 5
Thuốc kiểm 
soát ưu tiên
Liều thấp ICS Liều thấp ICS/LABA Liều trung bình/cao 
ICS/LABA
Bổ sung: 
- Tiotropium,
 - Omalizumab, 
- Mepolizumab.
Thuốc kiểm 
soát thay 
thế
Cân nhắc 
ICS liều thấp
- Kháng Leukotriene 
(LTRA)
- Theophylline liều thấp
- Liều trung bình/cao 
ICS
- Liều thấp ICS + LTRA 
(hoặc + Theophylline)
Bổ sung:
- Tiotropium
- Liều cao ICS+LTRA 
(hoặc + Theophylline)
Bổ sung 
Corticosteroid 
uống liều thấp
Thuốc cắt 
cơn
SABA SABA khi cần hay liều 
thấp ICS/formoterol
 Tổng quan
4
Hô hấp số 16/2018
và thậm chí cả phụ nữ có thai nhưng tác dụng về 
lâu dài khi phải dùng dài hạn và đặc biệt khi phải 
dùng liều trung bình-cao vẫn là nỗi lo lắng chưa 
có lời giải đáp thỏa đáng. 
Ở trẻ em, cả ICS và hen không điều trị đều 
có liên quan tới suy giảm tốc độ phát triển thể 
lực của trẻ. Tuy nhiên, ảnh hưởng nặng nhất gặp 
trong trường hợp hen nặng. Trẻ bị hen được điều 
trị ICS khi trưởng thành có chiều cao thấp hơn 
1,2 cm so với các trẻ hen không được điều trị 
ICS (2). ICS còn có thể ảnh hưởng lên chức năng 
trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, mặc dù ảnh 
hưởng không thường gặp và thường dưới mức 
nhận biết lâm sàng. Đối với bệnh nhân dùng liều 
ICS trong giới hạn khuyến cáo, nguy cơ ức chế 
tuyến thượng thận có triệu chứng hay suy thượng 
thận cấp là rất nhỏ (3-9). ICS có thể làm tăng áp lực 
trong nhãn cầu và đẩy nhanh sự hình thành đục 
thủy tinh thể (10-20). Phần lớn các nghiên cứu liều 
ICS tương đương budesonide 800 mcg/ngày có 
ảnh hưởng ít lên nguy cơ gãy xương, tuy nghiên 
liều cao hơn có liên quan tới tăng giảm mật độ 
xương và tăng nguy cơ gãy xương (20-25). Do vậy, 
người lớn điều trị ICS nhiều năm nên được khám 
mắt thường xuyên để theo dõi biến chứng mắt, 
đồng thời đánh giá nguy cơ gãy xương nếu có 
nguy cơ cao loãng xương để điều trị dự phòng. 
Các thuốc ức chế cytochrome p450 3A4 (như 
clarithromycin, itraconazole, ritonavir) nên được 
sử dụng cẩn trọng ở các bệnh nhân dùng liều cao 
ICS vì có khả năng làm tăng mức corticosteroid 
toàn thân.
Tóm lại, dù là thuốc dạng xông hít ít có tác 
dụng phụ toàn thân nhưng nếu dùng trong một 
thời gian quá dài sẽ không tránh được một số tác 
dụng phụ ở một số đối tượng nhạy cảm. Do vậy, 
nếu có thể, ngưng hẳn ICS là một nhu cầu chính 
đáng của người bệnh và cũng là một bài toán khó 
khăn cho nhân viên y tế trong thực hành lâm sàng.
CÓ NGƯNG HẲN ĐƯỢC ICS HAY KHÔNG?
Việc xem xét ngưng hẳn ICS trong quá trình giảm 
liều sẽ được bàn luận trong từng nhóm bệnh nhân 
đang sử dụng ICS với các mức điều trị khác nhau 
và đều được xem xét trong khung cảnh bệnh hen 
đang được kiểm soát tốt (hay hoàn toàn) và đang 
được có kế hoạch giảm liều.
Ngưng ICS ở bệnh nhân hen người lớn?:
+ Ngưng ICS khi bệnh nhân đang được điều trị 
với ICS+LABA:
Đối với hen dai dẳng trung bình thường được điều 
trị bằng ICS/LABA (ở bước điều trị 3, 4 và 5 của 
GINA). Thứ tự thuốc giảm liều được ưa thích là 
giảm liều ICS trước rồi mới cắt LABA hơn là giữ 
nguyên liều ICS và cắt LABA sớm (1,26). Chưa có 
hướng dẫn nào khuyên cắt hẳn ICS và giữ nguyên 
LABA trong cách giảm liều cho bệnh nhân nhóm 
này vì LABA sử dụng một mình không phải là 
một chỉ định trong điều trị hen. Do vậy, trong thực 
hành lâm sàng, khi bệnh nhân đang điều trị với 
ICS + LABA thì không được ngưng hẳn ICS chỉ 
giữ lại LABA mà cách giảm liều hợp lý nhất được 
GINA khuyến cáo là giữ nguyên LABA và giảm 
liều ICS dần dần từ 25 đến 50% mỗi lần giảm 
cho đến khi đạt đến ICS liều thấp rồi mới ngưng 
hẳn LABA (tức chuyển từ sử dụng phối hợp ICS/
LABA sang ICS một mình). Như vậy, ngưng ICS 
không nên đặt ra với nhóm bệnh nhân này.
+ Ngưng ICS khi bệnh nhân đang được điều trị với 
ICS + các thuốc phòng ngừa khác không phải LABA: 
Theo hướng dẫn GINA, khi hen đang được kiểm 
soát với ICS kết hợp với thuốc khác không phải 
LABA (như anti-leukotriene hay theophylline) 
thì khi giảm liều sẽ giảm 50% liều ICS và tiếp 
tục cho đến liều thấp nhất rồi mới ngưng thuốc 
phối hợp này (bằng chứng A) (1). Như vậy, không 
khuyến cáo ngưng ICS trước khi ngưng các thuốc 
kèm theo khác. Tuy nhiên nếu vì một số lý do nào 
khác mà bệnh nhân không muốn hay không thể 
sử dụng ICS (lo ngại tác dụng phụ hay đã bị tác 
dụng phụ không thể phòng tránh được) thì việc 
ngưng ICS và tiếp tục duy trì anti-leukotriene 
hay theophylline là có thể được thực hiện. Trong 
trường hợp này, các bằng chứng cho thấy việc điều 
trị duy trì với anti-leukotriene hay theophylline 
không hiệu quả bằng ICS liều thấp nên trong 
 Tổng quan
5
Hô hấp số 16/2018
bước 2 của GINA ICS được xem xét ưu tiên hơn 
2 nhóm thuốc này. Phần so sánh hiệu quả của ICS 
liều thấp với anti-leukotriene hay với theo phylline 
(xem thêm Ngưng ICS khi bệnh nhân đang điều 
trị với ICS liều thấp bên dưới). 
+ Ngưng ICS khi bệnh nhân đang điều trị với ICS 
liều trung bình - cao (bước 3 theo GINA):
Theo hướng của GINA, việc giảm liều nên được 
thực hiện từng bước một, do vậy nếu bệnh nhân 
đang được kiểm soát tốt với ICS liều trung bình 
- cao (bước 3) thì không nên ngưng ICS mà nên 
giảm liều đến ICS liều thấp (bước 2). Tuy nhiên 
nếu muốn ngưng ICS để chuyển sang các lựa 
chọn điều trị khác ở bước 2 như anti-leukotriene 
hay theophylline thì hiệu quả điều trị sẽ kém hơn 
(xem thêm Ngưng ICS khi bệnh nhân đang điều 
trị với ICS liều thấp bên dưới).
+ Ngưng ICS khi bệnh nhân đang điều trị với ICS 
liều thấp (bước 2 hay lựa chọn thay thế của bước 
1 theo GINA)
Trong thực hành lâm sàng, bệnh nhân được kê toa 
ICS liều thấp để điều trị duy trì rơi vào 2 tình huống: 
(1) bệnh nhân bị hen gián đoạn nhưng có nguy cơ 
vào đợt cấp nên được lựa chọn điều trị thay thế ở 
bước 1 và (2) bệnh nhân bị hen dai dẳng nên cần 
ICS liều thấp duy trì (bước 2) hay bệnh nhân hen 
nặng hơn được điều trị ổn và giảm dần liều đến ICS 
liều thấp (bước 2) khi hen đã kiểm soát tốt. 
- Hen gián đoạn (điều trị ICS liều thấp theo 
bước 1 GINA): Bệnh nhân hen gián đoạn với triệu 
chứng nhẹ được điều trị tốt nhất với đồng vận beta-2 
(SABA) hít theo Bước 1 của GINA (1). Các loại 
SABA hiện có (salbutamol ở Việt Nam, levalbuterol 
ở Hoa Kỳ) có thời gian khởi phát tác dụng nhanh 
(trong vòng 5 phút). Dạng hít được ưu tiên hơn 
dạng viên hay dạng dung dịch do thời gian giảm 
triệu chứng ngắn, hiệu lực dãn phế quản mạnh hơn 
và ít tác dụng phụ hơn (27,28).27,28 Ipratropium hít là 
thuốc kháng cholinergic có thời gian khởi phát tác 
dụng chậm hơn (15 tới 20 phút) và đạt hiệu quả dãn 
phế quản thấp hơn so với SABA hít. Một nghiên 
cứu hệ thống cho thấy thuốc kết hợp ipratropium và 
SABA không tốt hơn SABA đơn độc để xử trí hen 
ở người lớn, trừ đợt cấp hen nặng (29). 
Những bệnh nhân có triệu chứng hen khởi phát 
do những yếu tố khởi phát đoán trước (như co thắt 
phế quản do gắng sức) được khuyến khích sử dụng 
SABA khoảng 10-20 phút trước khi phơi nhiễm 
để dự phòng khởi phát triệu chứng. Một nhóm 
thuốc khác có thể sử dụng trong trường hợp này 
là cromoglycate (cromolyn và nedocromil), tuy 
nhiên thuốc lại không có sẵn ở Việt Nam. Hai loại 
thuốc này ngăn ngừa co thắt phế quản qua ổn định 
tế bào mast và một số cơ chế khác, nhưng không có 
tác dụng dãn phế quản. Hai loại thuốc này sẽ làm 
tăng hiệu quả bảo vệ khi dùng phối hợp với SABA 
trước khi gắng sức (30-32). Tuy vậy, SABA được 
xem là chọn lựa không phù hợp nếu triệu chứng 
không hết hoàn toàn, hoặc các triệu chứng tái diễn 
thường xuyên, như thường dùng hơn hai lần trong 
một tuần (loại trừ các trường hợp đặc biệt, như khi 
nhiễm trùng hô hấp do virus). Những bệnh nhân 
như vậy nên được điều trị với ICS theo hen dai 
dẳng nhẹ (1,33). Cũng theo GINA, các bệnh nhân hen 
gián đoạn có các yếu tố nguy cơ đợt cấp cần được 
điều trị dự phòng với ICS liên tục (1). Tuy nhiên, khi 
đã kiểm soát được các yếu tố nguy cơ đợt cấp đồng 
thời với kiểm soát hen tốt về triệu chứng, các bệnh 
nhân này có thể thử hạ bậc điều trị là tạm ngưng 
ICS để quay lại liệu trình SABA khi cần như ưu 
tiên trong bước 1 của GINA.
- Hen dai dẳng nhẹ (điều trị ICS liều thấp 
theo bước 2 GINA): Với các bệnh nhân hen dai 
dẳng nhẹ, thuốc kiểm soát dài hạn đầu tay là ICS 
liều thấp. Các thuốc thay thế là thuốc điều chỉnh 
leukotriene hay theophylline giải phóng chậm 
(1,33). Trong trường hợp bệnh nhân đang điều trị 
với ICS liều thấp mà hen đã được kiểm soát thì 
cách điều trị được khuyến khích nhiều nhất là 
giảm liều ICS đến mức thấp nhất mà vẫn kiểm 
soát được triệu chứng. Khi đã giảm đến mức thấp 
nhất rồi mà hen vẫn ổn định 12 tháng thì có thể 
xem xét ngưng điều trị duy trì ICS mà chuyển 
sang bước 1 của GINA là sử dụng SABA khi cần 
như các khuyến cáo của GINA từ năm 2014 trở 
về trước. Tuy nhiên, như có rất nhiều bằng chứng 
 Tổng quan
6
Hô hấp số 16/2018
sau này cho thấy, ở bệnh nhân hen người lớn, 
ngưng hẳn ICS khi đã ở liều thấp nhất ổn định 
12 tháng cũng sẽ đưa bệnh nhân đến nguy cơ rất 
cao trở lại mất kiểm soát hen một thời gian sau 
đó. Chính vì thế, GINA các phiên bản 2015 trở 
về sau không khuyến khích ngưng hẳn ICS cho 
người lớn. Trong một số trường hợp vì một lý do 
nào đó bệnh nhân không muốn hay không thể sử 
dụng tiếp tục ICS một cách duy trì liên tục thì một 
số lựa chọn thay thế như sau: 
Lựa chọn thay thế bằng bằng thuốc kháng 
leukotriene: Theo các hướng dẫn quốc tế, ICS vẫn 
là lựa chọn hàng đầu để điều trị kiểm soát lâu dài 
hen dai dẳng nhẹ (1,33). Thuốc kháng leukotriene 
không có hiệu quả bằng ICS (23,36). Sulfidopeptide 
leukotriene (leukotriene C4, D4 và E4) là những 
hóa chất trung gian của đáp ứng dị ứng trong hen. 
Chúng kích thích co thắt phế quản (gấp 1000 lần 
so với histamine), tăng tiết nhầy, rò vi mạch gây 
phù và hóa hướng động bạch cầu ái toan. Có hai 
thuốc chặn ảnh h ... s activity with inhaled 
flunisolide and fluticasone propionate in adult 
asthma patients. Annals of Allergy, Asthma & 
Immunology. 2001;87(5):379-385.
6. White M, Crisalida T, Li H, Economides 
A, Kaliner M. Effects of long-term inhaled 
corticosteroids on adrenal function in patients 
with asthma. Annals of Allergy, Asthma & 
Immunology. 2006;96(3):437-444.
7. Lapi F, Kezouh A, Suissa S, Ernst P. The use of 
inhaled corticosteroids and the risk of adrenal 
insufficiency. European Respiratory Journal. 
2012:erj00809-02012.
8. Zöllner EW, Lombard CJ, Galal U, Hough 
S, Irusen EM, Weinberg E. Screening 
for hypothalamic–pituitary–adrenal axis 
suppression in asthmatic children remains 
problematic: a cross-sectional study. BMJ 
open. 2013;3(8):e002935.
9. Eichenhorn MS, Wise RA, Madhok TC, et al. 
Lack of long-term adverse adrenal effects from 
inhaled triamcinolone: Lung Health Study II. 
Chest. 2003;124(1):57-62.
10. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S. 
Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks 
of ocular hypertension or open-angle glaucoma. 
Jama. 1997;277(9):722-727.
11. Mitchell P, Cumming RG, Mackey DA. Inhaled 
corticosteroids, family history, and risk of glaucoma. 
Ophthalmology. 1999;106(12):2301-2306.
12. Gonzalez AV, Li G, Suissa S, Ernst P. Risk of 
glaucoma in elderly patients treated with inhaled 
corticosteroids for chronic airflow obstruction. 
Pulmonary pharmacology & therapeutics. 
2010;23(2):65-70.
13. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use 
of inhaled corticosteroids and the risk of 
cataracts. New England Journal of Medicine. 
1997;337(1):8-14.
14. Garbe E, Suissa S, LeLorier J. Association 
of inhaled corticosteroid use with cataract 
extraction in elderly patients. Jama. 
1998;280(6):539-543.
 Tổng quan
10
Hô hấp số 16/2018
15. Smeeth L, Boulis M, Hubbard R, Fletcher A. A 
population based case-control study of cataract 
and inhaled corticosteroids. British journal of 
ophthalmology. 2003;87(10):1247-1251.
16. Simons FER, Persaud MP, Gillespie CA, 
Cheang M, Shuckett EP. Absence of posterior 
subcapsular cataracts in young patients treated 
with inhaled glucocorticoids. The Lancet. 
1993;342(8874):776-778.
17. Pelkonen A, Kari O, Selroos O, Nikander K, 
Haahtela T, Turpeinen M. Ophthalmologic 
findings in children with asthma receiving 
inhaled budesonide. Journal of Allergy and 
Clinical Immunology. 2008;122(4):832.
18. Wang JJ, Rochtchina E, Tan AG, Cumming 
RG, Leeder SR, Mitchell P. Use of inhaled and 
oral corticosteroids and the long-term risk of 
cataract. Ophthalmology. 2009;116(4):652-657.
19. Maspero JF, Nolte H, Chérrez-Ojeda I, Group† 
PS. Long-term safety of mometasone furoate/
formoterol combination for treatment of patients 
with persistent asthma. Journal of Asthma. 
2010;47(10):1106-1115.
20. Maspero J, Cherrez I, Doherty DE, et al. 
Appraisal of lens opacity with mometasone 
furoate/formoterol fumarate combination in 
patients with COPD or asthma. Respiratory 
medicine. 2014;108(9):1355-1362.
21. Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled 
corticosteroids for stable chronic obstructive 
pulmonary disease. Cochrane Database of 
Systematic Reviews. 2012(7).
22. Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, 
Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids 
in patients with stable chronic obstructive 
pulmonary disease: a systematic review and 
meta-analysis. Jama. 2008;300(20):2407-2416.
23. Scanlon PD, Connett JE, Wise RA, et al. Loss of 
bone density with inhaled triamcinolone in Lung 
Health Study II. American journal of respiratory and 
critical care medicine. 2004;170(12):1302-1309.
24. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, 
Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of 
inhaled glucocorticoids on bone density in 
premenopausal women. New England Journal 
of Medicine. 2001;345(13):941-947.
25. Ip M, Lam K, Yam L, Kung A, Ng M. Decreased 
bone mineral density in premenopausal asthma 
patients receiving long-term inhaled steroids. 
Chest. 1994;105(6):1722-1727.
26. Rogers L, Sugar EA, Blake K, et al. Step-down 
therapy for asthma well controlled on inhaled 
corticosteroid and long-acting beta-agonist: 
a randomized clinical trial. The Journal of 
Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 
2018;6(2):633-643. e631.
27. Chang S, WILLIAMS MH. Bronchial response to 
oral versus aerosol metaproterenol in asthma. 
Annals of internal medicine. 1980;93(3):428-
431.
28. Shim C, Williams MH. Comparison of oral 
aminophylline and aerosol metaproterenol in 
asthma. The American journal of medicine. 
1981;71(3):452-455.
29. Westby MJ, Benson MK, Gibson PG. 
Anticholinergic agents for chronic asthma in 
adults. The Cochrane Library. 2004.
30. undgaard A, Enehjelm S, Schmidt A. A 
comparative study of the effects of two different 
doses of nedocromil sodium and placebo given 
by pressurised aerosol in exercise‐induced 
bronchoconstriction. Allergy. 1988;43(7):493-496.
31. Woolley M, Anderson SD, Quigley BM. Duration 
of protective effect of terbutaline sulfate and 
cromolyn sodium alone and in combination 
on exercise-induced asthma. Chest. 
1990;97(1):39-45.
32. Latimer KM, O’Byrne PM, Morris MM, Roberts 
R, Hargreave FE. Bronchoconstriction 
stimulated by airway cooling: better protection 
with combined inhalation of terbutaline sulphate 
and cromolyn sodium than with either alone. 
American Review of Respiratory Disease. 
1983;128(3):440-443.
33. Busse W, Boushey H, Camargo C, Evans D, 
Foggs M, Janson S. Expert panel report 3: 
Guidelines for the diagnosis and management 
of asthma. Washington, DC: US Department 
of Health and Human Services, National Heart 
Lung and Blood Institute. 2007:1-417.
34. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et 
al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, 
and placebo for chronic asthma: a randomized, 
controlled trial. Annals of internal medicine. 
1999;130(6):487-495.
35. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, et 
al. Low-dose inhaled fluticasone propionate 
versus oral zafirlukast in the treatment of 
persistent asthma. Journal of allergy and clinical 
immunology. 2000;105(6):1123-1129.
36. Nathan RA, Bleecker ER, Kalberg C. A 
comparison of short-term treatment with inhaled 
fluticasone propionate and zafirlukast for 
patients with persistent asthma. The American 
journal of medicine. 2001;111(3):195-202.
37. Price D, Musgrave SD, Shepstone L, et al. 
Leukotriene antagonists as first-line or add-
on asthma-controller therapy. New England 
Journal of Medicine. 2011;364(18):1695-1707.
 Tổng quan
11
Hô hấp số 16/2018
38. Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al. Oral 
montelukast compared with inhaled salmeterol to 
prevent exercise-induced bronchoconstriction: 
a randomized, double-blind trial. Annals of 
internal medicine. 2000;132(2):97-104.
39. Yurdakul AS, Taci N, Eren A, Şipit T. 
Comparative efficacy of once-daily therapy with 
inhaled corticosteroid, leukotriene antagonist or 
sustained-release theophylline in patients with 
mild persistent asthma. Respiratory medicine. 
2003;97(12):1313-1319.
40. Communication FDS. FDA review finds no 
significant increase in risk of serious asthma 
outcomes with long-acting beta agonists 
(LABAs) used in combination with inhaled 
corticosteroids (ICS). https://www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/ucm589587.htm. Accessed 
July 15th, 2018.
41. Holgate ST. Therapeutic options for persistent 
asthma. JAMA. 2001;285(20):2637-2639.
42. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue 
Use of Beclomethasone and Albuterol in a 
Single Inhaler for Mild Asthma. New England 
Journal of Medicine. 2007;356(20):2040-2052.
43. Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al. 
Use of beclomethasone dipropionate as rescue 
treatment for children with mild persistent 
asthma (TREXA): a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, 
England). Feb 19 2011;377(9766):650-657.
44. Oppenheimer JJ, Peters SP. Is the maintenance 
and reliever approach the answer? 
Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 
2010;104(2):112-117.
45. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al. 
Daily versus as-needed corticosteroids for mild 
persistent asthma. New England Journal of 
Medicine. 2005;352(15):1519-1528.
46. Turpeinen MT, Nikander K, Pelkonen A, et al. 
Daily versus As-Needed Inhaled Corticosteroid 
for Mild Persistent Asthma** The Helsinki Early 
Intervention Childhood Asthma Study. Archives 
of disease in childhood. 2007.
47. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. 
Intermittent versus daily inhaled corticosteroids 
for persistent asthma in children and adults. 
Cochrane Database Syst Rev. 2013;2.
48. Chong J, Haran C, Chauhan BF, Asher I. 
Intermittent inhaled corticosteroid therapy 
versus placebo for persistent asthma in 
children and adults. The Cochrane database 
of systematic reviews. 2015(7):CD011032-
CD011032.
49. O’byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. 
Inhaled combined budesonide–formoterol as 
needed in mild asthma. New England Journal 
of Medicine. 2018;378(20):1865-1876.
50. Bateman ED, Reddel HK, O’byrne PM, 
et al. As-needed budesonide–formoterol 
versus maintenance budesonide in mild 
asthma. New England Journal of Medicine. 
2018;378(20):1877-1887.
51. N. Hanxiang, Y. Jiong, C. Yanwei et al. et al. 
Persistent airway inflammation and bronchial 
hyperresponsiveness in patients with totally 
controlled asthma. International Journal of 
Clinical Practice. 2008;62(4):599-605.
52. Sawicki G, Haver K. Asthma in children younger 
than 12 years: Initiating therapy and monitoring 
control. UpToDate. 2018.
53. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene 
agents compared to inhaled corticosteroids 
in the management of recurrent and/or 
chronic asthma in adults and children. The 
Cochrane database of systematic reviews. 
2012;5:CD002314.
54. Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, et al. 
Comparative efficacy and safety of low-dose 
fluticasone propionate and montelukast in 
children with persistent asthma. The Journal of 
pediatrics. 2005;147(2):213-220.
55. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et 
al. Response profiles to fluticasone and 
montelukast in mild-to-moderate persistent 
childhood asthma. Journal of allergy and clinical 
immunology. 2006;117(1):45-52.
56. Sorkness CA, Lemanske Jr RF, Mauger DT, 
et al. Long-term comparison of 3 controller 
regimens for mild-moderate persistent 
childhood asthma: the Pediatric Asthma 
Controller Trial. Journal of Allergy and Clinical 
Immunology. 2007;119(1):64-72.
57. Szefler SJ, Baker JW, Uryniak T, Goldman M, 
Silkoff PE. Comparative study of budesonide 
inhalation suspension and montelukast in 
young children with mild persistent asthma. 
Journal of Allergy and Clinical Immunology. 
2007;120(5):1043-1050
58. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role 
of inhaled corticosteriods and montelukast in 
children with mild-moderate asthma: results 
of a systematic review with meta-analysis. 
Archives of disease in childhood. 2009:adc. 
2009.169177.
 Tổng quan
12
Hô hấp số 16/2018
59. Wang L, Hollenbeak CS, Mauger DT, et al. Cost-
effectiveness analysis of fluticasone versus 
montelukast in children with mild-to-moderate 
persistent asthma in the Pediatric Asthma 
Controller Trial. Journal of Allergy and Clinical 
Immunology. 2011;127(1):161-166. e161.
60. Garcia MLG, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, 
Polos P. Montelukast, compared with fluticasone, 
for control of asthma among 6-to 14-year-old 
patients with mild asthma: the MOSAIC study. 
Pediatrics. 2005;116(2):360-369.
61. Weiss KB, Gern JE, Johnston NW, et al. The 
Back to School asthma study: the effect of 
montelukast on asthma burden when initiated 
prophylactically at the start of the school year. 
Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 
2010;105(2):174-181.
62. Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-
course montelukast for intermittent asthma 
in children: a randomized controlled trial. 
American journal of respiratory and critical care 
medicine. 2007;175(4):323-329.
63. Kraft M, Israel E, O’Connor G. Clinical 
Decisions. Treatment of mild persistent 
asthma. The New England journal of medicine. 
2007;356(20):2096-2100.
64. Sawicki GS, Smith L, Bokhour B, et al. Periodic 
use of inhaled steroids in children with mild 
persistent asthma: what are pediatricians 
recommending? Clinical pediatrics. 
2008;47(5):446-451.
65. Naspitz CK, Cropp GJ. Recommendations 
for treatment of intermittent mild persistent 
asthma in children and adolescents. Pediatric 
pulmonology. 2009;44(3):205-208.
66. Zeiger RS, Mauger D, Bacharier LB, et al. Daily 
or intermittent budesonide in preschool children 
with recurrent wheezing. New England Journal 
of Medicine. 2011;365(21):1990-2001.
67. Scedmyr J, Nyberg E, Åsbrink‐Nilsson E. 
Intermittent treatment with inhaled steroids 
for deterioration of asthma due to upper 
respiratory tract infections. Acta Pædiatrica. 
1995;84(8):884-888.
68. Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al. 
Use of beclomethasone dipropionate as rescue 
treatment for children with mild persistent 
asthma (TREXA): a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 
2011;377(9766):650-657.
69. Moeller A, Lehmann A, Knauer N, Albisetti M, 
Rochat M, Johannes W. Effects of montelukast 
on subjective and objective outcome measures 
in preschool asthmatic children. Pediatric 
pulmonology. 2008;43(2):179-186.
70. Schmier JK, Halpern MT, Jones ML. Effects 
of Inhaled Corticosteroids on Mortality and 
Hospitalisation in Elderly Asthma and Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease Patients. 
Drugs & aging. 2005;22(9):717-729.
71. Walsh L, Wong C, Oborne J, et al. Adverse effects 
of oral corticosteroids in relation to dose in patients 
with lung disease. Thorax. 2001;56(4):279-284.
72. Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, West 
J, Smeeth L, Fletcher A. Use of inhaled 
corticosteroids and the risk of fracture. Chest. 
2006;130(4):1082-1088.
73. Suissa S, Baltzan M, Kremer R, Ernst P. 
Inhaled and nasal corticosteroid use and the 
risk of fracture. American journal of respiratory 
and critical care medicine. 2004;169(1):83-88.
74. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant 
variability in respon.se to inhaled corticosteroids 
for persistent asthma. Journal of Allergy and 
Clinical Immunology. 2002;109(3.):410-418.
75. Tomlinson J, McMahon A, Chaudhuri R, 
Thompson J, Wood S, Thomson N.. Efficacy 
of low and high dose inhaled corticosteroid in 
smokers versus non-smokers with mild asthma. 
Thorax. 2005;60(4):282-287.
76. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, 
et al. Smoking affects response to inhaled 
corticosteroids or leukotriene receptor antagonists 
in asthma. American journal of respiratory and 
critical care medicine. 2007;175(8):783-790.
77. Thomson NC. Smokers with asthma: what are 
the management options? : American Thoracic 
Society; 2007.