Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B của carvedilol

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 70 
TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT TẠP B CỦA CARVEDILOL 
Nguyễn Hữu Tiến*,**, Trần Thị Ngọc Uyên*, Chương Ngọc Nãi***, Trần Việt Hùng***, 
Trần Hữu Dũng**, Nguyễn Đức Tuấn*, Trương Ngọc Tuyền* 
TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Carvedilol được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị bệnh lý tim mạch như điều trị tăng 
huyết áp, thiếu máu cục bộ hoặc suy tim. Dược điển Mỹ 41 qui định phải kiểm tra 9 tạp trong nguyên liệu 
carvedilol. Trong khi đó, tạp B (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazandiyl) bis(1-(9H-carbazol-4-
yloxy)propan-2-ol)) nói riêng và các tạp khác nói chung của carvedilol đều chưa có trong ngân hàng chất 
chuẩn quốc gia. Do đó việc thiết lập chất đối chiếu tạp B của carvedilol nhằm góp phần chủ động trong việc 
kiểm tra tạp của carvedilol trong nguyên liệu và thành phẩm là điều cần thiết. 
Mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy) 
ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) định hướng thiết lập chất đối chiếu. 
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tạp B của carvedilol được tổng hợp từ phản ứng mở vòng 
oxiran của 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol bằng tác nhân amin bậc 1 (2-(2-
methoxyphenoxy)ethanamin) hoặc amin bậc 2 (carvedilol). Sản phẩm tổng hợp được tinh chế bằng sắc ký 
cột, xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ nghiệm (UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR), xác 
định độ tinh khiết trên HPLC-PDA. 
Kết quả: Sản phẩm tổng hợp được khẳng định cấu trúc là tạp B, hiệu suất tổng hợp và tinh chế cao 
(51,1% và 61,2% theo hai con đường khác nhau), độ tinh khiết 99,04%. 
Kết luận: Đã tổng hợp thành công tạp B của carvedilol quy mô phòng thí nghiệm. Sản phẩm có độ tinh 
khiết cao đạt tiêu chuẩn thiết lập chất đối chiếu. 
Từ khóa: Tạp B carvedilol, tổng hợp, chất đối chiếu 
ABSTRACT 
SYNTHESIS AND PURITY DETERMINANTION OF CARVEDILOL RELATED COMPOUND B 
Nguyen Huu Tien, Tran Thi Ngoc Uyen, Chuong Ngoc Nai, Tran Viet Hung, 
Tran Huu Dung, Nguyen Duc Tuan, Truong Ngoc Tuyen 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 70 – 76 
Backgroud: Carvedilol is widely used in the treatment of cardiovascular disease such as treatment of 
hypertension, ischemia or heart failure. US Pharmacopoeia 41 regulates nine related compounds of carvedilol 
in raw materials. Meanwhile, the carvedilol related compounds are not in the national standard bank. 
Objectives: The aim of this study is synthesis of carvedilol related compound B (3,3’-(2-(2-
methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) for establishment reference material. 
Method: Carvedilol related compound B was synthesised from opening of oxirane ring of 4-(oxiran-2-
ylmethyl)-9H-carbazole by (2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) or carvedilol. The product was purified by 
column chromatography and its structure was determined by UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR and 13C-NMR 
spectroscopy. The purity of product was determined by HPLC-PDA. 
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
**Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Huế 
***Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 Email: truongtuyen@ump.edu.vn 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 71 
Results: Carvedilol related compound B was obtained with a high purity 99.04%. The synthesis yield 
was 51.1% (from 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) and 61.2% (from carvedilol). 
Conclusion: Successfully synthesized carvedilol related compound B with high purity and met 
requirements for establishment reference material. 
Key words: Carvedilol related compound B, synthesis, reference material 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Hiện nay trong công tác kiểm tra, đánh 
giá chất lượng nguyên liệu làm thuốc và chế 
phẩm thuốc, việc quy định về giới hạn hàm 
lượng tạp liên quan ngày càng được quan 
tâm vì những tác hại do các tạp trong 
nguyên liệu và thuốc thành phẩm mang lại. 
Trong khi đó, số lượng chất đối chiếu là tạp 
liên quan chưa có nhiều trong ngân hàng 
chất chuẩn quốc gia. 
Carvedilol là một hỗn hợp racemic có tác 
dụng chẹn không chọn lọc thụ thể beta - 
adrenergic nhưng có tác dụng chẹn chọn lọc 
thụ thể α1 - adrenergic. Carvedilol được sử 
dụng khá rộng rãi trong điều trị bệnh lý tim 
mạch như điều trị tăng huyết áp, thiếu máu 
cục bộ hoặc suy tim. Hiện nay ở nước ta có 
ít nhất 7 đơn vị sản xuất các dạng bào chế 
khác nhau chứa carvedilol. Việc sản xuất 
thuốc chứa carvedilol trong nước vẫn còn 
phụ thuộc nhiều vào nguồn nguyên liệu 
carvedilol được nhập từ các công ty nước 
ngoài. Do đó, việc kiểm tra chất lượng 
nguyên liệu đầu vào cũng như thành phẩm 
là hết sức quan trọng nhằm đảm bảo chất 
lượng của các chế phẩm trong nước. Đối với 
dược chất carvedilol, Dược điển Mỹ 41 qui 
định phải kiểm tra 9 tạp, trong đó 6 tạp yêu 
cầu có chất chuẩn đối chiếu (tạp A, B, C, D, 
E, F)(5) . Trong đó, tạp B (3,3’-(2-(2-
methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-
carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) là sản phẩm 
mở vòng oxiran hai lần của amin bậc 1 trong 
quá trình tổng hợp carvedilol (1) từ 2-(2-
methoxyphenoxy)ethylamin (3) và 4-
(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazol (2). Dược 
điển Mỹ 41 và dược điển Châu Âu 8.0 đều 
quy định giới hạn cho phép của tạp B trong 
nguyên liệu là 0,1%(1,5). 
Năm 2010, Somisetti Narender Rao và 
cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp tạp B theo 
con đường phát sinh tạp này (Sơ đồ 1). Hiệu 
suất của quy trình là 38,5%. Độ tinh khiết của 
tạp không được đề cập(4). 
Sơ đồ 1: Nguồn gốc phát sinh tạp B 
Với mong muốn góp phần chủ động trong 
việc kiểm tra tạp của carvedilol trong nguyên 
liệu và thành phẩm, làm giàu thêm ngân hàng 
chất chuẩn trong nước cũng như giảm giá thành 
sản phẩm, chúng tôi giới thiệu một quy trình 
tổng hợp tạp B của carvedilol đơn giản, hiệu suất 
cao, để định hướng thiết lập chất đối chiếu. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-
methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-
carbazol-4-yloxy) propan-2-ol)) 
Hóa chất 
4-(Oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol (98%), 
2-(2-methoxyphenoxy)ethanamin (98%) 
(Energy chemical, Trung Quốc), nguyên liệu 
carvedilol (số lô LC-056/15, hạn dùng 03/2019, 
hàm lượng 99,70%, độ ẩm 0,03% của Oceanic 
Pharmachem PVT. Ltd, Ấn Độ); các dung môi 
monoglyme (Guangdong Guanghua, Trung 
Quốc), ethanol (EtOH) (J.T. Baker, Mỹ), ethyl 
acetat (EtOAc), cyclohexan (Xilong, Trung 
quốc), acetonitril (HPLC grade), acid 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 72 
phosphoric (PA), kali dihydrophosphat (PA) 
(Merck, Đức), bản mỏng silica gel 60 F254 
(Merck, Đức), Silica gel 60 dùng cho sắc ký cột. 
Thiết bị 
Máy cô quay chân không Buchi R210S, cân 
điện tử phân tích HR-250AZ (Hàn Quốc), tủ 
sấy chân không Jeiotech OV-12, máy quang 
phổ hồng ngoại IRAFFINITY-1S (Shimadzu, 
Nhật), hệ thống phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
NMR Bruker Avance III 500 MHz, hệ thống 
phổ khối LCMS IT-TOF (Shimadzu, Nhật), hệ 
thống sắc kí lỏng hiệu năng cao HPLC-PDA 
LC 20A (Shimadzu, Nhật), các dụng cụ thủy 
tinh khác. 
Phương pháp nghiên cứu 
Tổng hợp tạp B 
Tạp B được tổng hợp theo hai quy trình: 
Quy trình 1 (Sơ đồ 2) 
Tạp B được tổng hợp trong dung môi 
monoglyme (theo TLTK(4)) hoặc EtOH như 
sau: Hòa tan (2,3-epoxypropoxy)carbazol (2) 
(4,2 mmol; 1,03 g) vào 20 ml dung môi trong 
bình cầu 2 cổ 100 ml, đun nóng dung dịch đến 
65 oC cho tan hoàn toàn, hòa tan 2-(2-
methoxyphenoxy) ethanamin (3) (2 mmol; 0,34 
g) trong 10 ml dung môi, cho vào bình nhỏ 
giọt. Cho từ từ dung dịch (3) vào dung dịch (2) 
ở 65 oC. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 65 
oC trong 8h. Sau đó hỗn hợp phản ứng được 
làm nguội và cô quay dưới áp suất giảm. Cắn 
được tinh chế bằng sắc ký cột. 
Sơ đồ 2: Quy trình tổng hợp tạp B từ 2-(2-
methoxyphenoxy)ethanamin 
Quy trình 2 (Sơ đồ 3) 
Do tạp B là tạp dimer, phản ứng theo sơ 
đồ 2 tạo thành tạp B theo 2 giai đoạn: Giai 
đoạn 1 tạo carvedilol (1); giai đoạn 2 
carvedilol tiếp tục phản ứng với hợp chất (2) 
tạo tạp B. Do đó, nghiên cứu đã khảo sát 
quy trình 2 như sau: Hòa tan carvedilol (1) 
(2 mmol; 0,82 g) vào 30 ml EtOH, đun nóng 
cho carvedilol tan hoàn toàn. Thêm 4-(2,3-
epoxypropoxy)carbazol (2) (2,1 mmol; 0,51 
g) vào dung dịch carvedilol trong EtOH. 
Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 65 oC trong 
8 giờ. Hỗn hợp phản ứng sau đó được làm 
nguội, cô bay hơi tới cắn dưới áp suất giảm. 
Cắn được tinh chế bằng sắc ký cột. 
Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp tạp B từ carvedilol 
Tinh chế 
Sản phẩm được tinh chế bằng phương 
pháp sắc kí cột với pha tĩnh là silica gel 60, và 
hệ dung môi cyclohexan - EtOAc (1:1). 
Thử tinh khiết sơ bộ 
Kiểm tra độ tinh khiết sơ bộ trên sắc ký lớp 
mỏng với bản mỏng silica gel GF254 với 3 hệ 
dung môi có độ phân cực khác nhau: CHCl3 – 
EtOAc (7 : 1), cyclohexan – EtOAc (1 : 1), 
cyclohexan – MeOH (5 : 5 : 1) 
Xác định cấu trúc 
Sản phẩm được xác định cấu trúc bằng các 
phương pháp phổ nghiệm UV-Vis, IR, MS, 1H-
NMR và 13C-NMR. 
Xác định độ tinh khiết bằng HPLC-PDA 
Xác định độ tinh khiết theo điều kiện sắc 
ký kiểm nghiệm tạp chất liên quan của 
carvedilol theo dược điển Mỹ 41(5). 
Cột sắc kí: Zorbax Eclipse XDB-C8 (150 x 
4,6 mm; 5 µm). 
Pha động: Acetonitril – dung dịch đệm 
(31:69), trong đó dung dịch đệm là dung dịch 
KH2PO4 2,72 g/l được điều chỉnh về pH 2,0 
bằng H3PO4. 
Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 73 
Nhiệt độ cột: 55 oC. 
Thể tích tiêm mẫu: 10 µl. 
Đầu dò PDA, sử dụng chế độ Max plot 
giúp phát hiện các pic tạp chất trên toàn thang 
sóng 190 – 800 nm, sử dụng chức năng kiểm 
tra độ tinh khiết pic. 
Dung môi pha mẫu: Acetonitril – nước (4 : 1) 
Chuẩn bị mẫu thử: Cân chính xác khoảng 
25,0 mg tạp B vào bình định mức 10 ml, thêm 
7 ml pha động, siêu âm trong 15 phút, sau đó 
định mức lên tới vạch bằng dung môi pha 
mẫu. Lấy chính xác 1 ml dung dịch này pha 
loãng bằng dung môi pha mẫu thành 10 ml. 
Dung dịch được lọc qua màng 0,45 µm trước 
khi tiêm vào hệ thống sắc ký. 
Mẫu trắng: dung môi pha mẫu. 
Độ tinh khiết tạp B được tính theo công thức: 
. 
XB (%): Độ tinh khiết tạp B của carvedilol. 
Sa: Diện tích pic chính trong mẫu thử. 
: Tổng diện tích của các pic phụ trong mẫu thử 
(ngoại trừ các pic phụ trong mẫu thử có thời gian lưu 
tương ứng các pic trong mẫu trắng và pha động). 
KẾT QUẢ 
Khảo sát phản ứng tổng hợp tạp B 
Tổng hợp theo quy trình 1 (Sơ đồ 2) 
Với dung môi phản ứng là monoglyme, 
hỗn hợp phản ứng sau khi cô dưới áp suất 
giảm không thu được chất rắn mà thu được 
một hỗn hợp lỏng, sệt, dính khó hòa tan trong 
các dung môi hữu cơ gây khó khăn rất nhiều 
cho bước tinh chế tiếp theo. 
Với dung môi phản ứng là EtOH, hỗn hợp 
phản ứng sau cô dưới áp suất giảm ở thể rắn, 
được tách trên sắc ký lỏng – rắn dễ dàng. Phân 
đoạn sắc kí có chứa tạp B được cô quay dưới 
áp suất giảm tới cắn khô. Cắn khô được sấy 
trong tủ sấy chân không ở 40 oC trong 2 giờ. 
Hiệu suất sau tinh chế là 51,1%. 
Tổng hợp theo quy trình 2 (Sơ đồ 3) 
Tương tự quy trình 1 với dung môi 
EtOH, cắn thu được sau khi cô hỗn hợp 
phản ứng dưới áp suất giảm được tinh chế 
bằng sắc ký lỏng- rắn. Phân đoạn sắc kí có 
chứa tạp B được cô quay dưới áp suất giảm 
tới cắn khô. Cắn khô được sấy trong tủ sấy 
chân không ở 40 oC trong 2 giờ. Hiệu suất 
sau tinh chế là 61,2%. 
Thử tinh khiết sơ bộ 
Trên SKLM, tạp B sau tinh chế chỉ cho một 
vết duy nhất ở 3 hệ dung môi khác nhau và 
khác với nguyên liệu. Như vậy tạp B tinh 
khiết trên SKLM. 
Bảng 1: Giá trị Rf của tạp B khảo sát qua ba hệ 
dung môi khác nhau 
Hệ dung môi Rf 
CHCl3 - EtOAc (7 : 1) 0,26 
Cyclohexan - EtOAc (1 : 1) 0,48 
Cyclohexan - MeOH (5 : 5 : 1) 0,69 
Xác định cấu trúc 
Phổ UV-Vis của tạp B 
Trên phổ UV-Vis cho các đỉnh hấp thụ cực 
đại đặc trưng trình bày ở bảng 2 
Bảng 2: Dữ liệu phổ UV-Vis của tạp B 
VT pic 
Cực đại hấp thụ 
(λ, nm) 
Tương quan cường độ 
1 331,2 0,14 
3 319,0 0,12 
5 285,2 0,32 
7 242,6 1,00 
9 224,4 0,75 
Phổ IR 
Phổ IR cùa tạp B tổng hợp được (Bảng 3) 
xuất hiện các đỉnh đặc trưng phù hợp với phổ 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 74 
IR của tạp A theo LGC Standards(2) và công 
trình nghiên cứu của Somisetti Narender Rao(4). 
Bảng 3: Dữ liệu phổ IR của tạp B 
Sản phẩm tổng hợp TLTK(2) TLTK(4) 
Số sóng 
(cm-1) 
Hình dạng, 
cường độ 
Nhóm 
chức 
Số sóng 
(cm-1) 
Số sóng 
(cm-1) 
3401 Nhọn, yếu νN-H 3403 
3528, 
3456 
Rộng, yếu νO-H 3530 3530, 3461 
1605, 
1587, 
1504 
Nhọn, yếu 
νC=C 
(nhân 
thơm) 
1590, 
1505 
1604, 1589, 
1506 
1252 Nhọn, mạnh νC-N 1251 1252 
1098, 
1123 
Nhọn, mạnh νC-O 1104 1104, 1124 
Phổ MS 
CTPT dự kiến: C39H39N3O6, PTL dự kiến: 
645,2839 
[M-H]+ dự kiến: 646,2917; [M-H]+ tìm thấy: 
646,2684 
[M-H]- dự kiến: 644,2761; [M-H]- tìm thấy: 
644,2608 
Phổ NMR 
Phổ 1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) và phổ 
13C-NMR (DMSO-d6, 125MHz) cho các tín hiệu 
phù hợp công thức cấu tạo tạp B (Hình 1) và 
nghiên cứu của Sajan(3) (Bảng 4). 
Bảng 4: Dữ liệu phổ NMR của tạp B 
STT VT 
13C-NMR (DMSO-d6, 
125 MHz) 
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 
TLTK(3) 
1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) 
1 13, 33 155,0 
2 24 148,9 
3 23 147,9 
4 8, 38 141,1 
5 4, 40 138,9 
6 11, 35 126,4 7,27-7,31 (m, 2H) 7,21 (m, 2H, ArH) 
7 2, 43 124,4 7,17 (t, 2H, 8 Hz) 7,28 (m, 2H, ArH) 
8 6, 45 122,5 8,26 (d, 2H, 8,5 Hz) 8,24 (d, 2H, ArH) 
9 5, 41 121,8 
10 27 120,7 6,78-6,82 (m, 1H) 6,85 (m, 1H, ArH) 
11 26 120,5 6,84-6,87 (m, 1H) 6,85 (m, 1H, ArH) 
12 1, 44 118,5 7,06-7,10 (m, 2H) 7,06 (m, 2H, ArH) 
13 28 112,8 6,61-6,67 (m, 1H) 6,57 (m, 1H, ArH) 
14 25 112,1 6,57 (d, 1H, 8 Hz) 6,57 (m, 1H, ArH) 
15 9, 37 111,5 
16 3, 42 110,2 7,43 (d, 2H, 8 Hz) 7,41 (d, 2H, ArH) 
17 10, 36 103,7 7,04 (d, 2H, 8 Hz) 7,06 (m, 2H, ArH) 
18 12, 34 100,3 6,53 (d, 2H, 8 Hz) 6,57 (m, 2H, ArH) 
19 15, 47 70,2 4,16-4,24 (m, 4H) 3,9-4,2 (m, 4H) 
20 16, 31 67,9 4,16-4,24 (m, 2H) 3,9-4,2 (m, 2H) 
21 21 66,7 3,93-4,05 (m, 2H) 3,9-4,2 (m, 2H) 
22 18, 30 59,0 2,98-3,07 (m, 4H) 2,8-3,06 (m, 4H) 
23 29 55,3 3,61 (s, 3H) 3,59 (d, 3H) 
24 20 54,3 2,84-2,91 (m, 2H) 2,8-3,06 (m, 2H) 
25 NH 11,19 (s, 2H) - 
26 OH 5,02 (d, 2H, 4 Hz) - 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 75 
Hình 1: Công thức cấu tạo tạp B 
Xác định độ tinh khiết tạp B bằng HPLC-PDA 
Tính phù hợp hệ thống 
Tính phù hợp hệ thống được xác định bằng 
cách tiến hành tiêm lặp lại 6 lần dung dịch tạp B 
250 µg/ml. Kết quả trình bày ở bảng 5. 
Bảng 5: Khảo sát tính phù hợp hệ thống sắc ký 
(n=6) 
 tR (phút) S (mAU.s) N Rs k’ 
Trung bình 51,87 10731056 4256 29,18 35,64 
RSD (%) 0,46 1,16 
RSD của các thông số thời gian lưu, diện 
tích pic đều nhỏ hơn 2 %, số đĩa lý thuyết 
(N>2000), hệ số phân giải Rs > 1,5 cho thấy hệ 
thống sắc ký chọn lựa là tương thích cho việc 
phân tích tạp B. 
Độ tinh khiết của tạp 
Tiến hành sắc ký các mẫu trắng và dung 
dịch thử (tạp B 250 μg/ml) cho thấy trên sắc 
ký đồ mẫu trắng không xuất hiện pic trùng 
với thời gian lưu của pic tạp B (Hình 2), 
đồng thời độ tinh khiết pic tạp B (Peak 
purity index) xấp xỉ 1, cho thấy pic tạp B 
không lẫn các chất khác. 
a) b) 
Hình 2: Sắc kí đồ của mẫu trắng (a) và dung dịch tạp B 100 μg/ml (b) 
Nhận xét: Độ tinh khiết pic tạp B (Peak 
purity index) xấp xỉ 1, cho thấy pic tạp B 
không lẫn các chất khác. 
Độ tinh khiết tạp B được xác định là 
99,04% (n=6), đủ tiêu chuẩn để thiết lập chất 
đối chiếu. 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 76 
BÀN LUẬN 
Như vậy, từ nguyên liệu carvedilol và các 
hóa chất tổng hợp carvedilol trong công nghiệp 
như 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol (2), 2-(2-
methoxy -phenoxy)ethanamin (3), nghiên cứu đã 
xây dựng được quy trình tổng hợp và tinh chế 
đơn giản, dễ thực hiện tại các phòng thí nghiệm. 
Hiệu suất tổng hợp tương đối cao và độ tinh 
khiết của tạp tổng hợp đạt yêu cầu để thiết lập 
tạp chuẩn đối chiếu (≥ 98,0%). 
Từ hai quy trình tổng hợp tạp B có thể 
thấy rằng: Tổng hợp theo quy trình 2 hạn chế 
được việc tạo một số tạp so với quy trình 1. 
Nguyên liệu phản ứng ở quy trình 2 chính là 
sản phẩm trung gian trong quy trình 1 cho nên 
phản ứng sẽ nhanh hơn và ưu tiên tạo tạp B 
hơn. Hơn nữa, hiệu suất tổng hợp và tinh chế 
theo quy trình 2 cao hơn quy trình 1. Do đó, 
tác giả đề nghị lựa chọn quy trình 2 để tổng 
hợp tạp B cho những nghiên cứu tiếp theo. 
Bên cạnh đó, hiệu suất tổng hợp tạp B so 
với các công bố trước đã được cải thiện rõ rệt: 
Công trình nghiên cứu của Somisetti 
Narender Rao và cộng sự cho hiệu suất tổng 
hợp tạp B chỉ có 38,5%; còn trong nghiên cứu 
nếu tổng hợp tạp B theo quy trình 2 thì hiệu 
suất phản ứng là 61,2%, tăng gần gấp đôi so 
với công trình của S. N. Rao(4). Mặt khác, độ 
tinh khiết của tạp B tổng hợp đã được xác định 
và phù hợp để thiết lập tạp chuẩn đối chiếu 
trong khi công trình của S. N. Rao không đề 
cập đến độ tinh khiết của tạp B. 
Hơn nữa, trong nghiên cứu, tạp B được 
tổng hợp từ chính dược chất carvedilol. Đây là 
hướng tổng hợp mới chưa từng được đề cập 
trong các công trình nghiên cứu trước đây. 
Về khẳng định cấu trúc tạp, các thông tin trên 
phổ hồng ngoại (IR), khối phổ (MS), phổ cộng 
hưởng từ hạt nhân (NMR) đều cho phép 
khẳng định cấu trúc chất tổng hợp được là tạp 
B của carvedilol. 
Quy trình HPLC xác định độ tinh khiết tạp 
B được xây dựng từ quy trình xác định tạp 
chất trong nguyên liệu carvedilol theo USP 41 
và đã được thẩm định tính phù hợp hệ thống. 
Kết quả xác định độ tinh khiết tạp B cho thấy 
tạp tổng hợp được đủ điều kiện để đưa vào 
thiết lập chất đối chiếu. 
KẾT LUẬN 
Từ các hóa chất công nghiệp đã tổng hợp 
thành công tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-
methoxy- phenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-
carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)). Sản phẩm được 
chứng minh cấu trúc bằng các phương pháp phổ 
UV-Vis, IR, MS và NMR. Độ tinh khiết của tạp 
tổng hợp được là 99,04%, đủ đều kiện để thiết 
lập chất đối chiếu trong kiểm nghiệm. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. European pharmacopoeia 8: Carvedilol (2014), pp. 1781-1782. 
2. LGC Standards (2011), "Certificate of Analysis Reference 
Substance: Carvedilol Biscarbazole (1,1'-[[2-(2-
Methoxyphenoxy)ethyl]nitrilo]-bis[3-(9H-carbazol-4-yloxy) 
propan-2-ol])", pp. 1-5. 
3. Sajan PG, Rohith T, Santosh P, et al. (2014), "Rapid, highly 
efficient and stability indicating RP-UPLC method for the 
quantitative determination of potential impurities of 
carvedilol active pharmaceutical ingredient", International 
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 6 (10), pp. 
214-220. 
4. Somisetti NR, Devarasetty S, Kema S, et al. (2010), "Synthesis 
and characterization of potential impurities of carvedilol, an 
antihypertensive drug", Synthetic Communications: An 
International Journal for Rapid Communication of Synthetic 
Organic Chemistry. 41 (1), pp. 85-93. 
5. The United States Pharmacopeia 41 (2018), Carvedilol, 
Carvedilol tablets, pp. 729-733. 
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 77 
TWO FLAVONOID C-GLYCOSIDES FROM THE LEAVES OF ZANTHOXYLUM NITIDUM (ROXB.) DC., 
RUTACEAE ....................................................................................................................................................................... 1 
Le Thi Ngoc Hiep, Chung Khanh Linh, Le Van Huan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - 
No 2- 2019: 01 – 05 ............................................................................................................................................................. 1 
BIO-GUIDED ISOLATION FLAVONOID FROM ANTIOXIDANT EXTRACTS OF POLYGALA PANICULATA L.
 ............................................................................................................................................................................................ 6 
Le Van Huan, Nguyen Thuy Dung, Bui The Vinh, Tran Cong Luan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement 
of Vol. 23 - No 2- 2019: 06 – 11 ........................................................................................................................................... 6 
QUANTITATIVE ANALYSIS OF FLAVONOIDS AND CHLOROGENIC ACID IN VALERIANA HARDWICKII 
BY UHPLC-MS ............................................................................................................................................................... 13 
Huynh Loi, Nguyen Thuy Vi, Tran Hung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 12 
– 23 ................................................................................................................................................................................... 13 
CLONING OF MOSAIC FLIC ANTIGEN OF EDWARDSIELLA ICTALURI IN BACILLUS SUBTILIS FLAGELLA
 .......................................................................................................................................................................................... 24 
Huynh Xuan Yen, Nguyen Anh Minh, Tran Cat Dong, Vu Thanh Thao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * 
Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 24 – 31 ...................................................................................................................... 24 
IDENTIFICATION OF POTENTIAL EPITOPES ON OMPN3 AND FLIC PROTEIN FROM EDWARDSIELLA 
ICTALURI IN SILICO TO SERVE AS VACCINE CANDIDATES AGAINST SEPTICEMIA .................................. 32 
Nguyen Thi Linh Giang, Nguyen Anh Minh, Huynh Xuan Yen, Tran Cat Dong, Vu Thanh Thao * Ho Chi Minh City 
Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 32 – 39 ..................................................................................... 32 
BACILLUS SUBTILIS SPORES IMPROVE OUTCOMES OF HEAT STROKE BY REDUCING OXYDATIVE 
DAMAGE ......................................................................................................................................................................... 40 
Duong Nguyen Anh Ngoc, Nguyen Thi Linh Giang, Tran Duong Thao, Vu Thanh Thao, Tran Cat Dong * Ho Chi Minh 
City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 40 – 46 ............................................................................. 40 
DIRINARIA APPLANATA (FEÉ) D. D. AWASTHI: MORPHOLOGY, CHEMICAL COMPOSITION AND 
ANTIMICROBIAL ACTIVITY ...................................................................................................................................... 47 
Phan Canh Trinh, Vo Le Cong Trang, Duong Nguyen Phi Long, Nguyen Dinh Nga * Ho Chi Minh City Journal of 
Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 47 – 54 ..................................................................................................... 47 
IN VITRO SUSCEPTIBILITY TESTING OF DERMATOPHYTES ISOLATED FROM HOSPITAL OF 
DERMATOVENEREOLOGY IN HO CHI MINH CITY TO KETOCONAZOLE AND TERBINAFINE ................... 55 
Nguyen Thi Ngoc Yen, Phan Canh Trinh, Ton Hoang Dieu, Nguyen Le Phuong Uyen * Ho Chi Minh City Journal of 
Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 55 – 60 ..................................................................................................... 55 
STUDY ON THE ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF THE EMULSION CONTAINING TEA TREE OIL AND 
OCIMUM GRATISSIMUM ESSENTIAL OIL ON ENTEROCOCCUS FAECALIS CAUSING ENDODONTIC 
INFECTION ..................................................................................................................................................................... 62 
Ha Dan Phuong, Le Tuan Anh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 61 – 69 ..... 62 
SYNTHESIS AND PURITY DETERMINANTION OF CARVEDILOL RELATED COMPOUND B ........................ 70 
Nguyen Huu Tien, Tran Thi Ngoc Uyen, Chuong Ngoc Nai, Tran Viet Hung, Tran Huu Dung, Nguyen Duc Tuan, 
Truong Ngoc Tuyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 70 – 76..................... 70