Tổng hợp kháng sinh cefuroxim từ 7-ACA

 TẠP CHÍ HÓA HỌC 54(3) 396-399 THÁNG 6 NĂM 2016 
DOI: 10.15625/0866-7144.2016-00326 
396 
 TỔNG HỢP KHÁNG SINH CEFUROXIM TỪ 7-ACA 
Nguyễn Khánh Tân*, Đoàn Ngọc Nhuận 
Bộ môn Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên 
Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh 
Đến Tòa soạn 10-3-2015; Chấp nhận đăng 10-6-2016 
 Abstract 
 Cefuroxime -a second generation cephalosporin antibiotic- is synthesized from starting materials 7-ACA (7-
aminocephalosporinic acid) and SMIA (2-furanyl-(Z)-2-methoxyiminoacetic acid ammonium salt). The study showed 
that the product could be prepared via 4 steps scheme to obtain cefuroxime in good total yield (42 % yield). The novel 
of the process, that we use oxalyl chloride replaces phosphoryl chloride in step 2: help reaction of step 2 gain yield 
better. 
 Keywords. 7-ACA, SMIA, decarbamoyl cefuroxime acid, cefuroxime. 
1. MỞ ĐẦU 
 Năm 2003 Chính phủ đã chỉ thị giao nhiệm vụ 
cho Bộ Công nghiệp xây dựng chiến lược phát triển 
ngành công nghiệp sản xuất hóa dược. Trong quy 
hoạch phát triển giai đoạn 2000-2020 bước đầu Bộ 
Công nghiệp đề ra mục tiêu là xây dựng một chương 
trình nghiên cứu, sản xuất và đầu tư xây dựng một 
số nhà máy sản xuất hóa dược, trong đó có việc sản 
xuất kháng sinh tại Việt Nam [1]. Cefuroxim được 
tổng hợp và đưa vào sử dụng từ thập niên 80. Ở 
nước ta, hiện nay nhu cầu về cefuroxim là khá lớn và 
hoàn toàn phải nhập ngoại. Vì vậy, chúng tôi đặt vấn 
đề nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp hoạt chất 
này để tiến tới có thể tự sản xuất phục vụ cho nhu 
cầu trong nước. 
 Cefuroxim là kháng sinh nhóm cephalosporin thế 
hệ 2, có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng 
hợp vỏ tế bào vi khuẩn. Có nhiều bằng sáng chế 
công bố về quy trình tổng hợp kháng sinh cefuroxim 
[2-7]Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện 
quy trình tổng hợp cefuroxim từ 7-ACA và 2-
furanyl-(Z)-2-metoxyiminoaxetat ammoni (SMIA). 
Đề tài nhằm mục đích tìm ra quy trình thích hợp 
điều chế cefuroxim ở quy mô phòng thí nghiệm 
Việt Nam. 
2. THỰC NGHIỆM 
2.1. Nguyên liệu, thiết bị, dụng cụ 
 Nguyên liệu ban đầu 7-ACA và 2-furanyl-(Z)-2-
metoxyiminoacetat ammonium (SMIA) xuất xứ 
Trung Quốc với độ tinh khiết trên 99 %. 
Dimetylacetamid (DMAC), trietylamin (TEA) xuất 
xứ từ Trung Quốc và Aldrich-Sigma. Các dung môi 
xuất xứ Chemsol Vina (Việt Nam). 
 Thiết bị và dụng cụ: bếp khuấy từ, máy đo pH. 
Xác định độ tinh khiết của sản phẩm trên máy HPLC 
Agilent Model G1329A, xác định khối lượng phân 
tử bằng HPLC/MS Agilent. Phổ NMR được ghi trên 
máy NMR Model DRX500 (500 MHz) BRUKER 
AVANCE.... 
2.2. Tổng hợp 
 Chúng tôi tiến hành điều chế cefuroxim theo quy 
trình 4 bước từ 7-ACA và SMIA. Thực hiện quá 
trình tổng hợp cefuroxim dựa trên tài liệu tham khảo 
U.S. Patent 0092735 A1 của Pandurang Balwan 
(năm 2004) [2] và tài liệu tham khảo Synthetic 
Communications, 33(14) của Santosh Kumar Singh 
(năm 2003) [3] nhưng có điều chỉnh một số yếu tố 
thông qua các bước trong sơ đồ 1. 
 Giai đoạn 1: 20 ml MeOH + 20 ml H2O được 
cho vào một bình cầu, 2,5 g 7-ACA (0,0092 mol) 
được cho vào bình cầu và bình được làm lạnh xuống 
-40 
oC và khuấy từ. Sau đó cho từ từ dung dịch 
NaOH bão hòa (0,011 mol NaOH trong 10 ml H2O) 
vào bình và thực hiện phản ứng trong 1 giờ ở -40 oC. 
Điều chỉnh pH dung dịch phản ứng về pH 4,0 thu 
sản phẩm 7-AHCA. (rửa sản phẩm bằng metanol-
H2O). Hiệu suất phản ứng đạt 80,4 %. 
 Giai đoạn 2: Hỗn hợp gồm 14 ml DMAC, 2 ml 
diclorometan và 3 ml dimetylformamid được cho 
vào bình cầu. Cân 2 gam (0,0107 mol) SMIA cho 
 TCHH, 54(3), 2016 Nguyễn Khánh Tân và cộng sự 
397 
vào hỗn hợp trên và làm lạnh hỗn hợp xuống nhiệt 
độ -40 oC. 
Tại nhiệt độ này, 3,4 gam (0,0222 mol) oxalyl 
chloride cho vào từ từ trong 30 phút, khuấy ở nhiệt 
độ -20 oC trong 90 phút. Sau khi phản ứng kết thúc, 
hỗn hợp được giữ lạnh ở -30 oC để thực hiện phản 
ứng kế tiếp. 
Giai đoạn 3: Thực hiện quy trình hòa tan 7-
AHCA. Cân 2 gam (0,0087 mol) 7-AHCA cho vào 
bình cầu chứa sẵn 30 ml MeOH, 30 ml nước). Cho 
từ từ dung dịch NaOH 10 % vào bình cầu, khuấy 
trong 10 phút ở -10 oC đến khi dung dịch trong suốt 
(dung dịch a). Thực hiện phản ứng ngưng tụ dung 
dịch 7-AHCA và dd SMIA_Cl (từ giai đoạn 2) thu 
được axit decarbamoil cefuroxim như trong sơ đồ 2. 
Axit decarbamoil cefuroxim thu được là chất bột 
màu trắng được để khô tự nhiên, có độ chuyển hóa 
cao, hiệu suất phản ứng đạt 71,3 % và độ tinh khiết 
90,9 %. 
Giai đoạn 4: Cân 2,5 gam (0,0065 mol) axit 
decarbamoil cefuroxim cho vào bình cầu chứa 12,5 
ml CH3CN khan. Sau đó cho từ từ 2 ml (0,0229 mol) 
CSI (chlorosulfonyl isocyanat), khuấy trong 15 phút 
tại 0-5 oC. Sau đó khuấy thêm 1 giờ nữa cũng tại 
nhiệt độ trên. Dung dịch trong suốt sau phản ứng 
được rót vào 25 ml nước và khuấy 60 phút tại 25 oC. 
Đưa pH dung dịch về 7,5 bằng amoniac 25 % tại 5 
oC. Chiết tách lấy pha nước bằng 50 ml etyl axetat. 
Axit hóa pha nước đưa về pH 2 bằng HCl 10%, 
nhiệt độ 0-5 oC thu sản phẩm axit cefuroxim. Rửa 
sản phẩm bằng CH3CN-H2O thu được 3,2 gam hoạt 
chất. Hiệu suất 72 %. 
Sơ đồ 2: Quy trình điều chế axit decarbamoil 
cefuroxim 
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
3.1. Điều chế 7-AHCA từ chất nền 7-ACA 
Quá trình chuyển hóa 7-ACA sang 7-AHCA là quá 
trình khởi đầu cho quy trình tổng hợp cefuroxim. Ở 
Sơ đồ 1: Quy trình tổng hợp Cefuroxim theo phương pháp nghiên cứu 
Oxalyl chloride, -20 oC 
CSI 
 TCHH, 54(3), 2016 Tổng hợp kháng sinh cefuroxim từ 7-ACA. 
398 
bước đầu tiên này, chúng tôi thủy phân 7-ACA bằng 
dd NaOH bão hòa, trong hệ dung môi metanol:nước ở 
-40 
oC trong 1 giờ, nhằm chuyển hóa nhóm chức -
CH2OCOCH3 thành -CH2OH. Dưới đây là kết quả 
của bước 1. 7-AHCA thu được có độ tinh khiết cao 
và hiệu suất phản ứng đạt 80,4 %. 
Bảng 1: Khảo sát tỷ lệ mol 7-ACA:NaOH trong phản ứng điều chế 7-AHCA 
Tỉ lệ mol 7-ACA/NaOH Khối lượng chất nền (gr) Khối lượng sản phẩm cô lập (gr) Hiệu suất (%) 
1:1,2 2,5 1,53 73,2 
1:1,3 2,5 1,62 76,8 
1:1,4 2,5 1,76 80,4 
1:1,5 2,5 1,6 74,0 
Dữ liệu phổ định danh 7-AHCA 
IR (KBr) νmax cm
-1 3397 (νO-H); 3174 (νN-H); 3003 
(νC-H); 1797 (νC=O, β-lactam); 1619 (νC=O, -COOH). 
MS (m/z): [M-H]
- 
= 229,13. 
1
H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 4,91 (d, 1H, 
-CH-CH-S-, J = 5 Hz); 4,71 (d, 1H, -CH-CH-S-, J 
= 5 Hz); 4,19-4,23 (dd, 2H, -C-CH2-OH, J1 = 13,5 
Hz, J2 = 18 Hz); 3,54-3,57 (d, 1H, -S-CHH-, J = 15 
Hz); 3,46-3,49 (d, 1H, -S-CHH-, J = 15 Hz). 
3.2. Hoạt hóa SMIA bằng tác nhân oxalyl clorid 
và thực hiện phản ứng kết hợp dd 7-AHCA và 
SMIA_Cl tạo axit decacbamoil cefuroxim 
Để phản ứng kết hợp được xảy ra dễ dàng theo 
cơ chế của phản ứng thân hạch acyl giữa 7-AHCA 
và SMIA, chúng tôi thực hiện việc hoạt hóa nhóm 
chức của SMIA thành clorur axit. Tác nhân hoạt hóa 
trong bước này là oxalyl chloride (OXC) với tỷ lệ 
mol SMIA:OXC là 1:1, tỷ lệ DMAC:DMF:MC = 
7:1:1). Dung dịch thu được trong suốt, màu vàng 
nhạt. Việc sử dụng tác chất oxalyl chlorid trong phản 
ứng hoạt hóa SMIA là hướng mới trong quy trình 
tổng hợp so với các tác giả trước đây (Pandurang 
Balwan, 2004; Santo Kumah Sing, 2003). 7-AHCA 
được hòa tan trong hệ dung môi MeOH-nước, pH 
được điều chỉnh về 7-7,5 bằng dung dịch NaOH 10 
%. 
Cơ chế của phản ứng kết hợp là phản ứng thế 
thân hạch acyl giữa 7-AHCA và clorur axit 
SMIA_Cl. 7-AHCA đóng vai trò như một tác nhân 
nucleophil với đôi điện tử trên N của nhóm -NH2, 
trong khi SMIA_Cl là một dẫn xuất clorua axit có 
nhóm -C=O phân cực mạnh. Phản ứng xuất nhóm 
-Cl nên tạo môi trường acid nên pH tốt nhất cho 
phản ứng này khoảng 7-7,5 là tốt nhất (giúp tránh 
việc hạ pH khi cho clorur acid vào và trong quá trình 
phản ứng có sinh ra HCl, và một lý do nữa là nếu pH 
xuống thấp hơn 7, 7-AHCA chưa phản ứng dưới 
điều kiện pH thấp sẽ tạo thành dạng bột rắn). 
Axit decarbamoil cefuroxim thu được là chất bột 
màu trắng được để khô tự nhiên. Phản ứng có độ 
chuyển hóa cao, hiệu suất phản ứng đạt 71,3 % và 
độ tinh khiết 90,9 %. Sản phẩm này được định danh 
bằng phổ 1H-NMR, HPLC-MS và xác định độ tinh 
khiết bằng HPLC-UV. 
Dữ liệu phổ định danh axit decarbamoil cefuroxim 
IR (KBr) νmax cm
-1 
3571,9 (νO-H); 3392,6; 3234,4; 
1764,7 (β-lactam, νC=O); 1728,1; 1681,8; 1643,2, 
1569,9 cm
-1
. MS (m/z): [M-H]
- 
 = 380,06. 
1
H-
NMR(DMSO-d6), δ (ppm): 3,76-3,86 (dd, 2H, -S-
CHH-, J1 = 9 Hz, J2 = 27,5 Hz); 3,90 (s, 3H, 
-OCH3); 5,05 (s, 2H, -CH2OH); 5,19-5,20 (d, 1H, 
-CH-S-, J = 5 Hz); 5,96-5,97 (d, 1H, -CH-CH-S, J 
= 5 Hz); 6,63-6,64 (dd, 1H, -HC=CH-CH=, J1 = 2 
Hz, J2 = 3,5 Hz); 6,69-6,70 (d, 1H, -HC=CH-CH=, J 
= 5 Hz); 7,84-7,842 (d, 1H, -CH=CH-CH=, J = 2 
Hz); 9,80 (s, 1H, -NH-). 
3.3. Điều chế cefuroxim từ axit decacbamoil 
cefuroxim 
Ở giai đoạn này chúng tôi chuyển hóa axit 
decarbamoil cefuroxitm thành acid cefuroxim bằng 
CSI (clorosulfonyl isocyanat) ở 0-5 oC, trong 
CH3CN (lúc này nhóm -CH2OH chuyển hóa thành 
O
N
OMe
O
Cl
H2N
O
S
COOH
OH
O
N
OMe
O
NH
Cl
O
S
COOH
OH
Acid decarbamoil 
cefuroxim
+ Cl
Sơ đồ 3: Cơ chế phản ứng hình thành axit decarbamoil 
cefuroxim 
 TCHH, 54(3), 2016 Nguyễn Khánh Tân và cộng sự 
399 
nhóm -CH2OCONH2). Tỷ lệ mol acid decarbamoil 
cefuroxim:CSI = 1:2, sau đó chiết tách lấy pha nước 
bằng etyl acetat và thủy phân bằng NH3 25 % đưa về 
pH 7-7,5 rồi axit hóa bằng HCl đưa về pH 2, kết tinh 
thu được axit cefuroxim. Dưới đây là bảng khảo sát 
tỷ lệ mol giữa acid decarbamoil cefuroxim và CSI 
trong phản ứng điều chế cefuroxim. 
Bảng 2: Khảo sát tỷ lệ mol axit decarbamoil cefuroxim:CSI trong phản ứng điều chế cefuroxim 
Tỉ lệ mol 
Acid decarbamoil cefuroxim/CSI 
Khối lượng sản 
phẩm (gr) 
Độ tinh khiết (%) 
Hiệu suất 
(%) 
1 : 1,5 2,2 71 56 
1 : 2,0 2,21 90 72 
1 : 2,5 2,1 84 62 
1 : 3,0 2,4 64 54 
Hiệu suất phản ứng thu được là tương đối khá. 
Khi tăng tỷ lệ mol axit decacbamoil cefuroxim:CSI 
thì hàm lượng cefuroxim trong sản phẩm tăng lên. 
Qua bảng kết quả này, nhận thấy ứng với tỷ lệ 
mol acid decarbamoil cefuroxim:CSI = 1:2, sản 
phẩm thu được có độ tinh khiết cao nhất là 90 % và 
hiệu suất điều chế đạt 72 % (so với tác giả của U.S 
Patent 0092735A1 là 85 %). Khi tăng lên tỷ lệ mol 
1:2,5 và 1:3 hiệu suất phản ứng giảm, nguyên nhân 
khi dư CSI làm giảm khả năng kết tinh sản phẩm. 
Dữ liệu phổ định danh sản phẩm cefuroxim điều chế 
được 
IR (KBr) νmax cm
-1 
3482,5; 3392,6; 3234,4; 
3219,4; 1764,7 (β-lactam, νC=O); 1728,1; 1681,8; 
1584,2, 1569,9 cm
-1
. MS (m/z): [M-H]
- 
= 423,5. 
1
H-
NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 3,68-3,86 (dd, 2H, 
-S-CHH-, J1 = 9 Hz, J2 = 25 Hz); 3,94 (s, 3H, 
-OCH3); 4,95 (s, 2H, -CH2O-); 5,21-5,23 (d, 1H, 
-CH-S-, J=5 Hz); 6,01-6,02 (d, 1H, -CH-CH-S, J = 
5 Hz); 6,62-6,63 (d,d 1H, -HC=CH-CH=, J1 = 2 Hz, 
J2 = 3,5 Hz); 6,67-6,68 (d, 1H, -HC=CH-CH=, J = 5 
Hz); 7,84-7,842 (d, 1H, -CH=CH-CH=, J = 2 Hz); 
9,82 (s, 1H, -NH-). 
4. KẾT LUẬN 
Cefuroxim được điều chế từ 7-ACA và SMIA 
qua quy trình 4 bước. Trên cơ sở phương pháp lựa 
chọn đã điều chế được cefuroxim với hiệu suất, độ 
tinh khiết tương đối khá. Hiệu suất toàn phần quy 
trình đạt 42 %. Quy trình tổng hợp này là cơ sở cho 
những bước phát triển tiếp theo trong nghiên cứu sản 
xuất nguyên liệu kháng sinh cephalosporin tại Việt 
Nam. 
Lời cảm ơn. Công trình này được hỗ trợ từ Chương 
trình nghiên cứu khoa học cơ bản của Trường Đại 
học khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Quyết định số 418/QĐ-TTg của Thủ tướng Chính 
phủ về chiến lược phát triển ngành công nghiệp Hóa 
dược giai đoạn 2000-2020. 
2. P. B. Deshpant, P. N. Deshpande, B.P. Khadangale, 
Process for the preparation of cefuroxime sodium, U. 
S. Pat., 0092735 A1 (2004). 
3. S. K. Singh, R. P. Tiwari, P. Jain. A novel and 
efficient synthesis of (6R,7R)-7-Amino-3 
hydroxymethyl Cephalosporin Acid: A Versatile 
Precursor of Cefuroxime Acid, Synthetic 
Communications, 33(14), 2475-2482 (2003). 
4. L. Xue, C. Liu, S. Li, C. Wang. A method for 
preparation of Cefuroxime acid with high purity, 
Patent Information, CN 102134252 A (2011). 
5. H. Wang. Method for preparation of Cefuroxime 
acid, Patent Information, CN 102093390 A (2011). 
6. A. Liao. Cefuroxime axetil microsphere solid 
preparation with improved dissolution rate and 
stability, and its preparation method, Patent 
Information, CN 102091044A (2011). 
7. W. Cabri, E. Siviero, P.L. Daverio, Process for the 
synthesis of beta lactam derivatives, U. S. Pat., 
6,642,378 B1 (2003). 
8. M. Tuyên, Hóa học các hợp chất có hoạt tính kháng 
khuẩn và khử trùng, Nxb. Khoa học và Kỹ thuật, Hà 
Nội (2007). 
9. Tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam IV, Nxb. Y Học, 
Hà Nội (2010). 
Liên hệ: Nguyễn Khánh Tân 
 Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Khoa Hóa học 
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Tp. HCM 
 227 Nguyễn Văn Cừ, Quận 5, thành phố Hồ Chí Minh 
E-mail: nguyenkhanhtan8787@gmail.com; Điện thoại: 0984300689.
 400