Tổng hợp dẫn xuất 2,5-Diaryl-1,3,4-Oxadiazole

Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
154 
TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2,5-DIARYL-1,3,4-OXADIAZOLE 
Nguyễn Phú Quý1, Mai Văn Hiếu2 và Bùi Thị Bửu Huê2* 
1Khoa Dược – Điều dưỡng, Trường Đại học Tây Đô 
2Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Cần Thơ 
 (Email: [email protected]) 
Ngày nhận: 18/9/2018 
Ngày phản biện: 28/9/2018 
Ngày duyệt đăng: 17/10/2018 
TÓM TẮT 
1,3,4-Oxadiazole đã trở thành một cấu trúc quan trọng cho việc phát triển nhiều loại thuốc 
mới. Hợp chất chứa nhân 1,3,4-oxadiazole có nhiều hoạt tính sinh học bao gồm kháng 
khuẩn, kháng nấm, giảm đau, chống viêm, kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, chống 
co giật và chống đái tháo đường. Trong nghiên cứu này, bốn dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole 
(6a-d) đã được tổng hợp thành công với hiệu suất rất cao. Phương pháp tổng hợp được sử 
dụng là phản ứng ghép vòng dẫn xuất acylhydrazone tạo nhân 1,3,4-oxadiazole sử dụng 
iodine làm tác nhân oxi hóa dưới sự hiện diện của potassium carbonate. Các điều kiện của 
phản ứng này cũng áp dụng tốt với chất nền là acylhydrazone thô thu được từ sự ngưng tụ 
giữa aldehyde và hydrazide. Kết quả cung cấp số liệu cho việc tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-
oxadiazole đạt hiệu quả cao, là cơ sở cho việc nghiên cứu phát triển dược phẩm mới. 
Từ khóa: Acylhydrazone, 1,3,4-oxadiazole, phản ứng ghép vòng, hydrazide. 
Trích dẫn: Nguyễn Phú Quý, Mai Văn Hiếu và Bùi Thị Bửu Huê, 2018. Tổng hợp dẫn xuất 
2,5-diaryl-1,3,4-Oxadiazole. Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế, 
Trường Đại học Tây Đô. 04: 154-161. 
* PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, Trưởng khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Cần Thơ
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
155 
1. GIỚI THIỆU 
Những hợp chất chứa nitrogen và 
oxygen luôn thu hút sự quan tâm của các 
nhà hóa học vì một lượng lớn các hợp 
chất đó đều có nhiều hoạt tính sinh học 
hữu ích. Trong số đó phải kể đến 1,3,4-
oxadiazole, một dị vòng quan trọng của 
ngành hóa dược bởi tiềm năng làm thuốc 
đa dạng cũng như nhiều hoạt tính đáng 
quý của nó bao gồm kháng khuẩn, kháng 
nấm, giảm đau, chống viêm, kháng 
virus, chống ung thư, hạ huyết áp, chống 
co giật, chống lao, chống đái tháo đường 
và chống oxy hóa. Một số thuốc chứa 
nhân 1,3,4-oxadiazole như: Raltegravir 
(kháng virus HIV), furamizole (kháng 
khuẩn), tiodazosin và nesapadil (thuốc 
hạ áp) (Rajender and Sukhbir, 2012). 
Có nhiều phương pháp tổng hợp dị 
vòng 1,3,4-oxadiazole: nhiệt phân ethyl-
formate dạng hydrazine ở áp suất thường 
(Shivi and Monika, 2011), phản ứng 
giữa alkanedioic acid dihy-drazide với 
carbon disulfide có mặt KOH trong 
ethanol (Ahmed et al., 2002), acyl hóa 
dẫn xuất carbohy-drazide trong sự có 
mặt của tác nhân POCl3 để thu được các 
dẫn xuất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadia-
zole (Cledualdo et al., 2012) Một 
trong những phương pháp hiệu quả nhất 
để tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadia-zole là 
sử dụng I2 làm tác nhân oxy hóa các 
acylhydrazone dưới sự hiện diện của 
K2CO3 trong dung môi DMSO. 
(Wenquan et al., 2013). Vì vậy, nghiên 
cứu này được thực hiện nhằm tổng hợp 
các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole ứng dụng 
trong nghiên cứu sàng lọc, tìm ra cấu 
trúc mới có tiềm năng về hoạt tinh sinh 
học, đặc biệt là các hoạt tính kháng 
khuẩn, kháng nấm và kháng ung thư. 
2. THỰC NGHIỆM 
2.1. Hóa chất và thiết bị 
Các hóa chất có nguồn gốc từ hãng 
Merck và Sigma được sử dụng không 
qua tinh chế. Dung môi sử dụng có 
nguồn gốc từ Việt Nam như n-hexane 
(Hex), ethyl acetate (EA), ethanol 
(EtOH), dimethyl sulfoxide (DMSO). 
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR được 
ghi bằng máy cộng hưởng từ hạt nhân 
Bruker Avanced 600 MHz Spectro-
meter; phổ khối lượng được đo trên máy 
1100 series LC/MS/MS Trap Agilent và 
phổ IR được đo trên máy Nicolet 6700 
FT-IR. Sắc ký bản mỏng sử dụng bản 
nhôm silica gel 60 F254 tráng sẵn độ dày 
0,2 mm (Merck). Sắc ký cột sử dụng 
silica gel cỡ hạt 0,04 – 0,063 mm 
(Merck). 
2.2. Quy trình tổng hợp chung 
2.2.1. Tổng hợp ethyl 3,4,5-trimeth-
oxybenzoate (2) 
Hòa tan hoàn toàn 3,4,5-trimethoxy-
benzaldehyde (1) (981 mg, 5 mmol, 1 
eq.) trong ethanol rồi thêm từ từ oxone 
(1 eq.) vào hỗn hợp. Phản ứng được đun 
ở 50 °C, tốc độ khuấy 700 rpm trong 
thời gian 28 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng 
được trung hòa bằng dung dịch HCl 
10% và chiết với EA (3 30 mL). Lớp 
hữu cơ được rửa lần lượt với nước, nước 
muối bão hòa, làm khan bằng Na2SO4, 
lọc và loại bỏ dung môi. Sản phẩm thô 
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
156 
(1) được tinh chế bằng sắc ký cột (silica 
gel, Hex:EA = 5:1) thu được chất rắn 
màu nâu nhạt với Rf = 0,53 (Hex:EA = 
1:1). 
 2.2.2. Tổng hợp 3,4,5-trimethoxy-
benzohydrazide (3) 
Thêm 1,5 mL ethanol vào bình cầu 
hai cổ chứa ethyl 3,4,5-trimethoxy-
benzoate (2) (720 mg, 3 mmol, 1 eq.) và 
hydrazinehydrate 80 (375 mg, 6 
mmol, 2 eq.). Hỗn hợp phản ứng được 
đun hoàn lưu ở 70 ºC trong 24 giờ, tốc 
độ khuấy 700 rpm. Cứ cách 6 giờ đun lại 
thêm 2 eq. hydrazine hydrate 80. Hỗn 
hợp sau phản ứng được chiết với EA 
(3×30 mL). Sau đó tiếp tục rửa dịch 
chiết với dung dịch NH4Cl bão hòa, 
dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với 
Na2SO4, lọc và loại bỏ dung môi thu 
được sản phẩm (3) dưới dạng chất rắn 
màu trắng với Rf = 0,23 (EA). Sản phẩm 
dùng tổng hợp bước tiếp theo mà không 
cần tinh chế. 
 2.2.3. Quy trình chung tổng hợp các 
dẫn xuất acylhydrazone (5) 
Thêm 1,5 mL ethanol vào bình cầu có 
chứa sẵn 3,4,5-trimethoxybenzohydrazide 
(3) (226, 23 mg, 1 mmol, 1 eq.) và các 
aldehyde tương ứng (4) (1 eq.). Hỗn hợp 
phản ứng được đun ở 70 ºC với tốc độ 
khuấy 700 rpm. Theo dõi phản ứng bằng 
sắc ký lớp mỏng đến khi hết tác chất. 
Hỗn hợp sau phản ứng được loại bỏ 
dung môi thu được sản phẩm dùng cho 
phản ứng bước tiếp theo mà không cần 
tinh chế. 
 2.2.4. Quy trình chung tổng hợp các 
dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole 
Thêm 2 mL DMSO vào bình cầu 
chứa hỗn hợp acylhydrazone (5) (1 mmol, 
1 eq.), I2 (3 eq.) và K2CO3 (5 eq.). Hỗn 
hợp phản ứng được đun ở 70 ºC với tốc 
độ khuấy 700 rpm. Sau phản ứng đưa 
hỗn hợp về nhiệt độ phòng, thêm dung 
dịch Na2S2O3 bão hòa (20 mL). Tiến 
hành chiết với EA (3 30 mL), lớp hữu 
cơ được rửa nhiều lần với nước cất đến 
khi dịch chiết trung tính rồi rửa lại với 
dung dịch NaCl bão hòa, làm khan nước 
bằng Na2SO4, lọc và loại bỏ dung môi. 
Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký 
cột silica gel lần lượt với các hệ dung 
môi Hex:EA = 5:1 thu được sản phẩm 
dưới dạng chất rắn. 
2-(furan-2-yl)-5-(3,4,5-trimethoxy-
phenyl)-1,3,4-oxadiazole (6a): Chất rắn 
màu vàng, nhiệt độ nóng chảy: 166 – 
168 oC. Phổ IR νmax (KBr) cm-1: 3140, 
2927, 1731, 1634, 1590, 1557, 1496, 
1457, 1358, 1259, 1234, 1125, 1006, 
845. MS: ESI-MS m/z 325.1363 
[M+Na]+. 1H-NMR (DMSO, 600 
MHz),  (ppm): 8.05 (s, 1H, = CH- ), 
7.47 (d, 1H, = CH-), 7.32 (s, 2H, = CH-), 
6.82 (q, 1H, = CH-), 3.88 (s, 2 × 3H, 2×-
OCH3-), 3.75 (s, 3H, -OCH3-). 13C-
NMR (DMSO, 125 MHz),  (ppm): 
163.43, 157.11, 153.67, 147.17, 138.69, 
118.29, 115.13, 112.87, 104.37, 60.47, 
56.42. 
2-(3-chlorophenyl)-5-(3,4,5-trime-
thoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole(6b): Chất 
rắn màu trắng,nhiệt độ nóng chảy: 160 – 
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
157 
162 oC. Phổ IR νmax (KBr) cm-1: 2984, 
2949, 2839, 1595, 1555, 1498, 1478, 
1460, 1417, 1324, 1241, 1134, 993, 775, 
732. MS: ESI-MS m/z 369.1192 
[M+Na]+. 1H-NMR (DMSO, 600 
MHz),  (ppm): 8.26 (s, 1H, =CH-), 
8.19 (s, 1H, =CH-), 7.78 (d, 1H, =CH-), 
7.72 (t, 1H, =CH-), 7.48 (s, 2H, =CH-), 
3.97 (s, 2×3H, 2×-OCH3-), 3.82 (s, 3H, -
OCH3-). 13C-NMR (DMSO, 125 MHz), 
 (ppm): 164.53, 163.12,156.85, 153.67, 
134.28,132.02, 131.57, 126.38, 125.61, 
125.39, 118.44, 104.59, 60.46, 56.50. 
2-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-(3,4,5-
trimethoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole 
(6c): Chất rắn kết tinh màu trắng, nhiệt 
động nóng chảy: 156 – 158 oC. Phổ IR 
νmax (KBr) cm-1: 3003, 2944, 2835, 
1617, 1583, 1499, 1468, 1323, 1297, 
1213, 1131, 837. MS: ESI-MS m/z 
395.1800 [M+Na]+. 1H-NMR (DMSO, 
600 MHz),  (ppm): 7.92 (d, 1H, =CH-), 
7.29 (s, 2H, =CH-), 6.76(s, 1H, =CH-), 
6.73 (m, 1H, =CH-), 3.92 (s, 3H, -
OCH3-), 3.88 (s, 2×3H, 2×-OCH3-), 
3.86 (s, 3H, -OCH3-), 3.74 (s, 3H, -
OCH3). 13C-NMR (DMSO, 125 MHz), 
 (ppm): 167.63, 163.59, 162.70, 
159.09, 153.45, 131.34, 124.89, 121.21, 
118.70, 106.35, 103.90, 99.04, 60.24, 
56.16, 56.11, 55.63. 
2-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4,5-
trimethoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole 
(6d): Chất rắn màu trắng. Phổ IR νmax 
(KBr) cm-1: 2978, 2944, 1614, 1590, 
1497, 1462, 1330, 1266, 1242, 1180, 
1129, 1004, 836, 741. MS: ESI-MS m/z 
365.1650 [M+Na]+. 1H-NMR (DMSO, 
600 MHz),  (ppm): 8.09 (d, 2H, = CH-), 
7.36 (s, 2H, =CH-), 7.15 (d, 2H, = CH-), 
3.89 (s, 2×3H, 2×-OCH3-), 3.85 (s, 3H, -
OCH3-), 3.75 (s, 3H, -OCH3-). 13C-
NMR (DMSO, 125 MHz),  (ppm): 
164.13, 163.68, 162.29, 153.63, 140.79, 
128.80, 118.75, 115.76, 114.99, 104.30, 
60.43, 56.42, 55.69. 
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
Dẫn xuất ester ethyl 3,4,5-trimethoxy-
benzoate (2) được tạo thành từ phản ứng 
oxi hóa 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde 
(1) sử dụng oxone làm tác nhân oxi hoá 
trong dung môi ethanol (Benjamin, 
2003). Hiệu suất phản ứng là 82%. 
Hình 3.1. Tổng hợp ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate (2) 
Dẫn xuất 3,4,5-trimethoxybenzohy-
drazide (3) được tạo thành từ phản ứng 
theo cơ chế cộng-tách giữa dẫn xuất 
ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate (2) và 
hydrazine hydrat 80% trong dung môi 
ethanol. Hiệu suất phản ứng là 95%. 
Dùng lượng dư hydrazine so với lượng 
cần thiết để tăng hiệu suất chuyển hoá 
ester thành hydrazide. Tuy nhiên, để duy 
trì môi trường kiềm yếu của phản ứng, 
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
158 
cần cho hydrazine vào từ từ (chia làm 4 đợt) để tránh môi trường quá kiềm. 
Hình 3.2. Tổng hợp 3,4,5-trimethoxybenzohydrazide (3) 
Giai đoạn tiếp theo của chuỗi phản 
ứng là tổng hợp các dẫn xuất 
acylhydrazone dựa trên phản ứng cộng-
tách từ dẫn xuất 3,4,5-benzohydrazide 
(3) và các aldehyde tương ứng (4) bao 
gồm: Furfural (4a), 3-chlorobenzalde-
hyde (4b), 2,4-dimethoxybenzaldehyde 
(4c) và 4-methoxybenzaldehyde (4d) 
(Wenquan et al., 2013). Phản ứng được 
thực hiện trong môi trường ethanol. 
Hiệu suất phản ứng tổng hợp (5a), (5b), 
(5c) và (5d) lần lượt là 94%, 94%, 95% 
và 96%. 
Hình 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất acylhydrazone (5a-d) 
Giai đoạn cuối là đóng vòng 1,3,4-
oxadiazole bằng phản ứng oxi hóa các 
acylhydrazone tương ứng với tác nhân I2 
dưới sự hiện diện của K2CO3 tạo môi 
trường kiềm yếu trong dung môi DMSO 
(Wenquan et al., 2013). Nghiên cứu đã 
tăng tỉ lệ I2 và K2CO3 nhằm tăng khả 
năng oxy hóa trong phản ứng đóng vòng 
1,3,4-oxadiazole. Hiệu suất phản ứng 
tăng lên đáng kể với sự thay đổi này. 
Hiệu suất tổng hợp các hợp chất (6a), 
(6b), (6c) và (6d) lần lượt là 88%, 90%, 
86% và 87%. 
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
159 
Hình 3.4. Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole (6a-d) 
Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn xuất (6) được tổng hợp thành công theo quy trình 
đã được công bố của Wenquan et al., (2013) theo Hình 3.5. 
Hình 3.5. Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole 
4. KẾT LUẬN 
Bốn dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole (6a-d) 
được tổng hợp với hiệu suất rất cao 
trong đó có 3 hợp chất mới là (6a-c). 
Phương pháp tổng hợp dựa trên cơ sở 
sự thay đổi tỉ lệ mol các chất tham gia 
phản ứng theo nghiên cứu của Wenquan 
et al. (2013) cho kết quả hiệu suất tốt 
hơn. Kết quả của nghiên cứu giúp cung 
cấp cơ sở cho việc tổng hợp dẫn xuất 
1,3,4-oxadiazole theo quy trình mới đạt 
hiệu quả cao hơn, nền tảng cho việc 
nghiên cứu phát triển dược phẩm mới.
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
160 
(6a) 
Hiệu suất: 88% 
(6b) 
Hiệu suất: 90% 
(6c) 
Hiệu suất: 86% 
(6d) 
Hiệu suất: 87% 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Ahmed O. Maslat, Mahmud 
Abussaud, Hasan Tashtoush, Mahmoud 
AL-Talib, 2002. Synthesis, antibacterial, 
antifungal and genotoxic activity of BIS-
1,3,4-oxadiazole derivatives. Pol. J. 
Pharmacol. Vol. 54: 55-59. 
2. Benjamin R. Travis, Meenakshi 
Sivakumar, G. Olatunji Hollist and 
Babak Borhan, 2003. Facile Oxidation 
of Aldehydes to Acids and Esters with 
Oxone. Organic letters. Vol. 5: 1031-
1034. 
3. Cledualdo Soares de Oliveira, 
Bruno Freitas Lira, José Maria Barbosa-
Filho, Jorge Gonçalo Fernandez Lorenzo 
and Petrônio Filgueiras de Athayde-
Filho, 2012. Synthetic Approaches and 
Pharmacological Activity of 1,3,4-
Oxadiazoles: A Review of the Literature 
from 2000–2012. Molecules. Vol. 17: 
10192-10231. 
4. Kangani, C.O., Kelley, D.E., Day, 
B.W., 2006. One pot direct synthesis of 
oxazolines, benzoxazoles and 
oxadiazoles from carboxylic acids using 
the deoxo-fluor reagent. Tetrahedron 
Lett. Vol 47: 6497–6499. 
5. Rajender Kumar, Sukhbir 
L.Khokara, 2012. Chemistry and 
common synthetic route of 1,3,4-
oxadiazole: An important heterocyclic 
moiety in medicinal chemistry. 
International Journal of Institutional 
Pharmacy and Life Sciences. 2249-6807. 
6. Li, Z., Zhu, A., Mao, X., Sun, X., 
Gong, X., 2008. Silica-supported 
dichlorophosphate: A recoverable 
cyclodehydrant for the eco-friendly 
synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-
oxadiazoles under solvent-free and 
microwave irradiation conditions. J. 
Braz. Chem. Soc. Vol 19: 1622–1626. 
7. Martin, P.J., Bruce, D.B, 2007. 
Hydrogen-bonded oxadiazole mesogens. 
Liq. Crystals. Vol 34: 767–774. 
8. Peddakotla Venkata Ramana, 
Dasampalli Nese Satyanarayana, 
Karnatakam Doraswamy and 
Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, 
2013. Design, practical synthesis and 
biological evaluation of novel 1,3,4-
Tạp chí Nghiên cứu khoa học và Phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô Số 04 - 2018 
161 
oxadiazole derivatives incorporated with 
quinolone moiety as microbial agents. 
Der Pharma Chemica. Vol. 5( 4): 126-
130. 
9. O. Parkash, M. Kumar, C. Sharma, 
K.R. Aneja, 2010. Hypervalent 
iodine(III) mediated synthesis of novel 
unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-
oxadiazoles as antibacterial and 
antifungal agents. Eur. J. Med. Chem. 
Vol. 45: 4252-4257. 
10. Rajapakse, H.A., Zhu, H.; Young, 
M.B., Mott, B.T, 2006. A mild and 
efficient one pot synthesis of 1,3,4-
oxadiazoles from carboxylic acids and 
acyl hydrazides. Tetrahedron Lett. Vol. 
47: 4827–4830. 
11. Subin Mary Zachariah, Mridula 
Ramkumar, Namy George, and 
Mohammad Salam Ashif, 2015. A 
Review on Oxadiazole. Research 
Journal of Pharmaceutical, Biological 
and Chemical Sciences. Vol. 6 (2): 205-
216. 
12. Wenquan Yu, Gang Huang, 
Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong 
Dong, Xuejun Yu, Yujiang Li, and 
Junbiao Chang, 2013. I2-Mediated 
Oxidative C-O Bond Formation for the 
Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from 
Aldehydes and Hydrazides. J.Org. 
Chem. Vol 78: 10337-10343. 
SYNTHESIS 2,5-DIARYL-1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES 
Nguyen Phu Quy1, Mai Van Hieu2 và Bui Thi Buu Hue2 
1Fuculty of Pharmacy and Nursing, Tay Do University 
2College of Natural Sciences, Can Tho University 
 (Email: [email protected]) 
ABSTRACT 
1,3,4-Oxadiazole has become an important construction for the development of new drugs. 
Compounds containing 1,3,4-oxadiazole cores possess a broad biological activity spectrum 
including antibacterial, antifungal, analgesic, anti-inflammatory, antiviral, anti-cancer, 
antihypertensive, anticonvulsant, and anti-diabetic properties. In this study, four 1,3,4-
oxadiazole derivatives (6a-d) have been successfully synthesized in high yields. The key of 
synthesis steps was cyclization of acylhydrazones afford 1,3,4-oxadiazoles using 
stoichiometric amount of molecular iodine in potassium carbonate. The synthetic method 
also worked well with crude acylhydrazone substrates obtained from the condensation of 
aldehydes and hydrazides. This result can provide the basic data on synthesis of 1,3,4-
oxadiazoles for further study on developing new pharmaceutical products. 
Keywords: Acylhydrazone, 1,3,4-oxadiazole, cyclization, hydrazide.