Tối ưu hoá công thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài

T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 61 
TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC BÀO CHẾ 
VIÊN NÉN ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
 Nguyễn Minh Chính*; Nguyễn Thị Hồng Thắm*; Nguyễn Văn Bạch* 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: tối ưu hóa công thức bào chế viên nén rotundin sulfat (RS) giải phóng kéo dài 
(GPKD) 8 giờ. Phương pháp: bào chế viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt với các tá dược 
kiểm soát giải phóng là HPMC K4M và NaCMC. Kết quả: công thức tối ưu với tá dược kiểm 
soát giải phóng là HPMC K4M = 76,3 mg và NaCMC = 31,6 mg đã kéo dài thời gian giải phóng 
(giải phóng khoảng 80% dược chất sau 8 giờ) và cho giá trị f2 = 72,15. Kết luận: sử dụng phần 
mềm thông minh đã tiết kiệm được số thí nghiệm, đồng thời có thể dự đoán ảnh hưởng đồng 
thời của nhiều tá dược tới độ hòa tan. Kết quả dự đoán bằng phần mềm Inform cho thấy không 
có sự khác biệt giữa thực nghiệm và mô hình. 
* Từ khoá: Rotundin sulfat; Giải phóng kéo dài; Tối ưu hoá. 
Optimizing the Formular of Rotundin Sulfate Sustained Release Tablets 
Summary 
Objectives: To optimize formula of rotundin sulfate 8 hour-sustained release tablets. Methods: 
The tablets are formulated by a wet granulation method in which controlling release excipients 
are HPMC K4M and NaCMC. Results: Optimal formula with controlling release excipient HPMC 
K4M = 76.3 mg and NaCMC = 31.6 mg has prolonged release time (release was approximately 
80% substance after 8 hours) and provided value f2 = 72.15. Conclusion: Using intelligent 
software has limited number of experiment required and might estimate the effect of various 
excipient to dissolution profile. The results anticipated by Inform software has shown no difference 
between experiment and modeling. 
 * Key words: Rotundin sulfate; Sustained release; Optimizing. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Rotundin sulfat là một muối alkaloid 
của củ Bình vôi, có tác dụng an thần gây 
ngủ, chống co giật. Tuy nhiên, RS có thời 
gian bán thải ngắn (T1/2 = 2 - 3 giờ), vì vậy 
bệnh nhân hay thức dậy lúc nửa đêm và 
phải uống thuốc nhiều lần để duy trì giấc 
ngủ. Để khắc phục nhược điểm này, có 
thể nghiên cứu bào chế các dạng thuốc 
GPKD bằng cách sử dụng tá dược điều 
khiển giải phóng dược chất trong công 
thức bào chế [1]. Xây dựng và thiết kế 
công thức bào chế thuốc là việc tốn nhiều 
thời gian, nhưng đơn giản hơn bằng cách 
sử dụng các phương pháp thiết kế thí 
nghiệm và phân tích thống kê bằng các 
phần mềm như: Modde 5.0 và Inform 3.1 
[2, 3, 5]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên 
cứu bào chế và tối ưu hoá công thức viên 
nén RS 76,6 mg GPKD 8 giờ bằng các 
phần mềm thông minh. 
* Học viện Quân y 
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch ([email protected]) 
Ngày nhận bài: 20/07/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 01/09/2016 
 Ngày bài báo được đăng: 14/09/2016 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 62
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu. 
* Nguyên liệu: RS (TCCS), lactose, avicel 
PH102, magnesi stearat, talc, Na CMC, 
HPMC K4M, polyvinylpyrrolidon (PVP) 
(USP27), ethanol 96% (DĐVN IV). Chất 
chuẩn: RS (hàm lượng: 99,6%, độ ẩm: 
4,86%, SKS: 0203141) do Viện Kiểm nghiệm 
Thuốc Trung ương cung cấp. 
* Thiết bị nghiên cứu: máy dập viên 
tâm sai (Trung Quốc), máy đo độ hoà tan 
SR8 plus (Mỹ), máy quang phổ UV-VIS 
Cintra 40 (Australia), phần mềm Modde 5.0, 
Inform 3.1 và các dụng cụ thí nghiệm khác. 
2. Phương pháp nghiên cứu. 
* Bào chế viên nén RS GPKD: 
Theo phương pháp xát hạt ướt. Cân 
dược chất và tá dược, nghiền trộn thành 
hỗn hợp đồng nhất. Rây qua rây 0,315 mm. 
Nhỏ từ từ tá dược dính vừa đủ tạo thành 
khối bột ẩm. Ủ trong vòng 30 - 45 phút. 
Xát hạt qua rây 1 mm. Sấy ở nhiệt độ 
từ 50 - 600C. Sau khoảng 10 - 15 phút, 
lấy ra sửa hạt qua rây 0,8 mm. Tiếp tục 
sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 45 phút 
đến khi độ ẩm còn 2 - 3%. Rây loại bỏ bột 
mịn qua rây 0,315 mm. Cân và trộn tá dược 
trơn (bột talc:Mg stearat tỷ lệ 9:1) với hạt. 
Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với 
bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng 
viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 KP. 
* Đánh giá tốc độ giải phóng RS theo 
USP 26: 
Sử dụng máy đo độ hoà tan với các 
thông số sau: máy cánh khuấy; nhiệt độ 
môi trường thử 37 ± 0,50C; tốc độ khuấy 
100 ± 1 vòng/phút; môi trường hoà tan 
900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2; 
thời gian thử nghiệm 8 giờ; lấy mẫu ở các 
thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 và 8 giờ. Định 
lượng dược chất giải phóng bằng 
phương pháp đo độ hấp thụ ở bước sóng 
281 nm. Từ các kết quả đo độ hấp thụ, 
tính nồng độ RS trong dung dịch đệm 
phosphat pH 7,2 bằng phương pháp điểm 
chuẩn. Từ đó, suy ra hàm lượng và tỷ lệ 
(%) RS được giải phóng từ viên nén RS 
GPKD. So sánh đồ thị hoà tan dược chất: 
sử dụng chỉ số f2 theo quy định của 
FDA: ( )












−+=
−
=
∑ 100..
11lg.50
5,0
1
2
2
n
t tt
TR
n
f 
Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: tỷ lệ 
(%) dược chất hoà tan tại thời điểm t của 
mẫu dự đoán; Tt: tỷ lệ (%) dược chất hoà 
tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu. 
 Tiêu chuẩn đặt ra: hai đường cong 
được coi tương đương nhau nếu f2 nằm 
trong khoảng 50 - 100, giá trị f2 càng lớn, 
hai đồ thị càng giống nhau [4]. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 
BÀN LUẬN 
1. Thiết kế thí nghiệm. 
- Lựa chọn công thức cơ bản của viên 
nén RS GPKD gồm các thành phần sau: 
Rotundin sulfat: 76,6 mg; lactose: 
23,4 mg; HPMC K4M: thay đổi; NaCMC: 
thay đổi; magnesi stearat:talc (9:1): 3% 
hạt khô; cồn PVP 10%: vừa đủ; avicel 
PH102: vừa đủ 300 mg; lực gây vỡ viên: 
8 ± 0,5 KP. 
T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 63 
- Lựa chọn biến độc lập và mức biến 
thiên: để khảo sát ảnh hưởng của thành 
phần tá dược đến tốc độ giải phóng RS 
của viên nén tại các thời điểm, chúng tôi 
chọn khối lượng HPMC K4M (X1), NaCMC 
(X2), avicel PH102 (X3) làm biến độc lập. 
- Lựa chọn biến phụ thuộc: là tỷ lệ 
phần trăm (%) RS giải phóng của viên 
nén RS GPKD theo mô hình gần giống 
với đường giải phóng động học bậc 0. 
Các biến phụ thuộc và yêu cầu về tỷ lệ 
giải phóng RS được thể hiện ở bảng 1. 
Bảng 1: Tiêu chuẩn giải phóng dược chất của viên nén RS GPKD. 
Biến phụ thuộc Ký hiệu Yêu cầu (%) 
% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 25 
%RS giải phóng sau 3 giờ Y3 30 - 50 
%RS giải phóng sau 5 giờ Y5 50 - 70 
%RS giải phóng sau 8 giờ Y8 ≥ 80 
- Thiết kế thí nghiệm: sử dụng phần mềm Modde 5.0, thiết kế được 12 công thức. 
Bảng 2: Các công thức thực nghiệm. 
Quá trình làm thực nghiệm, chúng tôi nhận thấy cồn PVP 10% có khả năng bay 
hơi cao. Do đó phải đậy kín khối bột ẩm, tránh bay hơi cồn gây khó khăn trong quá 
trình tạo hạt, thời gian sấy phải hợp lý, tránh hạt khô se, khó sát hạt và tạo ra hạt xấu 
không đều. Nhiệt độ sấy không quá nhiệt độ quy định, vì gây phân huỷ và RS ngả 
màu vàng. 
Công thức RS (mg) Lactose (mg) HPMC (mg) Na CMC (mg) Avicel PH102 (mg) 
1 76,6 23,4 30 0 170 
2 76,6 23,4 60 0 140 
3 76,6 23,4 90 0 110 
4 76,6 23,4 120 0 80 
5 76,6 23,4 30 30 140 
6 76,6 23,4 60 30 110 
7 76,6 23,4 90 30 80 
8 76,6 23,4 120 30 50 
9 76,6 23,4 30 60 110 
10 76,6 23,4 60 60 80 
11 76,6 23,4 90 60 50 
12 76,6 23,4 120 60 20 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 64
2. Khảo sát tốc độ giải phóng RS từ viên nén RS GPKD. 
Tiến hành đo độ hòa tan các viên nén RS GPKD của 12 công thức. 
Bảng 3: Độ hòa tan của các công thức thực nghiệm (n = 6, X ± SD). 
Công 
thức 
Tỷ lệ (%) RS giải phóng theo thời gian 
1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ 
1 29,29 ± 1,23 
40,02 ± 
1,76 
50,24 ± 
2,18 
62,40 ± 
2,47 
67,81± 
2,54 
74,53 ± 
3,19 
76,74 ± 
2,08 
81,48 ± 
3,33 
2 27,85 ± 1,18 
41,42 ± 
1,39 
50,51 ± 
2,28 
58,45 ± 
2,86 
68,45 ± 
2,28 
77,35 ± 
3,12 
79,99 ± 
3,88 
84,89 ± 
2,24 
3 19,77 ± 0,82 
28,57 ± 
1,21 
34,07 ± 
1,53 
43,86 ± 
1,94 
48,06 ± 
2,31 
55,40 ± 
2,72 
59,46 ± 
2,39 
62,64 ± 
2,66 
4 17,50 ± 0,77 
26,87 ± 
1,19 
29,39 ± 
1,38 
36,81 ± 
1,72 
42,44 ± 
2,11 
48,53 ± 
2,36 
51,89 ± 
2,42 
56,89 ± 
2,78 
5 20,24 ± 0,91 
33,34 ± 
1,42 
42,93 ± 
1,87 
47,57 ± 
2,19 
56,79 ± 
2,73 
60,22 ± 
2,81 
64,29 ± 
3,09 
68,54 ± 
3,11 
6 23,24 ± 1,18 
36,17 ± 
1,59 
41,29 ± 
1,94 
49,02 ± 
2,31 
57,19 ± 
2,73 
62,56 ± 
3,11 
66,78 ± 
2,98 
74,99 ± 
3,66 
7 21,88 ± 1,07 
30,53 ± 
1,44 
38,89 ± 
1,78 
45,03 ± 
1,78 
52,73 ± 
2,58 
57,81 ± 
2,81 
66,86 ± 
3,22 
69,31 ± 
3,41 
8 20,52 ± 0,84 
28,86 ± 
1,28 
35,17 ± 
1,66 
43,19 ± 
2,09 
47,63 ± 
2,31 
54,19 ± 
2,58 
57,72 ± 
2,97 
67,00 ± 
3,14 
9 29,86 ± 1,34 
42,95 ± 
1,81 
54,46 ± 
2,63 
65,01 ± 
2,93 
72,07 ± 
2,38 
78,86 ± 
3,46 
85,98 ± 
3,89 
89,55 ± 
3,27 
10 26,65 ± 1,19 
36,86 ± 
1,51 
46,13 ± 
2,28 
56,76 ± 
2,23 
63,20 ± 
2,51 
70,32 ± 
2,49 
77,56 ± 
3,64 
81,89 ± 
3,03 
11 23,69 ± 1,03 
33,16 ± 
1,47 
41,99 ± 
1,99 
50,45 ± 
2,22 
57,78 ± 
2,83 
64,79 ± 
3,06 
73,04 ± 
3,57 
76,46 ± 
3,71 
12 21,47 ± 0,84 
28,99 ± 
1,29 
37,55 ± 
1,73 
45,67 ± 
2,08 
51,37 ± 
2,41 
56,55 ± 
2,12 
61,99 ± 
2,96 
67,77 ± 
3,19 
Tất cả 12 công thức thực nghiệm đều có khả năng kéo dài quá trình giải phóng RS. 
Tuy nhiên, tốc độ giải phóng RS từ các công thức khác nhau, do khối lượng tá dược 
khác nhau. Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần tá dược tới tốc độ giải phóng RS 
dựa vào phần mềm Inform 3.1. Các số liệu ở bảng 3 được sử dụng để đánh giá ảnh 
hưởng của thành phần tá dược tới khả năng giải phóng RS từ viên nén RS GPKD và tối 
ưu hóa công thức. 
3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới tốc độ giải phóng dược chất. 
* Thiết lập mô hình Inform 3.1: 
- Nhóm thử (10%): CT 3. 
- Thông số luyện: số lớp ẩn: 1; số nút trong lớp ẩn: 2; hàm truyền: asymmetric 
sigmoid; hàm truyền đầu ra: linear; thuật toán lan truyền ngược: RPROP; điều kiện 
ràng buộc: X1 + X2 + X3 = 200. 
T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 65 
Kết quả luyện của chương trình cho các R2luyện và Rthử nằm trong khoảng 90 - 99. 
Do đó, mô hình có sự tương quan giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc. Chúng tôi 
lựa chọn biến phụ thuộc là Y1, Y3, Y5, Y8 cho những nghiên cứu tiếp theo và tiến hành 
nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: khối lượng HPMC, khối lượng Na CMC, khối lượng 
avicel lên khả năng giải phóng RS qua phép phân tích mặt đáp. 
* Mặt đáp của các biến phụ thuộc: 
Hình 1: Mặt đáp Y1 theo HPMC và 
NaCMC. 
 Hình 2: Mặt đáp Y3 theo HPMC và 
 Na CMC. 
Hình 3: Mặt đáp Y8 theo HPMC và NaCMC. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 66
- Ảnh hưởng của HPMC: hàm lượng 
HPMC càng tăng, % giải phóng RS càng 
giảm, vì khi hàm lượng HPMC càng cao, 
lớp gel càng dày và lớp gel này sẽ làm 
chậm tốc độ giải phóng RS ra môi trường. 
Tuy nhiên, tỷ lệ RS giải phóng vẫn nhanh 
so với yêu cầu, đặc biệt trong giai đoạn đầu. 
Điều này có thể giải thích, tại giai đoạn 
đầu của quá trình hoà tan, lớp gel kiểm 
soát của RS chưa được hình thành, đồng 
thời RS hoà tan nhanh ở bề mặt. Như vậy, 
HPMC là tá dược điều khiển giải phóng 
RS chính trong cốt, làm RS được giải 
phóng ra từ từ, đáp ứng yêu cầu điều trị. 
Cụ thể: CT9 hàm lượng HPMC = 30 mg, 
tỷ lệ (%) RS giải phóng giờ thứ 1 là 29,86%, 
giờ thứ 5 là 72,07% và giờ thứ 8 là 89,55%. 
Còn CT12, hàm lượng HPMC = 120 mg, 
tỷ lệ (%) RS giải phóng giờ thứ 1 = 21,47%, 
giờ thứ 5 = 51,37% và giờ thứ 8 = 67,77%. 
- Ảnh hưởng của Na CMC: ở mặt đáp 
Y1, mặc dù hàm lượng HPMC ở mức cao 
(120 mg/viên) như CT12, nhưng tỷ lệ (%) 
RS giải phóng vẫn cao. Kết quả cho thấy 
hàm lượng Na CMC trong viên tang, tốc 
độ giải phóng RS của viên giảm. Đây là 
một tác động hết sức quan trọng, do RS 
rất dễ tan trong nước. Vì vậy, thường xảy 
ra hiện tượng giải phóng RS nhanh trong 
giai đoạn đầu khi sử dụng tá dược khác. 
Với Na CMC, do có khả năng hút nước 
và trương nở với tốc độ nhanh, nên tạo 
thành lớp gel và làm chậm giải phóng RS 
ngay từ giai đoạn đầu. Vì thế, việc kết hợp 
giữa HPMC và Na CMC là phù hợp để 
kéo dài tốc độ giải phóng RS từ viên. Cụ 
thể: ở CT1, lượng Na CMC = 0 mg, tỷ lệ 
(%) RS giải phóng giờ thứ 1 là 29,29%. 
Còn CT5, lượng Na CMC = 30 mg, tỷ lệ 
(%) RS giải phóng giờ thứ 1 giảm xuống 
còn 20,24%. 
4. Tối ưu hoá công thức. 
Từ các số liệu thực nghiệm và mục tiêu 
của nghiên cứu, chúng tôi đặt ra các yêu 
cầu tối ưu cho các biến phụ thuộc như 
sau: 18% ≤ Y1 ≤ 23%; 30% ≤ Y3 ≤ 40%; 
45% ≤ Y5 ≤ 55%; 80% ≤ Y8 ≤ 100%. 
* Kết quả tối ưu như sau: X1 = 76,3 mg; 
X2 = 31,6 mg; X3 = 92,1 mg. 
* Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: 
Y1 = 22,5%; Y3 = 36,2%; Y5 = 52,0%; 
Y8 = 80,1%. 
* Như vậy công thức bào chế cho viên 
nén RS GPKD tối ưu gồm: 
RS: 76,6 mg; lactose: 23,4 mg; HPMC 
K4M: 76,3 mg; NaCMC: 31,6 mg; magnesi 
stearat:talc (9:1):3% hạt khô; cồn PVP 10%: 
vừa đủ; avicel PH102: 92,1 mg; lực gây 
vỡ viên: 8 ± 0,5 KP. 
Tiến hành bào chế theo công thức tối 
ưu và đánh giá độ hòa tan viên nén RS 
GPKD, so sánh với kết quả dự đoán từ 
mô hình. 
Bảng 4: Độ giải phóng của RS từ công thức tối ưu. 
Công 
thức 
Tỷ lệ (%) RS giải phóng theo thời gian 
f2 
1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ 
Tối ưu 19,1 ± 0,8 
30,8 ± 
1,2 
40,9 
± 1,7 
52,6 ± 
2,3 
60,8 ± 
2,8 
70,5 ± 
3,1 
76,0 
± 3,3 
80,3 ± 
3,8 75,15 
Mô hình 22,5 36,2 52,0 80,1 
T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 
 67 
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 2 4 6 8 10
Thời gian (giờ)
Tỷ
lệ
(%
) R
S 
gi
ả
i p
hó
n
g
CT Tối ưu
CT Inform
Hình 4: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) RS giải phóng theo thời gian từ công thức tối ưu. 
Từ kết quả ở bảng 4 và hình 4 chúng tôi thấy tỷ lệ (%) RS giải phóng tại các thời 
điểm gần giống với mô hình tính toán bằng chương trình Inform 3.1 (f2 = 75,15 > 50). 
Đồng thời, thoả mãn tất cả các yêu cầu của bài toán tối ưu, chứng tỏ mô hình thiết kế 
phù hợp với thực nghiệm. 
KẾT LUẬN 
Đã xây dựng được công thức bào chế 
viên nén RS 76,6 mg GPKD dựa vào 
phầm mềm thông minh Inform. Công thức 
tối ưu đã kiểm soát khả năng giải phóng 
RS từ viên trong 8 giờ. Sau 8 giờ, viên 
giải phóng được khoảng 80,3% RS. Đồng 
thời cho giá trị f2 = 75,15; 2 đường cong 
hòa tan giữa thực nghiệm và phần mềm 
dự đoán tương đương nhau theo quy định 
của FDA. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Nguyễn Văn Minh. Nghiên cứu bào chế 
và sinh khả dụng của viên RS thay thế viên 
rotundin base để nâng cao hiệu quả điều trị. 
Đề tài cấp Bộ Quốc phòng. 2001. 
2. Inform v3.1. Intelligensys Ltd. Belasis 
Business Centre. Belasis Hall Technology Park. 
Billingham. 2006. 
3. Anthony AN. Pharmaceutical Experimental 
Design and Interpretation. Second edition. 
2006, pp.78-133. 
4. Paulo C, Jose M, Sousa L. Modeling 
and comparison of dissolution profiles. European 
Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 
13, pp.123-133. 
5. Rowe RC, Roberts RJ. Intelligent Software 
for product formulation. Taylor & Francis. 1998, 
pp.102-186.