Tình trạng đột biến gen PROS1 và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu vô căn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 158 
TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN PROS1 VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 
TRÊN BỆNH NHÂN HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU VÔ CĂN 
Đỗ Đức Minh1 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Các bất thường di truyền của các yếu tố ly giải huyết khối như protein C, protein S và 
antithrombin đóng vai trò sinh bệnh học chủ đạo trong bệnh lý thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở người châu Á. 
Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành khảo sát các bất thường của gen PROS1 và sự thay đổi nồng độ 
protein S trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) vô căn người Việt Nam. 
Đối tượng và phương pháp: 50 bệnh nhân HKTMS vô căn tham gia nghiên cứu được giải trình tự vùng 
khởi động, toàn bộ các exon mã hoá và vùng intron lân cận của gen PROS1 đồng thời với định lượng nồng độ 
protein S trong huyết tương. 
Kết quả: Chúng tôi phát hiện đột biến gen PROS1 ở 8 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Các đột biến này 
trải dài trên toàn bộ gen với 4 đột biến vô nghĩa và 4 đột biến sai nghĩa. Trong số các đột biến này, có 4 đột biến 
lần đầu được mô tả có liên quan đến HKTMS. 
Kết luận: Đột biến gen PROS1 được phát hiện trên 16% bệnh nhân HKTMS vô căn tham gia nghiên cứu 
và liên quan chặt chẽ với tình trạng giảm protein S huyết tương. 
Từ khóa: huyết khối tĩnh mạch sâu, gen PROS1, protein S 
ABSTRACT 
PROS1 GENETIC MUTATIONS AND ASSOCIATED FACTORS IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC 
VENOUS THROMBOSIS 
Do Duc Minh 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No 1 - 2021: 158-162 
Background: Hereditary disorders of hemolytic factors such as protein C, protein S and antithrombin are 
major pathophysiologic alteration in venous thrombo-embolism of Asian populations. The aim of this study was to 
investigate PROS1 genetic mutations and plasma protein S concentration in Vietnamese patients diagnosed with 
idiopathic deep venous thrombosis. 
Objectives and methods: Promoter, all coding exon and flanking intron regions of PROS1 gene were 
sequenced and plasma protein S concentration was assessed in 50 Vietnamese patients diagnosed with idiopathic 
deep venous thrombosis. 
Results: Mutations of PROS1 were detected in eight out of 50 participants. All the mutations including 
four missense and four nonsense mutations diffused along the gene. Among detectable mutations, four of them 
were novel. 
Conclusion: Mutations of PROS1 were identified in 18% Vietnamese patients diagnosed with idiopathic 
deep venous thrombosis and the mutational status was associated with protein S level. 
Keywords: venous thrombosis, PROS1 gene, mutation, protein S 
1Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: TS. Đỗ Đức Minh ĐT: 0932 999989 Email: [email protected] 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 159 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Các nghiên cứu về bệnh lý huyết khối tĩnh 
mạch sâu (HKTMS) ở các nước châu Á cho thấy 
có nhiều đặc điểm khác biệt trong bệnh lý này so 
với các nước phương Tây. Đầu tiên, tần suất 
HKTMS ở dân số Trung Quốc và Hàn Quốc thấp 
hơn từ 5-6 lần so với các nước phương Tây(1). 
Hơn nữa, bệnh nhân châu Á điều trị với 
warfarin cho thấy nguy cơ biến chứng chảy máu 
cao hơn so với người da trắng dù có chỉ số INR 
tương đồng(2,3). Vì là bệnh lý là có nhiều yếu tố 
nguyên nhân, khoảng 30% số ca HKTMS được 
cho là do các bất thường liên quan đến quá trình 
ly giải huyết khối. Ở người da trắng, trạng thái 
tăng đông di truyền phổ biến nhất là yếu tố V 
Leiden và biến thể G20210A trên gen 
prothrombin với tần suất lần lượt là 18,8% và 
7,1% ở bệnh nhân HKTMS(4). Tuy nhiên, cả hai 
biến thể gen này rất hiếm khi phát hiện được ở 
bệnh nhân HKTMS châu Á(5). Bất thường các yếu 
tố tăng đông khác bao gồm protein C, protein S 
và antithrombin lại rất phổ biến ở dân số 
HKTMS người châu Á. Sự khác biệt giữa người 
phương Tây và người châu Á rất có ý nghĩa trên 
lâm sàng vì yếu tố V Leiden và Prothrombin 
G20210A là các yếu tố tăng đông yếu và do đó 
các xét nghiệm khảo sát các bất thường tăng 
đông không được khuyến cáo. Tuy nhiên, các 
thay đổi protein C, protein S và antithrombin lại 
là yếu tố tăng đông mạnh hơn và sẽ làm gia tăng 
nguy cơ HKTMS tái phát ở các bệnh nhân này. 
Đáng chú ý là các rối loạn các yếu tố tăng đông 
không đồng nhất trong dân số người Châu Á. 
Cụ thể là rối loạn protein S rất phổ biến ở dân số 
Nhật Bản với đột biến chủ đạo là K196E trên gen 
PROS1(6), nhưng đột biến này lại không được 
phát hiện ở các dân số Trung Quốc và Hàn 
Quốc(7,8). 
Protein S là một cofactor, cùng với 
phospholipid và calci sẽ giúp cho protein C hoạt 
hóa bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa bằng cách cắt 
các phân tử này tại các vị trí amino acid arginine 
đặc hiệu. Chỉ có protein S tự do (khoảng 40% 
protein S tổng số) tham gia vào quá trình này 
như một cofactor của protein C. Thiếu hụt 
protein S được phân thành 3 dạng: dạng I do dự 
thiếu hụt protein S tổng số cũng như protein S tự 
do và hoạt tính protein S giảm, dạng II có nồng 
độ protein S tổng số và protein S tự do bình 
thường nhưng hoạt tính protein S bị giảm, dạng 
III biểu hiện qua sự giảm nồng độ protein S tự 
do và hoạt tính protein S giảm nhưng hàm 
lượng protein S tổng số bình thường(9). 
Các đột biến trên gen PROS1 thường dẫn 
đến tình trạng thiếu hụt các sản phẩm protein 
đích phục vụ cho quá trình ly giải huyết khối là 
protein S. Sự thiếu hụt này có liên quan đến tình 
trạng tái phát HKTMS(10). Sự thiếu hụt protein 
này được di truyền theo kiểu di truyền trội trên 
nhiễm sắc thể thường. Đối với các bất thường di 
truyền liên quan đến protein S, việc xét nghiệm 
di truyền và tư vấn di truyền được cho là cần 
thiết vì nguy cơ tái phát cao ở những bệnh nhân 
mang đột biến này nếu không được điều trị 
phòng ngừa phù hợp(11). Do đó, thông qua 
nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành khảo sát 
tình trạng đột biến gen PROS1 và các yếu tố liên 
quan trên các bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch 
sâu vô căn. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Bệnh nhân HKTMS thỏa tiêu chuẩn chẩn 
đoán của hiệp hội tim mạch Châu Âu(12), với các 
triệu chứng lâm sàng đặc trưng như đau, đỏ, 
sưng phù chi dưới được chẩn đoán xác định 
bằng siêu âm Doppler mạch máu, sẽ được thu 
thập các thông tin lâm sàng có liên quan đến 
bệnh lý bao gồm tuổi, giới, tiền căn gia đình, vị 
trí bị HKTMS. 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Các bệnh nhân được ghi nhận có yếu tố 
nguy cơ gây HKTMS bao gồm: 
Gãy xương lớn (chậu, đùi....). 
Thay khớp gối hay khớp hang. 
Vửa trải qua phẫu thuật lớn. 
Chấn thương. 
Chấn thương cột sống. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 160 
Đang có bệnh lý ác tính. 
Đang hóa trị. 
Đang điều trị liệu pháp hormone. 
Đang uống thuốc ngừa thai. 
Nằm bất động trên giường >3 ngày. 
Béo phì. 
Có thai. 
Phương pháp nghiên cứu 
Thiết kế nghiên cứu: 
Nghiên cứu cắt ngang mô tả 
Cỡ mẫu 
50 bệnh nhân HKTMS thỏa tiêu chuẩn chọn 
và tiêu chuẩn loại trừ 
Phương pháp thực hiện 
Giải trình tự gen PROS1 
Quy trình giải trình tự gen PROS1 đã được 
nghiên cứu và chuẩn hóa trong nghiên cứu trước 
đây của chúng tôi(13) với các bước: 
Tách chiết DNA bộ gene: 
Bệnh nhân được thu thập lấy 2 ml máu tĩnh 
mạch, cho vào ống chống đông có EDTA, lắc 
đều nhẹ nhàng. Genomic DNA của các tế bào 
bạch cầu trong máu toàn phần được tách chiết 
bằng bộ kit GeneJetTM whole blood genomic 
DNA purification (Thermo Scientific, Mỹ) theo 
hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất. 
Phản ứng PCR khuếch đại và giải trình tự 
gen mục tiêu: 
Điều kiện và cặp mồi cho phản ứng PCR và 
giải trình tự gen của toàn bộ các exon và vùng 
lân cận trên gen PROS1 đã được mô tả trong 
nghiên cứu trước đây của chúng tôi. 
Phân tích kết quả: 
Kết quả giải trình tự được xem là có bất 
thường khi có sự thay đổi các nucleotide so với 
trình tự tiêu chuẩn của gen PROS1 mang mã số 
NG_009813.1 trong kho dữ liệu của Genebank. 
Định lượng nồng độ protein S huyết tương 
Nồng độ protein C huyết tương được định 
lượng bằng bộ kit Human Protein S ELISA Kit 
(Abcam, Cambridge, Anh) bằng kỹ thuật ELISA 
theo đúng hướng dẫn của nhà sản xuất. 
Phân tích thống kê 
Các số liệu sau đó sẽ được phân tích với các 
phép kiểm thống kê là t-test và chi bình phương 
với ngưỡng giá trị p được xem là có ý nghĩa 
thống kê khi bé hơn hoặc bằng 0,05. 
Y đức 
Đề tài nghiên cứu đã được sự chấp thuận 
của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh 
học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
với quyết định số 452/ĐHYD-HĐĐĐ ngày 18 
tháng 12 năm 2018. 
KẾT QUẢ 
Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân tham gia 
nghiên cứu 
Chúng tôi đã tiến hành chọn được 50 bệnh 
nhân được chẩn đoán HKTMS phù hợp với tiêu 
chuẩn chọn mẫu với đầy đủ các thông tin lâm 
sàng và cận lâm sàng 
Các đặc điểm cơ bản của 50 bệnh nhân được 
chẩn đoán HKTMS tham gia nghiên cứu được 
thể hiện trong bảng 1. 
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 50 
bệnh nhân HKTMS 
Đặc điểm Giá trị 
Tuổi (TB ± ĐLC) 44,9 ± 14,9 
Giới 
Nam (%) 
Nữ (%) 
30% 
70% 
Chân bị HKTMS 
Chân P 
Chân T 
Hai chân 
36% 
54% 
10% 
Tiền căn gia đình 
Có 
Không 
8% 
92% 
Nồng độ protein S (mg/dL) 
(TB ± ĐLC) 
0,03 ± 0,01 
Kết quả đột biến gen PROS1 
Có 
Không 
16% 
84% 
Các đột biến gen PROS1 và nồng độ protein S 
huyết tương của bệnh nhân HKTMS 
Kết quả giải trình tự toàn bộ các exon mã hoá 
và vùng intron lân cận gen PROS1 của 50 bệnh 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 161 
nhân HKTMS cho thấy có 4 đột biến sai nghĩa và 
4 đột biến vô nghĩa trên 8 bệnh nhân. Trong số 
này, có 2 đột biến vô nghĩa và 2 đột biến sai 
nghĩa được mô tả lần đầu trong y văn, bao gồm 
c.265C>T (p.L89*), c.715A>T (p.K239*), c.253T>C 
(p.Y85H) và c.269G>T (p.R90L). Kết quả đột biến 
và nồng độ protein S tương ứng được thể hiện 
trong Bảng 2. 
Bảng 2: Tình trạng đột biến gen PROS1 và nồng 
độ protein S huyết tương của 8 bệnh nhân có mang 
độ biến gen PROS1 nghiên cứu 
Bệnh 
nhân 
Tình trạng đột biến 
gen PROS1 
Nồng độ protein S (mg/dL) 
(bình thường: 0,25 – 0,75) 
HK01 c.253T>C (p.Y85H) 0,0 
HK02 c.233C>T (p.T78M) 0,0 
HK03 c.269G>T (p.R90L) 0,0 
HK11 c.265C>T (p.L89*) 0,7 
HK17 c.1351 C>T (p.R451*) 0,0 
HK42 c.253T>C (p.Y85H) 0,01 
HK46 c.715A>T (p.K239*) 0,01 
HK47 c.1351 C>T (p.R451*) 0,02 
Trong số các đột biến chúng tôi phát hiện 
được, có 2 đột biến vô nghĩa tại codon 451 đã 
được báo cáo trước đây có liên quan đến bệnh lý 
HKTMS. Bên cạnh đó, các đột biến vô nghĩa còn 
lại đều xuất hiện ở các vị trí codon trước condon 
451, do đó, sản phẩm protein S sẽ càng bị ảnh 
hưởng và nhiều khả năng các đột biến này liên 
quan với tình trang HKTMS. Đối với các đột 
biến sai nghĩa. 
Mối liên hệ giữa tình trạng đột biến gen 
PROS1 và các yếu tố liên quan: 
Bảng 3: Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen 
và các yếu tố liên quan 
Biến số 
Nhóm có đột 
biến (N=8) 
Nhóm không 
đột biến (N=42) 
Trị số p 
Tuổi 
(TB ± ĐLC) 
44,1 ± 12,9 45,1 ± 15,8 0,85 
Giới 
Nam 
Nữ 
2 
6 
13 
29 
0,76 
Chân bị HKTMS 
Chân P 
Chân T 
Hai chân 
4 
3 
1 
13 
25 
4 
0,67 
Tiền căn gia đình 
Có 
Không 
1 
7 
4 
37 
0,43 
Biến số 
Nhóm có đột 
biến (N=8) 
Nhóm không 
đột biến (N=42) 
Trị số p 
Nồng độ protein S 
(g/L) (TB ± ĐLC) 
0,13 ± 0,2 0,03 ± 0,02 0,04 
Chúng tôi tiến hành so sánh các biến số lâm 
sàng cũng như cận lâm sàng ở 2 nhóm bệnh 
nhân có và không có mang đột biến gen PROS1. 
Kết quả được thể hiện trong Bảng 3. 
Có thể thấy các bệnh nhân có mang đột biến 
gen PROS1 có nồng độ protein S thấp hơn có ý 
nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân không 
mang độ biến gen. Ngoài ra, các biến số khác 
không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 
nhóm bệnh nhân. 
BÀN LUẬN 
Protein S là một glycoprotein phụ thuộc 
vitamin K được tổng hợp tại gan, với cấu trúc 
bao gồm 4 vùng chính là vùng GIa, vùng nhạy 
cảm thrombin, vùng EGF-like, SHBG-like. Các 
bất thường của gen PROS1 trải dài trên các vùng 
gen được khảo sát và không có bất thường di 
truyền K196E nào được phát hiện, mặc dù đây là 
đột biến rất phổ biến trong dân số người Nhật 
Bản(6). Trong số các đột biến gen chúng tôi ghi 
nhận được trên gen PROS1, đột biến vô nghĩa 
tạo ra mã dừng ở vị trí codon 89 và 239 là đột 
biến nhiều khả năng gây bệnh, do các đột biến 
tạo ra mã dừng ở codon 451 đã được báo cáo là 
các đột biến gây bệnh trước đây(14). Ngoài ra, đột 
biến tại các codon 78 cũng đã được báo cáo là các 
đột biến gây giảm hoạt tính của protein S(15). Các 
đột biến sai nghĩa lần đầu được mô tả được 
chúng tôi tiến hành dự đoán khả năng gây bệnh 
bằng 2 phần mền là SIFT và Polyphen-2(16,17). Kết 
quả dự đoán được thể hiện trong Bảng 3. 
Bảng 4: Kết quả dự đoán khả năng gây bệnh của các 
đột biến sai nghĩa lần đầu được mô tả 
Biến thể 
Chỉ số dự đoán 
theo SIFT 
Chỉ số dự đoán theo 
Polyphen-2 
c.253T>C 
(p.Y85H) 
0,00 
Ảnh hưởng chức 
năng protein 
0,99 
Có thể tổn thương 
c.269G>T 
(p.R90L) 
0,17 
Dung nạp 
0,01 
Lành tính 
Cả hai đột biến được mô tả lần đầu c.253T>C 
(p.Y85H) và c.269G>T (p.R90L) đều có liên quan 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Chẩn Đoán Hình Ảnh - Sinh Học Phân Tử 162 
với kiểu hình giảm nồng độ protein S trong máu. 
Sự thay thế tyrosine bằng histidine ở codon 85 
nằm trong vùng GIa của protein S, các thay đổi 
acid amin trong vùng này đã được báo cáo làm 
cho mRNA gấp cuộn sai lệch, thoái hóa và mất 
tính ổn định, làm cho sản phẩm protein đích bị 
giảm đáng kể(18). Mặc dù kết quả dự đoán từ 2 
phần mềm đều cho rằng việc thay thế arginine ở 
vị trí codon 90 bằng leucine sẽ không ảnh hưởng 
đến chức năng của protein S, tuy nhiên, các 
nghiên cứu thực nghiệm lại cho thấy rằng 
arginine tại vị trí này có tính bảo tồn cao ở các 
loài động vật hữu nhũ và sự thay thế arginine 
bằng histidine tại vị trí này đã được báo cáo là 
ảnh hưởng rất lớn đến việc giảm sản xuất 
protein S(15,19). 
KẾT LUẬN 
Kết quả nghiên cứu này cho thấy đột biến 
gây bệnh trên gen PROS1 chiếm tỷ lệ 16% 
nguyên nhân gây bệnh ở các bệnh nhân HKTMS 
vô căn. Tình trạng đột biến có liên hệ chặt chẽ 
với sự giảm protein S trong huyết tương của các 
bệnh nhân tham gia nghiên cứu. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Lee LH, Gallus A, Jindal R, Wang C, Wu CC (2017). Incidence 
of Venous Thromboembolism in Asian Populations: A 
Systematic Review. Thromb Haemost, 117(12):2243-2260. 
2. Lip GYH, Wang K-L, Chiang CE (2015). Non-vitamin K 
antagonist oral anticoagulants (NOACs) for stroke prevention 
in Asian patients with atrial fibrillation: time for a reappraisal. 
Int J Cardiol, 180:246-254. 
3. Nakamura M, Wang YQ, Wang C, et al (2015). Efficacy and 
safety of edoxaban for treatment of venous thromboembolism: 
a subanalysis of East Asian patients in the Hokusai-VTE trial. J 
Thromb Haemost JTH, 13(9):1606-1614. 
4. Seligsohn U, Lubetsky A (2001). Genetic susceptibility to 
venous thrombosis. N Engl J Med, 344(16):1222-1231. 
5. Angchaisuksiri P (2011). Venous thromboembolism in Asia--an 
unrecognised and under-treated problem? Thromb Haemost, 
106(4):585-590. 
6. Kimura R, Honda S, Kawasaki T, et al (2006). Protein S-K196E 
mutation as a genetic risk factor for deep vein thrombosis in 
Japanese patients. Blood, 107(4):1737-1738. 
7. Tang L, Guo T, Yang R, et al (2012). Genetic background 
analysis of protein C deficiency demonstrates a recurrent 
mutation associated with venous thrombosis in Chinese 
population. PloS One, 7(4):e35773. 
8. Kim HJ, Seo JY, Lee KO, et al (2014). Distinct frequencies and 
mutation spectrums of genetic thrombophilia in Korea in 
comparison with other Asian countries both in patients with 
thromboembolism and in the general population. 
Haematologica, 99(3):561-569. 
9. Gupta A, Tun AM, Tuma F. Protein S Deficiency (2020). In: 
StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, URL: 
10. Mahmoodi BK, Brouwer J-LP, Ten Kate MK, et al (2010). A 
prospective cohort study on the absolute risks of venous 
thromboembolism and predictive value of screening 
asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies 
of protein S, protein C or antithrombin. J Thromb Haemost JTH, 
8(6):1193-1200. 
11. Satpanich P, Rojnuckarin P (2019). Risk factors for venous 
thromboembolism (VTE) recurrences in Thai patients without 
cancer. Hematol Amst Neth, 24(1):159-165. 
12. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, et al (2018). Diagnosis and 
management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus 
document from the European Society of Cardiology working 
groups of aorta and peripheral vascular diseases and 
pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart 
J, 39(47):4208-4218. 
13. Lê Gia Hoàng Linh, Phạm Văn Dũng, Nguyễn Hoài Nam, et al 
(2020). Khảo sát bất thường di truyền gen pros1 trong bệnh lý 
huyết khối tĩnh mạch. Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, 24(2):163. 
14. Caspers M, Pavlova A, Driesen J, et al (2012). Deficiencies of 
antithrombin, protein C and protein S - practical experience in 
genetic analysis of a large patient cohort. Thromb Haemost, 
108(2):247-257. 
15. Gandrille S, Borgel D, Eschwege-Gufflet V, et al (1995). 
Identification of 15 different candidate causal point mutations 
and three polymorphisms in 19 patients with protein S 
deficiency using a scanning method for the analysis of the 
protein S active gene. Blood, 85(1):130-138. 
16. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al (2010). A method and 
server for predicting damaging missense mutations. Nat 
Methods, 7(4):248-249. 
17. Kumar P, Henikoff S, Ng PC (2009). Predicting the effects of 
coding non-synonymous variants on protein function using 
the SIFT algorithm. Nat Protoc, 4(7):1073-1081. 
18. Ikejiri M, Tsuji A, Wada H, et al (2010). Analysis three 
abnormal Protein S genes in a patient with pulmonary 
embolism. Thromb Res, 125(6):529-532. 
19. Chu MD, Sun J, Bird P (1994). Cloning and sequencing of a 
cDNA encoding the murine vitamin K-dependent protein S. 
Biochim Biophys Acta, 1217(3):325-328. 
Ngày nhận bài báo: 30/06/2020 
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 20/02/2021 
Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021