Tiếp cận chẩn đoán trước sinh bất thường hệ xương thai nhi: nhân một trường hợp hội chứng Ellis-van Creveld

TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
139
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(04), 139 - 142, 2019
Tập 16, số 04
Tháng 06-2019
Võ Tá Sơn(1), Trần Nhật Thăng(2) 
(1) Bệnh viện Phụ Sản Nhi Đà Nẵng, (2) Bệnh viện Đại học Y Dược, Tp. Hồ Chí Minh
TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH
BẤT THƯỜNG HỆ XƯƠNG THAI NHI: NHÂN MỘT 
TRƯỜNG HỢP HỘI CHỨNG ELLIS - VAN CREVELD
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Võ Tá Sơn,
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 03/05/2019
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
20/05/2019
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 20/05/2019
Abstract
PRENATAL IDENTIFICATION OF NOVEL COMPOUND 
HETEROZYGOUS MUTATIONS ASSOCIATED WITH 
ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME USING CLINICAL 
EXOME SEQUENCING: A CASE REPORT
Ellis-van Creveld syndrome (chondroectodermal dysplasia) is a rare 
autosomal recessive disorder characterized by a narrow thorax with short 
ribs, short extremities with polydactyly, and heart defects.
A 29-year-old woman, gravida 2, para 1, was referred for ultrasound 
level 2 at 33 gestational weeks because of suspected fetal skeletal 
dysplasia. Prenatal ultrasound revealed shortening of all the long bones, 
bilateral postaxial polydactyly, a narrow thorax, primum atrial septal 
defect, persistent left super vena cava and hypospadias.
Due to a chest-to-abdominal circumference ratio <0.6 strongly 
suggesting a perinatal lethal condition, the couple was counseled and 
opted for termination of pregnancy. At the delivery, a 1300-g male fetus 
was macroscopically explored and postaxial polydactyly of both hands, 
thoracic hypoplasia, hypospadias and hypoplastic teeth were confirmed.
Postmortem X-ray exploration showed micromelia associated with 
narrowing bell-shaped thorax, trident-shaped pelvis, an acetabular roof 
with medial spurs, handlebar clavicles and iliac bones of square shape.
The molecular analysis by targeted exome sequencing 
revealed a compound heterozygosity of two novel mutations in 
the EVC gene (NM_153717.2(EVC):c.758C>G(p.Ser253Ter) and 
NM_153717.2(EVC):c.2376del(p.Tyr793IlefsTer20). This genetic finding 
confirmed the clinical diagnosis of Ellis-van Creveld syndrome.
In conclusion, prenatal sonographic identification of atrial septal defect 
in association with shortening of the long bones should alert clinicians 
to the possibility of EVC syndrome and prompt a careful research of 
polydactyly of the hands. These novel mutations of the EVC gene warrant 
further analysis in this family for an appropriate genetic counseling.
VÕ TÁ SƠN, TRẦN NHẬT THĂNG
140
Tậ
p 
16
, s
ố 
04
Th
án
g 
06
-2
01
9
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
B
Á
O
 C
Á
O
 T
R
Ư
Ờ
N
G
 H
Ợ
P
1. Giới thiệu
Hội chứng Ellis-van Creveld (còn được gọi loạn 
sản ngoại bì sụn) (OMIM 225500) là một rối loạn 
di truyền kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, hiếm 
gặp, với tỷ lệ khoảng 1/60.000 [1]. Người mang 
hội chứng này thường có biểu hiện tầm vóc thấp, 
lồng ngực hẹp kèm theo các biến đổi ở ngoại bì 
(thường ở móng và răng), có thể kèm đa ngón bên 
trụ. Ở khoảng 60% các trường hợp có thể tìm thấy 
bất thường tim bẩm sinh chủ yếu dạng một tâm nhĩ 
chung. Khoảng một nửa trẻ sơ sinh mang hội chứng 
này tử vong sớm vì các vấn đề tim mạch – hô hấp [2].
Trong hơn 50% trường hợp, bệnh được thấy liên 
quan đột biến xảy trên các gene gần nhau EVC và 
EVC2, trên nhiễm sắc thể 4p16 [3]. Hội chứng này 
được mô tả lần đầu tiên bởi Ellis và van Creveld 
vào năm 1940, cho đến này có khoảng hơn 200 
trường hợp đã được báo cáo. Tuy nhiên, chỉ một số 
ít các trường hợp được mô tả trước sinh.
Chúng tôi báo cáo một trường hợp hội chứng 
Ellis – van Creveld được chẩn đoán trước sinh ở 
tuổi thai 33 tuần.
2. Báo cáo trường hợp
Thai phụ 29 tuổi, không có kết hôn cận huyết, 
tiền sử con đầu phát triển bình thường, thai lần thứ 
hai hiện tại 33 tuần được chuyển đến trung tâm 
của chúng tôi vì nghi ngờ loạn sản hệ xương thai 
nhi. Sàng lọc quý một trước đó cho kết quả nguy 
cơ thấp các lệch bội, với khoảng mờ gáy 1.2mm ở 
chiều dài đầu mông 60mm.
Siêu âm tại trung tâm tiền sản cho thấy ngắn 
toàn bộ hệ xương dài với các chỉ số chiều dài 
xương đùi 42mm (-7SD), xương cánh tay 37mm 
(-6SD), các xương chày, xương mác, xương quay, 
xương trụ nằm từ -6 SD đến -7SD. Đa ngón bên trụ 
2 bàn tay, nhưng 2 bàn chân số ngón bình thường. 
Lồng ngực nhỏ với tỷ số chu vi ngực/bụng < 0,6, 
xương sườn ngắn, nằm ngang. Chỉ số xương đùi/
chu vi bụng 0,16. Siêu âm tim thai nghi nhận thông 
liên nhĩ lỗ tiên phát, hình ảnh gần giống một tâm 
nhĩ chung, đi kèm với tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên 
trái. Khảo sát chi tiết các bộ phận ghi nhận thêm lỗ 
tiểu đóng thấp và đa ối, tuy nhiên, không thấy bất 
thường số lượng, hình dạng và chủ mô thận.
Các đặc điểm trên siêu âm gợi ý chẩn đoán 
nhóm bệnh loạn sản có xương sườn ngắn (short rib 
dysplasia), nhất là hội chứng EVC với các đặc điểm 
thông liên nhĩ lỗ tiên phát và đa ngón bên trụ.
Sau khi được tư vấn về tiên lượng thai nhi, gia đình 
thai phụ xin chấm dứt thai kỳ. Kết quả sinh ra một bé 
trai, với hình thể ngoài tương tự với kết quả siêu âm 
trước sinh và ghi nhận thêm hình ảnh bất thường cung 
răng với hình ảnh loạn sản răng không đều.
Khảo sát X quang sau sinh khẳng định ngắn chi 
toàn bộ với đa ngón bên trụ 2 bàn tay, lồng ngực nhỏ 
hình chuông, đủ cặp xương sườn nhưng ngắn và nằm 
ngang, xương đòn tạo thành hình ghi đông xe đạp, 
các xương chậu thiểu sản hình vuông với trần ổ cối 
khớp háng dạng đinh ba. Tổng thể hình ảnh này phù 
hợp giả thuyết trước sinh về hội chứng EVC.
Vì tính chất di truyền lặn của hội chứng 
EVC, vấn đề phân tích di truyền thai nhi và bố 
mẹ được đặt ra. Kết quả giải trình tự hệ exome 
theo định hướng lâm sàng (clinical exome 
sequencing) cho thấy thai mang hai đột biến 
trên gene EVC, kiểu dị hợp kép. Đặc biệt, hai 
đột biến này đều chưa được báo cáo trên dữ 
liệu ClinVar: (NM_153717.2(EVC):c.758C>G(p.
Ser253Ter) và NM_153717.2(EVC):c.2376del(p.
Tyr793IlefsTer20). Các đột biến này lần lượt được 
Hình 1: Hình ảnh siêu âm thông liên nhĩ, đa ngón trước sinh và hình ảnh loạn sản cung răng 
thai nhi sau sinh.
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
141
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(04), 139 - 142, 2019
Tập 16, số 04
Tháng 06-2019
khẳng định mỗi copy thừa hưởng từ bố và mẹ, là 
người mang không biểu hiện bệnh. Phân tích di 
truyền này khẳng định chẩn đoán lâm sàng hội 
chứng Ellis – van Creveld, gây ra do dị hợp tử kép 
gene EVC ở trường hợp này.
3. Bàn luận
Hội chứng Ellis – van Creveld luôn gây ra các 
hậu quả nặng trên lâm sàng nhưng không phải luôn 
gây chết. Khoảng hơn một nửa trẻ sơ sinh mang hội 
chứng này tử vong ở giai đoạn sớm của cuộc đời 
vì hậu quả của các vấn đề tim mạch – hô hấp; tuy 
vậy, hầu hết trẻ sống sót có chỉ số phát triển trí tuệ 
bình thường. Tất cả các bệnh nhân bị ảnh hưởng 
đều có lồng ngực nhỏ, nhưng mức độ suy hô hấp 
khá thay đổi từ không đáng kể đến gây chết nhanh. 
Tầm vóc thấp, với chiều cao trung bình lúc trưởng 
thành từ 110 đến 150cm. Chức năng tay thường bị 
giới hạn ở nhiều mức độ ví dụ như không thể nắm 
tay lại. Các vấn đề răng miệng khá thường gặp. Sự 
hiện diện của bất thường tim bẩm sinh hay đi kèm 
với khả năng tử vong. Do đó, chẩn đoán trước sinh 
của trường hợp này là rất quan trọng, chấm dứt thai 
kỳ có thể được cân nhắc, nhất là khi hẹp lồng ngực 
được nhìn thấy không đơn độc (như kèm theo bất 
thường cấu trúc tim) [4]. Quản lý một thai nhi bị ảnh 
hưởng bởi hội chứng này ở giai đoạn muộn của thai 
kỳ rất phức tạp và bố mẹ cần phải được tư vấn kỹ 
lưỡng. Tuy nhiên, chúng tôi cho rằng lồng ngực nhỏ 
với hậu quả thiểu sản phổi có thể là nguyên nhân 
chính có thể gây tử vong sơ sinh, như đánh giá trước 
Hình 2: Hình ảnh đại thể thai và X quang thai sau sinh.
sinh mức độ nặng của lồng ngực nhỏ với các chỉ số 
tiên lượng gây chết đều đến ngưỡng, có thể hữu ích 
trong quyết định tiên lượng.
Tiến cận chẩn đoán trước sinh bất thường hệ 
xương vẫn đang là thách thức bởi sự đa dạng và 
chồng lấp giữa các kiểu hình bệnh tật. Siêu âm 
đánh giá hệ xương thai nhi đòi hỏi một cách tiếp 
cận tổng quát toàn bộ cơ thể thai, bao gồm [5]:
• Các chi: các xương dài và đầu chi (bàn ngón, 
bao gồm cả tư thế)
• Cột sống và lồng ngực;
• Đầu: xương sọ, đường khớp sọ, hệ thần kinh 
trung ương;
• Độ cốt hóa xương;
• Tình trạng cử động khớp như: cứng khớp và 
trật khớp
Việc tiếp cận toàn diện giúp gợi ý các chẩn đoán 
điển hình hoặc sẽ giúp chỉ định hợp lý xét nghiệm 
hình ảnh và di truyền tiếp theo. Tuy vậy, chẩn đoán 
xác định loạn sản xương sụn thường chỉ có sau sinh 
(với X quang và khảo sát di truyền chuyên sâu) [6]. 
Về phương diện lâm sàng, ở giai đoạn trước 
sinh, loạn sản hệ xương thường theo hướng phân 
loại: loạn sản dạng chết (lethal) hay dạng không 
chết (non-lethal). Những biểu hiện giúp chúng ta 
hướng đến tiên lượng gây chết thường là [7]:
• Xuất hiện sớm trong quý 2
• Bất đối xứng đầu và thân
• Hẹp lồng ngực nặng với chỉ số ngực/bụng < 0,6
• Kèm bất thường hệ thống: đa ối, phù thai
Hội chứng Ellis – van Creveld thuộc nhóm 
không chết, với chẩn đoán phân biệt thường gặp là 
loạn dưỡng ngực gây ngạt (asphyxiating thoracic 
dysplasia-ATD, hay còn gọi là hội chứng Jeune) cùng 
nhóm. Biểu hiện lâm sàng hẹp lồng ngực còn thường 
thấy trong nhóm gây chết: hội chứng đa ngón ngắn 
xương sườn (short-rib polydactyly syndrome-SRPS). 
Cụ thể EVC được đặc trưng bởi thiểu sản ngực với 
nhiều mức độ khác nhau và đa ngón, trong khi đó, 
trường hợp hội chứng Jeune, mức độ thiểu sản ngực 
nặng nề hơn, hay đi kèm với loạn sản thận đa nang di 
truyền, và đa ngón hiếm gặp. Với SRPS, mức độ thiểu 
sản ngực cũng trầm trọng hơn và ghi nhận sớm hơn. 
Ngắn chi toàn bộ và nặng trong SRPS không thấy 
trong hội chứng Jeune [5]. Trường hợp này, sự hiện 
diện của thông liên nhĩ lỗ tiên phát và không có loạn 
sản thận làm khả năng chẩn đoán nghiêng về EVC 
Tài liệu tham khảo
1. D'Asdia MC, Torrente I, Consoli F, Ferese R, Magliozzi M, Bernardini 
L, et al. Novel and recurrent EVC and EVC2 mutations in Ellis-van 
Creveld syndrome and Weyers acrofacial dyostosis. Eur J Med Genet. 
2013;56:80–7.
2. Baujat G, Le Merrer M. Ellis-van Creveld syndrome. Orphanet J Rare 
Dis 2007;2:27.
3. Xiao-Yan H, Chun-Na F. Prenatal Diagnosis of Ellis–van Creveld 
Syndrome by Targeted Sequencing. Chin Med J (Engl). 2016 Aug 5; 
129(15): 1882–1883.
4. Tongsong T, Chanprapaph P. Prenatal sonographic diagnosis of ellis-
van creveld syndrome. J Clin Ultrasound. 2000 Jan;28(1):38-41.
5. Dario Paladini, Paolo Volpe. Ultrasound of Congenital Fetal Anomalies: 
Differential Diagnosis and Prognostic Indicators, Second Edition, 2014. 
6. Teresa Victoria, Xiaowei Zhu, Ralph Lachman, Monica Epelman, 
Edward R. Oliver, N. Scott Adzick, and David M. Biko. What Is New in 
Prenatal Skeletal Dysplasias? American Journal of Roentgenology. 2018 
210:5, 1022-1033.
7. Deborah Krakow, Ralph S. Lachman, David L. Rimoin. Guidelines for 
the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias. Genet Med. 2009 Feb; 
11(2): 127–133.
8. Brueton LA, Dillon MJ, Winter RM. Ellis–van Creveld syndrome, Jeune 
syndrome, and renal-hepaticpancreatic dysplasia: separate entities or 
disease spectrum? J Med Genet 1990;27:252
9. Dorn KV, Hughes CE, Rohatgi R. A Smoothened-Evc2 complex 
transduces the Hedgehog signal at primary cilia. Dev Cell. 2012 Oct 
16;23(4):823-35. 
10. Mahoney MJ, Hobbins JC. Prenatal diagnosis of chondroectodermal 
dysplasia (Ellis–van Creveld syndrome) with fetoscopy and ultrasound. N 
Engl J Med 1977;297:258.
11. Sund KL, Roelker S, Ramachandran V, Durbin L, Benson DW. Analysis 
of Ellis van Creveld syndrome gene products: implications for cardiovascular 
development and disease. Hum Mol Genet 2009;18:1813–24.
12. Tompson SWJ, Ruiz-Perez VL, Blair HJ, et al. Sequencing EVC and 
EVC2 identifies mutations in two-thirds of Ellis-van Creveld syndrome 
patients. Hum Genet 2007;120:663–70
VÕ TÁ SƠN, TRẦN NHẬT THĂNG
142
Tậ
p 
16
, s
ố 
04
Th
án
g 
06
-2
01
9
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
B
Á
O
 C
Á
O
 T
R
Ư
Ờ
N
G
 H
Ợ
P
hơn là hội chứng Jeune. Về mặt lâm sàng, việc phân 
biệt 2 hội chứng thuộc nhóm không gây chết này trước 
sinh là không quá bắt buộc bởi vì cả hai hội chứng này 
đều di truyền lặn (và cũng tương tự với SRPS), và có 
tiên lượng tương tự nhau. Thêm vào đó, hai hội chứng 
này có nhiều đặc điểm chồng lấp do đó nhiều tác giả 
gợi ý rằng chúng có thể là các dạng biểu hiện khác 
nhau của một thể bệnh hơn [8]. Thật vậy, ngày càng 
nhiều bằng chứng cho thấy tất cả các dạng này đều 
liên quan con đường tín hiệu Hedgehog bị bất thường 
và thuộc nhóm bệnh lý tiêm mao [9]. Protein mã hóa 
bởi gene EVC và EVC2 thuộc tập hợp các protein đảm 
bảo hoạt động của tiêm mao nguyên phát (primary 
cilia), vốn là ăng-ten quan trọng trong việc trao đổi 
thông tin các con đường tín hiệu (signaling pathway) 
giữa các tế bào. Vì vậy, hội chứng này được xếp vào 
nhóm các bệnh lý tiêm mao (ciliopathies). 
Trường hợp được báo cáo có chẩn đoán tương 
đối muộn trong thai kỳ, mặc dù giai đoạn có thể phát 
hiện bất thường này thường sớm hơn. Mahoney và 
công sự cho rằng hội chứng EVC có thể được chẩn 
đoán sớm bằng siêu âm và nội soi thai ở tuần thứ 
17 bằng việc quan sát dấu hiệu đa ngón [10]. Mặt 
khác, hội chứng này cũng có thể được chẩn đoán 
ở giai đoạn rất sớm ở quý một bằng phân tích liên 
kết (linkage analysis) cho đột biến gene trên mẫu 
gai nhau ở thai phụ có tiền sử sinh con bị bệnh [3]. 
Nguy cơ 25% tái mắc ở thai kỳ tiếp theo trong gia 
đình có thai/trẻ mang hội chứng EVC. 
Các bất thường tim bẩm sinh thường gặp trong 
khoảng 60% các trẻ có hội chứng EVC với hầu hết 
là các dạng của kênh nhĩ thất. Sund và cộng sự 
tìm thấy biểu hiện của RNA thông tin của các gene 
EVC và EVC2 khá cao ở vị trí đường thoát và cấu 
trúc trung mô ở vách liên nhĩ và gối nội mạc. Chính 
phát hiện này gợi ý rằng các protein EVC và ECV2 
có vai trò trong sự phát triển của tim, và nếu mất 
chức năng này sẽ gây nên các đặc điểm của hội 
chứng EVC [11].
Trong trường hợp này, chúng tôi tìm thấy đột 
biến gene EVC kiểu dị hợp kép ở mẫu nước ối thai 
nhi. Các đột biến này chưa từng được mô tả trước 
đây. Giải trình tự gene EVC và EVC2 đã được báo 
cáo chỉ tìm thấy đột biến trong khoảng hai phần ba 
các bệnh nhân EVC, cho thấy khả năng di truyền 
không đồng nhất trong hội chứng EVC [12].
Tóm lại, việc xác định bất thường tim bẩm sinh 
liên quan đến tổn thương gối nội mạc đi kèm với 
ngắn các xương dài gợi ý cho khả năng chẩn đoán 
lâm sàng hội chứng Ellis – van Creveld và đòi hỏi 
tìm kiếm kỹ lưỡng dấu hiệu đa ngón. Phân tích di 
truyền các gene EVC và EVC2 rất hữu ích trong 
trường hợp phát hiện trước sinh đa ngón bên trụ, 
lồng ngực nhỏ, các chi ngắn, và khiếm khuyết gối 
nội mạc. Việc chẩn đoán chính xác trước sinh về 
mặt di truyền giúp đưa ra lời khuyên theo dõi sớm 
ở thai kỳ tiếp theo ở các trung tâm chuyên sâu và 
phân tích di truyền sớm nếu cần thiết.