Thuốc giãn phế quản trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và dự phòng đợt cấp

 Hướng dẫn tHực HànH
56
Hô hấp số 16/2018
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) 
là một trong những nguyên nhân hàng đầu về tử 
vong bệnh tật trên thế giới, và gánh nặng về kinh 
tế, xã hội. Theo thông báo của Tổ chức Y tế thế 
giới (WHO), hiện nay BPTNMT là nguyên nhân 
đứng hàng thứ 3 về tử vong bật tật, chỉ sau bệnh 
mạch vành và tai biến mạch máu não (1,2) .
Mặc dù là bệnh không thể chữa khỏi hẳn 
được, nhưng có thể thể phòng, điều trị làm chậm 
được sự tiến triển của bệnh, giảm triệu chứng, cải 
thiện chất lượng cuộc sống, giảm tần suất các đợt 
cấp. Trong đó, giảm tần suất đợt cấp, cải thiện 
chất lượng cuộc sống là mục tiêu chính của các 
biện pháp điều trị hiện nay (1) .
Điều trị BPTNMT cần được phối hợp nhiều 
thành phần với nhau, bao gồm: cai thuốc lá, điều 
trị thuốc, tham gia chương trình phục hồi chức 
năng, tiêm phòng cúm, phế cầu. Đồng thời một số 
phương pháp điều trị mới đang được nghiên cứu 
áp dụng như đặt van điều trị giảm thể tích phổi, 
phẫu thuật cắt bỏ bóng khí hoặc phẫu thuật giảm 
thể tích phổi, điều trị tế bào gốc (1).
Điều trị thuốc phù hợp giúp bệnh nhân giảm 
bớt triệu chứng, giảm tần suất và độ nặng của đợt 
cấp, cải thiện tình trạng sức khỏe và khả năng 
gắng sức. Lựa chọn thuốc điều trị loại nào dựa 
trên từng bệnh nhân cụ thể, đáp ứng của bệnh 
nhân, đồng thời cũng phải cân nhắc đến chi phí-
hiệu quả. 
Các thuốc sử dụng điều trị BPTNMT gồm 
thuốc giãn phế quản (cường beta2-adrenergic, 
kháng cholinergic và nhóm methylxanthine); 
thuốc chống viêm (corticoid dạng hít-ICS, ức chế 
phosphodiesterase-4, nhóm kháng sinh macrolid). 
Trong đó, thuốc giãn phế quản là nền tảng trong 
kiểm soát triệu chứng, và cũng làm giảm tần suất 
đợt cấp khi dùng đơn độc hoặc kết hợp. Các thuốc 
giãn phế quản làm cải thiện luồng khí thở do sự 
mở rộng đường dẫn khí, giảm căng phồng phổi kể 
cả khi nghỉ ngơi hay vận động, hiệu quả làm tăng 
FEV, hoặc làm thay đổi các giá trị chức năng hô 
hấp, cải thiện khả năng gắng sức (1,3).
THUỐC CƯỜNG BETA
2
-ADRENERGIC
Các thụ thể beta
2
-adrenergic có ở tế bào cơ trơn, 
tế bào biểu mô phế quản. Tác dụng chủ yếu của 
nhóm thuốc này là làm giãn cơ trơn phế quản 
thông qua kích thích thụ thể beta
2
-adrenergic, 
tăng AMP vòng trong tế bào và sản suất các chất 
có khả năng kháng lại sự co thắt phế quản, và 
protein kinase A, ngoài vai trò kiểm soát chương 
lực cơ trơn đường thở, còn có còn có tác dụng 
chống viêm do các thụ cảm thể trên các tế bào 
viêm khác nhau (4). 
Thuốc cường beta2-adrenergic được chia 
ra hai loại là tác dụng ngắn (Short Acting Beta
2
-
Agonist/SABA) và loại tác dụng kéo dài (Long 
Acting Beta
2
-Agonist/LABA).
Cường beta
2
-adrenergic tác dụng ngắn: 
Các SABA (như salbutamol, terbutaline, fenoterol) 
dùng đường tại chỗ (xịt, hít hoặc khí dung) khởi 
phát tác dụng nhanh sau vài phút và kéo dài 4-6 
giờ, được sử dụng khi cần giúp giảm nhanh triệu 
chứng khó thở của bệnh nhân ở các giai đoạn 
khác nhau của bệnh. 
Đối với bệnh nhân BPTNMT nhóm A, sử 
dụng SABA thường xuyên và khi cần, có tác dụng 
cải thiện FEV
1
 và triệu chứng (1,5). Sử dụng liều 
cao SABA khi cần ở bệnh nhân đang được điều 
trị với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài có 
thể làm tăng tác dụng phụ của thuốc, do đó không 
được khuyến cáo (1). 
THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI 
TẮC NGHẼN MẠN TÍNH VÀ DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP
ThS.BS. VŨ VĂN THÀNH
Khoa Bệnh phổi mạn tính, Bệnh viện Phổi Trung ương
Hướng dẫn tHực HànH
57
Hô hấp số 16/2018
Cường beta
2
-adrenergic tác dụng kéo dài:
Thuốc LABA dạng hít có thời gian tác dụng 12 
giờ hoặc hơn, được dùng đơn độc hoặc kết hợp 
với nhóm kháng cholinergic để điều trị duy trì 
bệnh nhân BPTNMT nhóm B, C, D. 
Formoterol và salmeterol là hai thuốc được 
áp dụng điều trị phổ biến và đã được chứng minh 
cải thiện đáng kể FEV
1
, triệu chứng khó thở, và 
tình trạng sức khỏe, giảm tần suất đợt cấp, nhưng 
không giảm tỷ lệ tử vong và suy giảm chức năng 
phổi theo thời gian (6). 
Indacaterol là thuốc có thời gian tác dụng 
24 giờ được dùng 1 lần (150 mcg hoặc 300 
mcg/ngày), hiệu quả tốt hơn so với salmeterol, 
formoterol về giảm triệu chứng khó thở, cải thiện 
tình trạng sức khỏe, giảm tần suất đợt cấp, và an 
toàn như với giả dược, mặc dù một số bệnh nhân 
có triệu chứng ho (7,8). Tổng hợp từ 13 nghiên 
cứu gồm 9.961 bệnh nhân BPTNMT có FEV
1
 từ 
30%-80% giá trị dự đoán, thời gian nghiên cứu 
từ 12 đến 52 tuần, trong đó có 5 nghiên cứu so 
sánh indacaterol với 2 LABA (salmeterol hoặc 
formoterol), kết quả cho thấy indecaterol cải thiện 
FEV
1 
hơn (61,7 ml, 95%CI 41,2-82,2); cải thiện 
tình trạng sức khỏe (SGRQ giảm -0,81; 95% CI 
-2,28 - 0,66); không có sự khác biệt về nguy cơ có 
từ 01 đợt cấp với indacaterol liều 150 mcg/ngày 
(OR 1,21, 95% CI 0,8-1,82) và liều 300 mcg/ngày 
(OR 0,9; 95% CI 0,74-1,53) (9).
Hai thử nghiên cứu chính chứng minh hiệu 
quả indacaterol so với tiotropium (là thuốc giãn 
phế quản tác dụng kéo dài kháng cholinergic đã 
được chứng minh có hiệu quả và khuyến cáo 
trong điều trị duy trì BPTNMT). Nghiên cứu 
INHANCE quan sát trên 1.665 bệnh nhân, điều 
trị hít indacaterol liều 150 mcg và 300 mcg 01 
lần/ngày, kết quả không thấy khác biệt so với 
tiotrpium về cải thiện FEV
1
, triệu chứng khó thở 
và tình trạng sức khỏe tại tuần 26 (7). Nghiên cứu 
INTENSITY trên 1.598 bệnh nhân, điều trị hít 
indacaterol 150 mg/ngày, kết quả cũng không 
thấy khác biệt về cải thiện FEV
1
, triệu chứng khó 
thở so với tiotropium (10). Cả hai nghiên cứu đều 
cho thấy indacaterol giảm tần suất đợt cấp như 
với tiotropium.
Tác dụng phụ:
Có thể gây nhịp nhanh xoang khi nghỉ ngơi và có 
thể suất hiện sớm ở những bệnh nhân nhậy cảm. 
Run tay là một triệu chứng có thể gặp phải ở một 
số bệnh nhân lớn tuổi khi dùng liều cao, do vậy 
tác dụng phụ này có thể hạn chế liều dung nạp. 
Giảm kali máu có thể gặp, nhưng ít đối đường tại 
chỗ, dễ xuất hiện hơn khi dùng kèm thuốc lợi tiểu 
thiazid (1,4).
THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC
Hệ thần kinh phó giao cảm đóng vai trò chủ yếu 
trong điều hòa trương lực đường thở, chi phối 
đường thở là các nhánh suất phất từ các sợi trước 
hạch phó giao cảm đi đến rốn phổi, dọc theo các 
phế quản đi vào trong phổi. Các kích thích khác 
có thể gây phản xạ ngược lại thần kinh phó giao 
cảm, làm co thắt phế quản. Acetylcholine (Ach) 
là chất dẫn truyền thần kinh nội tiết tại tận cùng 
thần kinh, hoạt động thông qua trung gian thụ thể 
nicotinic và muscarinic (11).
Thụ thể nicotinic gắn trên các hạch thần kinh 
và được hoạt hóa bở Ach, giải phóng từ các sợi 
thần kinh trước hạch phó giao cảm. Các thụ thể 
này được kích hoạt bởi các chất chủ vận nicotinic 
và ức chế bởi các chất ức chế nicotinic, nhưng 
không bị tác động từ các thuốc kháng cholinergic 
(12).
Thụ thể muscarinic được tìm thấy đầu tiên 
trên các tế bào thần kinh tự động và phân bố ở các 
sợi thần kinh hậu hạch phó giao cảm. Có ít nhất 
5 thụ thể muscarinic (M1 đến M5), và 3 trong số 
đó hiện diện chủ yếu tại phổi. Thụ thể M1 có ở 
các tế bào hạch quanh phế quản, nơi thần kinh 
trước hạch truyền tín hiệu đến các sợi thần kinh 
sau hạch. Thụ thể M2 có ở các sợi thần kinh sau 
hạch. Thụ thể M3 có chủ yếu ở cơ trơn, ngoài ra 
còn thấy ở tuyến dưới niêm mạc phế quản. Thụ 
thể M1, M3 là trung gian dẫn truyền thần kinh 
phó giao cảm, gây co thắt phế quản, và ức chế thụ 
thể này sẽ chống lại tình trạng trên. Thụ thể M2 
 Hướng dẫn tHực HànH
58
Hô hấp số 16/2018
khi được hoạt hóa sẽ ức chế giải phòng Ach và ức 
chế co thắt phế quản qua trung gian phó giao cảm 
(13). Các thuốc kháng cholinergic dựa trên thời 
gian tác dụng cũng được chia làm hai loại, loại tác 
dụng ngắn (Short Acting Muscarinic Antagonist-
SAMA) và loại tác dụng kéo dài (Long Acting 
Muscarinic Antagonist-LAMA).
Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn:
Ipratropium bromide là kháng cholinergic tác 
dụng ngắn được sử dụng đầu tiên tại Mỹ từ 
năm 1987 và được sử dụng điều trị rộng rãi 
trong BPTNMT đến nay. Thuốc có hiệu quả lâm 
sàng làm giảm triệu chứng khó thở ở bệnh nhân 
BPTNMT. Thuốc có tác dụng giãn phế quản, 
tăng nhịp tim, khô miệng do giảm bài tiết nước 
bọt. Thuốc hấp thu kém qua phổi và dạ dày ruột, 
không làm ức chế chức năng thanh lọc của thảm 
nhầy phế quản, do đó không gây ứ đọng dịch tiết 
phế quản. 
Thuốc Ipratropium bromide ở dạng bình xịt 
định liều pMDI (lọ 200 liều, 20 mcg/liều) hoặc 
dạng dung dịch phun khí dung 0,02%. Liều dùng 
với dạng pMDI 2 nhát xịt/lần và 4 lần/ngày có thể 
đến 8 lần/ngày nếu dung nạp tốt, dạng khí dung 
100-200 mcg (0,5-1 ml dung dịch 0,02%)/lần có 
thể tăng lên 500 mcg (2,5 ml)/lần trong trường 
hợp cấp cứu mỗi 6 giờ/lần.
Sử dụng đều đặn Ipratropium bromide làm 
giảm khó thở, tăng khả năng gắng sức, và cải 
thiện oxy máu ở bệnh nhân BPTNMT (14). 
So sánh với SABA ipratropium cho thấy 
cho kết quả tốt hơn qua một số nghiên cứu, đồng 
thời giảm được tác dụng phụ của cường beta
2
-
adrenergic, mặc dù ít gặp với đường tại chỗ. 
Trong thực hành, SAMA được khuyến cáo 
sử dụng phối hợp với SABA. Kết hợp với nhau 
làm tăng hiệu quả giãn phế quản hơn dùng đơn 
độc, dựa trên cơ chế tác dụng khác nhau của 
hai nhóm này. Một nghiên cứu trên 863 bệnh 
nhân BPTNMT, kết quả cho thấy điều trị phối 
hợp albuterol và ipratropium bromid cải thiện 
FEV
1
 hơn 24% so với albuterol và 37% so với 
ipratropium bromide (p < 0,001) (15).
Thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài:
LAMA là thuốc chủ yếu được khuyến cáo điều trị 
duy trì bệnh nhân BPTNMT, có tác dụng chọn lọc 
trên thụ thể M
1
, M
3
. Thực chất, nhóm này gắn với 
cả 3 thụ thể M1, M
2
, M
3
, nhưng việc gắn với M
2
xảy ra thoáng qua rất nhanh nên không ảnh hưởng 
đến ức chế thụ thể M
1
, M
3
.
- Tiotropium là thuốc được sử dụng điều trị 
từ nhiều năm nay, dung nạp tốt, giảm tần suất đợt 
cấp, giảm triệu chứng, cải thiện tình trạng sức 
khỏe, giảm căng phồng phổi, cải thiện tình trạng 
oxy máu(16). Kết quả từ một phân tích gộp gồm 
22 nghiên cứu, với 23.309 bệnh nhân cho thấy 
tiotropium cải thiện chất lượng cuộc sống (SGRQ 
giảm -2,89; 95% CI 0,7-0,87), giảm tần suất đợt 
cấp với số cần điều trị (NNT-Number Need to 
Treat) là 16 cho dự phòng một đợt cấp, nhưng 
không giảm tỷ lệ tử vong (17). Một phân tích gộp hai 
nghiên cứu, so sánh tiotropium với ipratropium 
bromide trên 1.073 bệnh nhân BPTNMT có FEV
1
trung bình 40% giá trị ước đoán (một nghiên cứu 
dùng tiotropium handihaler 18 mcg/ngày trong 12 
tháng; một nghiên cứu dùng tiotropium respimat 
5 mcg/ngày trong 12 tuần). Kết quả cho thấy, 
tiotropium cải thiện chức năng phổi, giảm tần 
suất nhập viện vì đợt cấp (OR 0,34; 95% CI 0.15-
0.70), cải thiện chất lượng cuộc sống (SGRQ 
giảm -3.30; 95% CI -5.63 to -0.97), và không 
làm tăng biến cố tim mạch. Nghiên cứu này ủng 
hộ cho hướng dẫn sử dụng LAMA trong điều trị 
duy trì (18).
- Glycopyrronium bromide: Là thuốc LAMA 
có thời gian tác dụng 24 giờ, dùng một lần/ngày. 
Nghiên cứu GLOW1 nhằm đánh giá hiệu quả, an 
toàn và dung nạp của NVA237 ở 822 những bệnh 
nhân COPD trung bình-nặng, có tiền sử hút thuốc 
≥ năm 10 bao-năm. Bệnh nhân được chọn ngẫu 
nhiên để điều trị mù đôi với NVA237 50 mg/lần/
ngày hoặc giả dược trong 26 tuần. Kết quả FEV
1 
được cải thiện đáng kể trong nhóm NVA237 so 
với giả dược trong suốt khoảng thời gian 24 giờ 
vào ngày 1 và tuần 12 và 26, và ở tất cả các lần 
Hướng dẫn tHực HànH
59
Hô hấp số 16/2018
khác và thời điểm. NVA237 làm giảm đáng kể 
nguy cơ đợt cấp đầu tiên COPD vừa / nặng 31% 
(P = 0,023) (19).
- Aclidinium: Thuốc có thời gian tác dụng 
12 giờ, ngắn hơn tiotropium và các LAMA 
khác, dùng dạng bột khô 400 mcg x 2 lần/ngày. 
Thuốc được chứng minh cải thiện FEV
1
 (128 ml; 
p<0,001), và tình trạng sức khỏe (SGRQ giảm – 
4,6; p<0,001) so với giả dược (20).
Tác dụng phụ: 
Thuốc kháng cholinergic hấp thu kém qua đường 
tiêu hóa, như vậy dùng thuốc sẽ hạn chế các tác 
dụng phụ toàn thân. Chỉ định rộng rãi nhóm thuốc 
này dạng hít với khoảng liều rộng trên lâm sàng đã 
được chứng minh thuốc rất an toàn. Các tác dụng 
phụ thường gặp là khô miệng. Mặc dù, những 
triệu chứng về bệnh lý tuyến tiền liệt đã được 
báo cáo, không có dữ liệu để chứng minh liên 
quan trực tiếp tới dùng kháng cholinergic. Một số 
bệnh nhân sử dụng ipratropium có cảm giác đắng 
miệng và có vị kim loại. Có sự gia tăng nhẹ các 
biến cố tim mạch không mong muốn ở bệnh nhân 
BPTNMT khi điều trị dài ngày với ipratropium 
bromide đã được báo cáo và cần thêm các kết quả 
nghiên cứu (21). Sử dụng kháng cholinergic dạng 
khí dung qua mặt nạ đã ghi nhận có trường hợp 
tăng nhãn áp cấp, có thể do tác dụng trực tiếp của 
dịch vào mắt (1).
KẾT HỢP THUỐC KHÁNG CHOLINERGIC 
VỚI CƯỜNG BETA
2
 TÁC DỤNG KÉO DÀI
Bệnh nhân BPTNMT nhóm B, C không cải thiện 
với một thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài, 
bệnh nhân nhóm D cần phối hợp hai loại thuốc 
giãn phế quản, giúp tăng hiệu quả và giảm tác 
dụng phụ (22).
- Indacaterol + glycopyrronium bromide: 
Nghiên cứu SPARK mù đôi, đa trung tâm, song 
song, mở trên 2.224 bệnh nhân BPTNMT từ nặng 
đến rất nặng, có từ 1 đợt cấp/năm, được điều trị 
QVA149 (indecaterol+glycopyrronium) trên 579 
bệnh nhân; Glycopyrronium trên 584 bệnh nhân; 
Tiotropium trên 581 bệnh nhân. Kết quả cho thấy 
QVA149 giảm đợt cấp trung bình-nặng so với 
glycopyrronium là 11% (RR 0.89; 95% CI 0,77-
1,04) và so với tiotropium là 15% (RR 0.85; 95% 
CI 0,73-0,98) (23). Một số nghiên cứu khác điều 
trị kết hợp hai thuốc trên cho kết quả cải thiện 
FEV
1
 và tình trạng sức khỏe so với điều trị một 
thành phần (23).
- Tiotropium + olodaterol: Dùng phối hợp 
tiotropium + olodaterol (5 mcg/5 mcg) dạng hít 
hạt mịn 1 lần/ngày trong thời gian 52 tuần, được 
chứng minh cải thiện FEV
1
 so với điều trị đơn 
thành phần trong một nghiên cứu trên 5.162 bệnh 
nhân BPTNMT (24). Trong một nghiên cứu khác 
trên 1.621 bệnh nhân BPTNMT trong thời gian 
12 tuần, Tiotropium + olodaterol (5 mcg/5 mcg) 
cải thiện tình trạng sức khỏe (SGRQ: -4,56; 95% 
CI -6.50-2.63) so với giả dược (25).
- Tiotropium + LABA (salmeterol, formoterol, 
hoặc indacaterol): Phân tích gộp 10 nghiên cứu, 
gồm 10.894 bệnh nhân BPTNMT mức độ trung 
bình đến nặng, mục tiêu tất cả các nghiên cứu là 
so sánh hiệu quả khi dùng tiotropium + LABA so 
với dùng tiotropium đơn thuần. Kết quả cho thấy, 
tiotropium + LABA cải thiện nhẹ tình trạng sức 
khỏe (giảm SGRQ -1,34; 95% CI -1,87 đến -0,8) 
và tăng nhẹ FEV
1
 sau thuốc giãn phế quản so với 
tiotropium đơn thuần, một kết quả quan trọng là 
tiotropium + LABA giảm được đợt cấp tốt hơn so 
với tiotropium đơn thuần (OR 0,8; 95% CI 0,69-
0,93), không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và 
các biến cố bất lợi (26).
THUỐC METHYLXANTHIN
Hiệu quả điều trị:
Hiệu quả thực sự của nhóm xanthine vẫn còn gây 
tranh cãi. Thuốc có thể tác dụng như chất ức chế 
phosphodiesterase không chọn lọc nhưng cũng 
được báo cáo có một loạt các tác động không gây 
giãn phế quản (4).
Theophylline là thuốc được sử dụng phổi 
biến nhất của methylxanthine được chuyển hóa 
qua cytocrome P450 dưới sự xúc tác của các chất 
oxy hóa. Độ thanh thải của thuốc giảm theo tuổi. 
 Hướng dẫn tHực HànH
60
Hô hấp số 16/2018
Nhiều biến đổi sinh lý và một số thuốc ảnh hưởng 
đến chuyển hóa theophylline. Thay đổi chức năng 
của cơ hô hấp được ghi nhận ở bệnh nhân được 
điều trị với theophylline, dẫn đến những thay đổi 
về chức năng hô hấp.
Theophylline kém hiệu quả và dung nạp kém 
hơn các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài khác 
và không được chỉ định nếu các loại thuốc kia có 
sẵn và giá cả hợp lý. Tuy nhiên, có bằng chứng 
cho thấy theophylline có hiệu quả giãn phế quản 
tốt hơn so với giả dược trong điều trị BPTNMT 
giai đoạn ổn định. Dùng phối hợp theophylline 
với salmeterol giúp cải thiện FEV
1
, giảm triệu 
chứng khó thở tốt hơn so với sử dụng salmeterol 
đơn thuần, theophylline liều thấp giúp giảm đợt 
cấp nhưng không cải thiện chức năng phổi (27,28).
Tác dụng phụ: 
Ngộ độc thuốc là vấn đề cần quan tâm khi điều 
trị với nhóm xanthine vì khoảng cách giữa liều 
điều trị và liều độc là rất nhỏ và phần lớn hiệu 
quả của thuốc chỉ suất hiện ở liều gần liều độc. 
Các tác dụng phụ bao gồm rối loạn nhịp thất và 
trên thất, nếu nặng có thể tử vong, động kinh cơn 
lớn (có thể suất hiện ở người có tiền sử động kinh 
từ trước hoặc không. Các tác dụng phụ khác như 
đau đầu, mất ngủ, nôn, ợ nóng có thể suất hiện với 
liều điều trị. Theophylline có thể tương tác khi sử 
dụng đồng thời với một số thuốc như digitalis, 
coumadin
KẾT LUẬN
Thuốc giãn phế quản là thành phần cơ bản, được 
chỉ định sử dụng thường xuyên trong điều trị 
BPTNMT giúp kiểm soát triệu chứng, cải thiện 
tình trạng sức khỏe, cải thiện chức năng phổi, và 
giảm tần suất đợt cấp. Dạng dùng tại chỗ (xịt, hít, 
phun khí dung) được ưa chuộng sử dụng, dung 
nạp tốt và hạn chế tác dụng phụ toàn thân. Lựa 
chọn thuốc tùy thuộc vào sự sẵn có, đáp ứng của 
mỗi bệnh nhân, và các tác dụng phụ. Kết hợp các 
nhóm thuốc giãn phế quản khác nhau làm tăng 
hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ xảy ra tác dụng 
phụ so với việc tăng liều một thuốc.
Tài liệu tham khảo 
1. Global strategy for diagnosis, management and 
prevention of chronic obstructive pulmonary 
disease. Update 2018. Goldcopd.org. 
2. Burden of COPD. WHO report 2018. s.l. : http://
www.who.int/respiratory/copd/burden.
3. Bộ Y tế. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh 
phổi tắc nghẽn mạn tính. Quyết định số 2866/QĐ-
BYT ngày 08 tháng 7 năm 2015.
4. Cazzola M et al. Pharmacology and Therapeutics 
of Bronchodilators. s.l. : Pharmacol Rev (2012). 
64:450–504.
5. Sestini P et al. Prescription bias and factors 
associated with improper use of inhalers. s.l. : J 
Aerosol Med (2006); 19: 127-36.
6. Calverley PM et al. Salmeterol and fluticasone 
propionate and survival in chronic obstructive 
pulmonary disease. s.l. : N Engl J Med (2007); 
356: 775–789.
7. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for 
chonic ostructive pulmonary disease: indecaterol 
versus tiotropium. s.l. : Am J Respir Crit Care Med 
(2010); 182: 155-62.
8. Kornmann O et al. Once-daily indecaterol versus 
twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-
controlled comparison. s.l. : Eur Respir J (2011): 
37: 273-9.
9. Geake JB et al. Indacaterol, a once-daily beta2-
agonist, versus twice-daily beta2-agonists or 
placebo for chronic obstructive pulmonary. s.l. : 
Cochrane Database of Systematic Reviews 
(2015), Issue 1. Art. No.: CD010139.
10. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al. Blinded 12-
week comparison of once-daily indacaterol and 
tiotropium in COPD. s.l. : Eur Respir J (2011); 38: 
797–803.
11. Richardson JB. Nerve supply to the lungs. s.l. : Am 
Rev Respir Dis (1979); 119:785.
12. PJ, Barnes. Cholinergic control of airway smooth 
muscle. s.l. : Am Rev Respir Dis (1987); 136:S42.
13. Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in 
airways. s.l. : Life Sci (199#); 52:521.
14. Sin DD, Tu JV. Lack of association between 
ipratropium bromide and mortality in elderly 
patients with chronic obstructive airway disease. 
s.l. : Thorax (2000); 55:194.
15. Gross N, Tashkin D, Miller R, et al. Inhalation by 
Hướng dẫn tHực HànH
61
Hô hấp số 16/2018
nebulization of albuterol-ipratropium combination 
(Dey combination) is superior to either agent alone 
in the treatment of chronic obstructive pulmonary 
disease. Dey Combination Solution Study Group. 
s.l. : Respiration (1998); 65:354., 1998.
16. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial 
of tiotropium in chronic obstructive pulmonary 
disease. s.l. : N Engl J Med (2008); 359:1543.
17. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus 
placebo for chronic obstructive pulmonary 
disease. s.l. : Cochrane Database Syst Rev (2014) 
:CD009285.
18. Cheyne L, Irvin-Sellers MJ, White J. Tiotropium 
versus ipratropium bromide for chronic obstructive 
pulmonary disease. s.l. : Cochrane Database Syst 
Rev (2015); CD009552.
19. D’Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. 
Efficacy and safety of once-daily NVA237 in 
patients with moderate-to-severe COPD: the 
GLOW1 trial. s.l. : Respir Res (2011);12:156.
20. Jones PW, Singh D, Bateman ED, et al. Efficacy 
and safety of twice-daily aclidinium bromide in 
COPD patients: the ATTAIN study. s.l. : Eur Respir 
J (2012); (40):830.
21. Tashkin DP et al. Long acting anticholinergic use 
in chronic osbtructive pulmonary dissease: effiacy 
and safety. s.l. : Current opinion in pulmonary 
medicine (2010); 16: 97-105.
22. Management of stable chronic obstructive 
pulmonary disease. Uptodate 2018.
23. Wedzicha J.A et al. Analysis of chronic obstructive 
pulmonary disease exacerbations with the 
dual bronchodilator QVA149 compared with 
glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a 
randomised, double-blind, parallel-group study. 
s.l. : Lancet Respir Med (2013); (1): 199-209.
24. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium 
and olodaterol fixed-dose combination versus 
mono-components in COPD (GOLD 2-4). s.l. : Eur 
Respir J (2015); 45:969.
25. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. 
Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful 
improvements in quality of life. s.l. : Respir Med 
(2015); 109:1312.
26. Fame HA., Cates CJ. Long-acting beta2-agonist 
in addition to tiotropium versus either tiotropium 
or long-acting beta2-agonist alone for chronic 
obstructive pulmonary dissease. s.l. : Cochrane 
Database Syst Rev 2015.
27. Zhou Y et al. Positive benefit of theophylline 
in a ramdomized, double-blind, paralell group, 
placebo controlled study of low dose, slow release 
theophylline in treatment COPD for 1 year. s.l. : 
Respirology (2006); 11: 603-10.
28. Zuwallack et al. Salmeterol plus theophylline 
combination therapy in treatment of COPD. s.l. : 
Chest (2001); 119: 1661-70.