Tăng huyết áp trên bệnh nhân ung thư điều trị với ức chế vegf: tổng quan y văn từ sinh học phân tử đến thực hành lâm sàng

HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
129 
TĔNG HUYẾT ÁP TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐIỀU TRỊ VỚI 
ỨC CHẾ VEGF: TỔNG QUAN Y VĔN TỪ SINH HỌC PHÂN TỬ 
ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG 
NGUYỄN HOÀNG PHÚ1, VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP2, NGUYỄN HOÀNG QUÝ3 
TÓM TẮT 
Kể từ khi các liệu pháp nhắm trúng đích được chấp thuận trong điều trị ung thư, thì việc kiểm soát các độc 
tính đi kèm là một trong những vấn đề luôn được đặt ra cho các nhà lâm sàng. Tĕng huyết áp là một trong 
những độc tính hay gặp trên bệnh nhân ung thư điều trị với đích nhắm phân tử yếu tố tĕng trưởng nội mô mạch 
máu (VEGF: vascular endothelial growth factor) với xấp xỉ khoảng từ 20% - 30%. Kiểm soát bệnh về phương 
diện ung bướu học cũng như ổn định huyết áp là chiến lược điều trị tối ưu trong thực hành lâm sàng. Trong 
bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tổng hợp y vĕn cơ chế sinh bệnh tĕng huyết áp ở góc độ phân tử, cũng như 
cập nhật các xử trí trong thực hành lâm sàng ở bệnh nhân tĕng huyết áp do điều trị ức chế tĕng sinh mạch. 
ABSTRACT 
Hypertension in cancer patients treated with VEGF inhibition: 
a review from molecular biology to clinical practice 
Since targeted therapies are approved for cancer treatment, the control of therapy-induced toxicity is one of 
the issues have been set for clinicians. Hypertension is one of the toxicities in cancer patients, who treat with 
vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition, approximately 20% - 30%. Cancer control, as well as the 
stability of blood pressure, is the optimal treatment strategy in clinical practice. In this review, we will synthesize 
the hypertension mechanism in point of view molecular biology, as well as update the clinical practice in cancer 
patients, who have experiments therapy-induced hypertension with VEGF inhibitions. 
1
 ThS BS. Khoa Nhịp tim - Bệnh viện Thống Nhất TP. HCM 
2
 BSCKII. Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM 
3
 ThS.BS. Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP. HCM 
GIỚI THIỆU 
Ức chế tĕng sinh mạch thông qua đích nhắm 
dẫn truyền tín hiệu của yếu tố tĕng trưởng nội mô 
mạch máu (VEGF: vascular endothelial growth 
factor) đã cho thấy có hiệu quả trong điều trị nhiều 
loại ung thư khác nhau, đặc biệt là ung thư tế bào 
thận và ung thư đại trực tràng, ung thư buồng trứng. 
Nĕm 2004, FDA đã chấp thuận sử dụng 
bevacizumab với đích nhắm vào các phân tử VEGF-
A lưu thông trong máu. Trong những nĕm sau đó 
2005 và 2006, với sự chấp thuận của FDA sử dụng 
sorafenib và sunitinib với đích nhắm phân tử lên các 
thụ thể kinase của VEGF trên bề mặt màng tế bào. 
Bên cạnh việc mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung 
thư, làm tĕng thời gian sống còn không bệnh tiến 
triển và sống còn toàn bộ, thì độc tính do điều trị là 
một trong những yếu tố chính làm ảnh hưởng đến 
quá trình điều trị của bệnh nhân. Biến cố tim mạch là 
một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất với 
khoảng từ 4% đối với bệnh nhân sử dụng 
bevacizumab và 8% với nhóm bệnh nhân sử dụng 
ức chế thụ thể VEGF. Trong biến cố tim mạch do 
điều trị ức chế VEGF gây ra, thì tĕng huyết áp là độc 
tính thường gặp chiếm khoảng 20 - 30%[1]. 
Điều trị tĕng huyết áp trong nhóm bệnh lý ung 
thư có sử dụng thuốc ức chế tĕng sinh mạch máu 
luôn được đặt ra, nhằm mục đích phát huy tối đa tác 
dụng của thuốc nhắm trúng đích, đồng thời hạn chế 
tổn thương tim mạch do tĕng huyết áp thứ phát gây 
ra. Tuy nhiên, nhiều nhà lâm sàng quan ngại, khi 
điều trị thuốc chống tĕng huyết áp sẽ làm giảm đi tác 
dụng nhắm phân tử đích của ức chế VEGF. Trong 
bài tổng quan này, chúng tôi sẽ trình bày khu trú về 
tình trạng tĕng huyết áp trên nhóm bệnh nhân có sử 
dụng ức chế VEGF thông qua tổng hợp y vĕn trên 
thế giới trên cơ sở hiểu biết về đặc điểm sinh học 
phân tử, và ứng dụng trong thực hành lâm sàng[1,3]. 
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
130 
BỆNH SINH TĔNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC 
CHẾ VEGF 
Phức hợp VEGF-thụ thể VEGF hay VEGF-VEGFR 
(Receptor) 
Phân tử VEGF có 4 dạng khác nhau VEGF-A, 
VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D được lưu thông trong hệ 
tuần hoàn, các phân tử VEGF tự do này này sẽ gắn 
với các thụ thể VEGFR (VEGFR-1, VEGFR-2, 
VEGFR-3, VEGFR-4) trên bề mặt màng tế bào để 
chịu trách nhiệm dẫn truyền tín hiệu trong bào 
tương, vào trong nhân tế bào để tham gia vào quá 
trình phát triển và tĕng sinh mạch máu. 4 dạng phân 
tử VEGF lưu thông tự do (A, B, C, D) được sản xuất 
từ các tế bào nội mô, nguyên bào sợi, các tế bào 
podocyte được tìm thấy trong khoang Bowman ở 
phần cầu thận, và đặc biệt ở các tế bào ung thư. 
Trong các thụ thể kể trên, thì VEGFR-2 giữ vai trò 
chủ đạo trong việc gắn kết các phân tử tự do VEGF, 
đặc biệt là VEGF-A, tạo nên một phức hợp hoàn 
chỉnh VEGF-VEGFR2. 
Chính phức hợp VEGF-VEGR kích hoạt các tín 
hiệu tại màng tế bào, phospho hóa các thụ thể 
tyrosine kinase bên trong phần bào tương, làm tĕng 
nồng độ của các ion canci nội bào, kích hoạt con 
đường tín hiệu PI3K-Akt, dẫn đến tĕng tạo nitric 
oxide, gây nên tình trạng dãn mạch máu. Bên cạnh 
đó, VEGF còn có vai trò gây dãn mạch máu thông 
qua việc kích thích sản xuất COX, COX sẽ kích thích 
sản xuất ra phân tử prostacyclin (PGI2) gây dãn 
mạch. Mặc khác, VEGF cũng ức chế sản xuất ra 
chất co mạch endothelin-1 (ET-1). Chính vì lý do đó, 
phức hợp VEGF-VEGFR giữ một vai trò quan trọng 
trong việc duy trì trương lực mạch máu thông qua 
mối cân bằng giữa quá trình kích thích dãn mạch 
máu và ức chế co mạch máu trong sinh lý bình 
thường của mạch máu[1,2,4]. 
Bệnh sinh tĕng huyết áp do ức chế VEGF 
Khi sử dụng ức chế VEGF, dẫn truyền tín hiệu 
của phức hợp VEGF-VEGFR bị bất hoạt gây nên 
tình trạng giảm sản xuất NO, tĕng nồng độ của tiền 
chất gây co mạch ET-1, dẫn đến tình trạng thiếu tưới 
máu đến các vi mạch máu nhỏ, kích thích hệ renin-
angiotensin-aldosteron, mất cân bằng oxi hóa. Bên 
cạnh đó khi ức chế VEGF, phân tử PGI2 sẽ bị ức 
chế sản xuất, dẫn đến chức nĕng dãn mạch máu bị 
rối loạn. Kết quả cuối cùng gây tĕng huyết áp[2]. 
TĔNG HUYẾT ÁP TRÊN CÁC NHÓM PHÂN TỬ 
ỨC CHẾ VEGF 
Nhóm kháng thể đơn dòng nhắm vào các phân 
tử VEGF lưu thông 
Bevacizumab 
Như đã trình bày ở trên, bevacizumab là kháng 
thể đơn dòng với đích nhắm lên các phân tử VEGF-
A lưu thông tự do. Khoảng 23.6% bệnh nhân tĕng 
huyết áp khi sử dụng bevacizumab. Tuy nhiên, tình 
trạng tĕng huyết áp khi sử dụng bevacizumab, 
không phải là dấu ấn sinh học chứng tỏ bệnh nhân 
có đáp ứng với điều trị[5]. 
Nhóm ức chế thụ thể tyrosine kinase nhắm vào 
các thụ thể VEGF-R xuyên màng 
Sunitinib 
Sunitinib có đích nhắm phân tử chọn lọc lên các 
thụ thể VEGFR 1/2/3 và thụ thể tĕng trưởng có 
nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR: Platelet-derived growth 
factor receptor), c-Kit. Khoảng 21,6% bệnh nhân có 
tĕng huyết áp khi điều trị với sunitinib[5]. 
Pazopanib 
Pazopanib có đích nhắm chọn lọc giống 
Sunitinib, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân tĕng huyết áp do 
điều trị bằng Pazopanib lên đến 35.9%[5]. 
Sorafenib 
Sorafenib có đích nhắm phân tử giống với 
Sunitinib và Pazopanib, ngoài ra còn chọn lọc trên 
đích nhắm của Raf kinase. Khoảng 19.1%-23.4% 
bệnh nhân có tĕng huyết áp khi điều trị với 
sorafenib[5]. 
Regorafenib 
Tương tự với hai loại trên, đích nhắm của phân 
tử Regorafenib còn chọn lọc thêm trên con đường 
tín hiệu liên quan đến BRAF và p38 MAPK. Tĕng 
huyết áp do điều trị với regorafenib xuất hiện khá 
cao với tỉ lệ 44.4%[5]. 
ĐIỀU TRỊ TĔNG HUYẾT ÁP THỨ PHÁT DO ỨC 
CHẾ VEGF 
Mục tiêu điều trị tĕng huyết áp thứ phát do ức 
chế VEGF nhằm đưa về dưới 140mmHg đối với 
huyết áp tâm thu và 90mmHg đối với huyết áp tâm 
trương. Đối với bệnh nhân có tiểu đường và bệnh 
thận mãn tính kèm theo, mục tiêu tối ưu đưa huyết 
áp về dưới 130/80mmHg[1]. 
Điều trị dùng thuốc 
Tĕng huyết áp trên bệnh nhân ung thư điều trị 
với ức chế VEGF thường là tĕng huyết áp thứ phát. 
Bên cạnh đó, có một số bệnh nhân đã có tiền cĕn 
tĕng huyết áp trước đó (vô cĕn hoặc thứ phát), việc 
sử dụng ức chế VEGF sẽ làm nặng thêm tình trạng 
tĕng huyết áp. Điều trị sử dụng thuốc hạ huyết áp 
phối hợp với điều trị ức chế VEGF luôn được đặt ra 
để bệnh nhân đạt được lợi ích từ sử dụng thuốc 
nhắm trúng đích trong ung thư và giảm thiểu đến 
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
131 
mức tối đa các biến cố tim mạch do tình trạng tĕng 
huyết áp xảy ra. 
Liệu rằng khi sử dụng thuốc hạ huyết áp kèm 
theo, có giảm đi tác dụng nhắm trúng đích về 
phương diện điều trị ung thư học của các thuốc ức 
chế VEGF. Trong nghiên cứu của tác giả Curwen và 
cộng sự, việc sử dụng đồng thời nifedipine không 
làm giảm tác dụng của thuốc ức chế VEGF[6]. Tuy 
nhiên, lựa chọn thuốc hạ huyết áp nào là hợp lý trên 
bệnh nhân phải tùy thuộc vào cơ chế tĕng huyết áp. 
Nếu bệnh nhân tĕng huyết áp đơn độc và 
không có kèm theo đạm niệu, lựa chọn khuyến cáo 
sử dụng đầu tiên là ức chế kênh canci bằng 
amlodipine hoặc nifedipin. Tuy nhiên riêng đối với 
nhóm thuốc ức chế kênh canci bằng diltiazem và 
verapamil không được khuyến cáo sử dụng do 
liên quan đến chuyển hóa CYP3A4 làm thay đổi 
tác dụng của ức chế VEGF. Nếu bệnh nhân đã có 
tiền cĕn tĕng huyết áp và đang điều trị trước đó với 
verapamil hay diltiazem, việc chuyển đổi sang 
nhóm ức chế canci thay thế khác là một lựa chọn 
nên đặt ra[1]. 
Tuy nhiên có những bệnh nhân vừa tĕng huyết 
áp kèm theo đạm niệu, lựa chọn phối hợp vừa 
ức chế kênh canci và ức chế men chuyển 
angiotensin bằng captopril được khuyến cáo nên 
sử dụng nhằm mục đích bảo vệ thận khi tĕng huyết 
áp có tiểu đạm. Nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân 
ung thư tế bào thận di cĕn điều trị bằng ức chế 
VEGF, việc sử dụng captopril cho thấy làm tĕng 
sống còn toàn bộ cao hơn so với nhóm không sử 
dụng captopril. Điều trị tĕng huyết áp bằng ức chế 
beta với carvedilol nên là lựa chọn thứ 3 sau ức chế 
canci và ức chế men chuyển[1]. 
Ngoài ra có những trường hợp tĕng huyết áp 
kháng trị với ức chế canci và ức chế men chuyển, 
hay ức chế beta, thì việc sử dụng lợi tiểu hoặc nitrat 
tác dụng kéo dài là một trong những khuyến cáo 
trong thực hành. Tuân thủ chế độ điều trị, tái khám 
và theo dõi định kỳ là một trong những yếu tố kiểm 
soát bệnh được hiệu quả. 
Điều trị không dùng thuốc 
Bên cạnh việc sử dụng thuốc điều trị tĕng huyết 
áp, lối sống lành mạnh với việc duy trì cân nặng hợp 
lý, chế độ ĕn giảm muối và tập luyện thể dục trong 
giới hạn có thể cũng được khuyến cáo cho bệnh 
nhân ung thư có kèm theo tĕng huyết áp[7]. 
KẾT LUẬN 
Ung thư và tim mạch là hai nguyên nhân gây tử 
vong hàng đầu trên bệnh nhân. Điều trị ung thư có 
thể gây ra tác dụng phụ thứ phát trên tim mạch như 
tĕng huyết áp ở bệnh nhân ung thư có sử dụng ức 
chế VEGF. Càng hiểu rõ về cơ chế bệnh sinh ở góc 
độ sinh học phân tử, sẽ giúp cho định hướng lựa 
chọn điều trị phù hợp với từng bệnh nhân cụ thể. 
Tĕng huyết áp do ức chế VEGF sẽ kiểm soát tốt với 
các nhóm thuốc ức chế kênh canci và ức chế men 
chuyển trong trường hợp tĕng huyết áp có đạm niệu 
kèm theo. 
Điều trị song song kiểm soát huyết áp và ức 
chế VEGF có thể cùng nhau mà không làm giảm đi 
tác dụng của ức chế VEGF. Sự phối hợp đa chuyên 
khoa tim mạch và ung bướu học là không thể thiếu 
trong kỷ nguyên của các liệu pháp nhắm trúng đích 
phân tử của tế bào ung thư nhằm mang lại lợi ích 
kiểm soát bệnh về mặt ung bướu học và các độc 
tính tim mạch có thể xuất hiện trong quá trình 
điều trị. Bên cạnh vai trò của chuyên khoa ung bướu 
và tim mạch, thì vai trò chính của bệnh nhân trong 
chiến lược chĕm sóc toàn diện là không thể bỏ qua, 
tuân thủ chế độ điều trị dùng thuốc và lối sống về 
thể chất - tinh thần nhằm đạt được hiệu quả điều trị 
tối ưu. Cá thể hóa điều trị trên mô hình phối hợp 
đa chuyên khoa tim mạch, ung bướu sẽ mang lại lợi 
ích lâu dài cho bệnh nhân có tĕng huyết áp do ức 
chế VEGF. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. R. M. Touyz, S. M. S. Herrmann, and J. 
Herrmann, “Vascular toxicities with VEGF 
inhibitor therapies-focus on hypertension and 
arterial thrombotic events,” J. Am. Soc. 
Hypertens. JASH, vol. 12, no. 6, pp. 409–425, 
Jun. 2018. 
2. A. K. Pandey et al., “Mechanisms of VEGF 
(Vascular Endothelial Growth Factor) Inhibitor-
Associated Hypertension and Vascular Disease,” 
Hypertens. Dallas Tex 1979, vol. 71, no. 2, pp. 
e1–e8, Feb. 2018. 
3. R. M. Touyz and J. Herrmann, “Cardiotoxicity 
with vascular endothelial growth factor inhibitor 
therapy,” NPJ Precis. Oncol., vol. 2, p. 13, 2018. 
4. W. Li, K. Croce, D. P. Steensma, D. F. 
McDermott, O. Ben-Yehuda, and J. Moslehi, 
“Vascular and Metabolic Implications of Novel 
Targeted Cancer Therapies: Focus on Kinase 
Inhibitors,” J. Am. Coll. Cardiol., vol. 66, no. 10, 
pp. 1160–1178, Sep. 2015. 
5. Y. Wasserstrum, R. Kornowski, P. Raanani, A. 
Leader, O. Pasvolsky, and Z. Iakobishvili, 
“Hypertension in cancer patients treated with 
anti-angiogenic based regimens,” Cardio-Oncol., 
vol. 1, no. 1, p. 6, Dec. 2015. 
6. J. O. Curwen, H. L. Musgrove, J. Kendrew, G. H. 
P. Richmond, D. J. Ogilvie, and S. R. Wedge, 
HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
132 
“Inhibition of Vascular Endothelial Growth 
Factor-A Signaling Induces Hypertension: 
Examining the Effect of Cediranib (Recentin; 
AZD2171) Treatment on Blood Pressure in Rat 
and the Use of Concomitant Antihypertensive 
Therapy,” Clin. Cancer Res., vol. 14, no. 10, pp. 
3124–3131, May 2008. 
7. R. M. Touyz, N. N. Lang, J. Herrmann, A. H. van 
den Meiracker, and A. H. J. Danser, “Recent 
Advances in Hypertension and Cardiovascular 
Toxicities With Vascular Endothelial Growth 
Factor Inhibition,” Hypertens. Dallas Tex 1979, 
vol. 70, no. 2, pp. 220–226, 2017.