Tác dụng ngoại ý của methotrexate trong điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 114 
TÁC DỤNG NGOẠI Ý CỦA METHOTREXATE 
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI 
Nguyễn Thị Giang1, Võ Minh Tuấn1 
TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Phác đồ chủ yếu hiện nay cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là đơn hóa trị 
MTX/FA 8 ngày. Do cơ chế điều trị không đặc hiệu nên ngoài hiệu quả điều trị còn tiềm ẩn nguy cơ gặp phải 
những tác dụng không mong muốn. 
Mục tiêu: Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào 
nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX. 
Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, lấy mẫu toàn bộ 163 bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi 
nguy cơ thấp được điều trị MTX/FA từ tháng 10/2019 đến tháng 06/2020 tại BVTD. Phân tích sống còn 
Kaplan-Meier để khảo sát tần suất tăng men theo thời gian. Xá17c định các yếu tố liên quan đến tăng men gan 
qua mô hình hồi quy Cox. Xây dựng Nomogram giúp tiên đoán nguy cơ trên đồ thị trực diện. 
Kết quả: Tần suất tăng men gan là 47/163 trường hợp tương đương 28,83%. Tăng men gan xảy ra nhiều 
nhất sau chu kì 1 với 16 trường hơp, tiếp theo là sau chu kì 2 với 14 trường hợp, sau chu kì 3 là 9 trường hợp, 
sau chu kì 4,5,6 lần lượt là 4,2,1,1 trường hợp. Không có trường hợp nào sau chu kì 8,9. Nhóm BN có AST trước 
hóa trị >25 UI/L có nguy cơ tăng men gan gấp 2.294 lần so với nhóm có AST trước hóa trị ≤25 UI/L. Xây dựng 
mô hình Nomogram dựa trên hồi quy Cox với 4 yếu tố đa biến gồm: tuổi, BMI, AST trước hóa trị, ALT trước 
hóa trị. Các tác dụng phụ khác ghi nhận được bao gồm loét miệng, tiêu chảy, nôn ói, rụng tóc với tỉ lệ lần lượt là 
18,4%, 14,72%, 10,43%, 4,91%. Hầu hết đều ở mức nhẹ, không cần điều trị chuyên biệt. 
Kết luận: Tần suất tăng men gan chung là 28,83%, xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu. AST trước hóa trị là 
yếu tố có liên quan tới tình trạng tăng men gan. Biểu đồ Nomogram sẽ giúp bác sĩ dễ dàng ước tính nguy cơ tăng 
men gan của bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi điều trị MTX/FA. 
Từ khóa: tăng men gan, tân sinh nguyên bào nuôi 
ABSTRACT 
SIDE EFECT OF METHOTREXATE IN GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA TREATMENT 
Nguyen Thi Giang, Vo Minh Tuan 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 1 - 2021: 114 - 122 
Background: Most cases of GTN in Tu Du hospital is treated with a course of methotrexate with folinic acid 
given in between dosages (MTX/FA protocol). MTX is able to effectively arrest the growth of cancer cells, 
however, fast growing normal tissues are also easily affected. Therefore, adverse effects of MTX are known to 
occurred frequently at these sites. 
Objective: Identify the incidence and related factors of elevated transaminases in low-risk gestational 
trophoblastic disease patients treated with methotrexate. 
Methods: Prospective cohort. We selected entire 163 patients with low-risk gestational trophoblastic disease, 
treated with methotrexate and folinic acid, from October 2019 to June 2020 at Tu Du hospital. Kaplan-Meier 
survival analysis is performed to determine the incidence of elevated transaminases over time. We apply Cox 
regression model in order to identify factors related to elevated transaminases and build a Nomogram to predict 
1Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược TP. HCM 
Tác giả liên lạc: GS.TS.BS. Võ Minh Tuấn ĐT: 0909727199 Email: [email protected] 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 115 
the risk of elevated transaminases. 
Results: The incidence of elevated transaminases is 28.83%. Out of 47 cases of elevated transaminases, 
16 cases occurred after 1 cycle of treatment, 14 cases occurred after 2 cycles and 9 cases appeared after 3 
cycles, and after 4, 5, and 6 cycles, there were only 4, 2, 1 cases of elevated transaminases, respectively. There 
were no cases after treatment cycle eighth and ninth. In patients with pre-treatment AST >25 UI/L, the risk 
of elevated transaminases is 2.29 times higher than in patience with pre-treatment AST <25 UI/L. Based on 
Cox regression model, we built a Nomogram with 4 variables, including age, BMI, pre-treatment AST, and 
pre-treatment ALT. Other adverse reactions included oral ulcer, diarrhea, vomiting, and hair loss, which 
occurred at an incidence of 18.4%, 14.7%, 10.4%, and 4.9%, respectively. Most of these reactions were 
minor and did not require any specific treatment. 
Conclusions: The overall incidence of elevated transaminases is 28.83%, usually occurred within the first 3 
to 4 treatment cycle. Pre-treatment AST is related to elevated transaminases. Nomogram is able to determine risk 
of elevated transaminase in patience with low-risk gestational trophoblastic disease, treated with methotrexate and 
folinic acid. 
Key words: elevated transaminases, GTN 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Bệnh nguyên bào nuôi là một nhóm các bệnh 
đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của các 
nguyên bào nuôi, chia làm hai nhóm tăng sinh 
lành tính nguyên bào nuôi (GTD) và tân sinh 
nguyên bào nuôi (GTN)(1). Trong đó tân sinh 
nguyên bào nuôi bao gồm: ung thư nguyên bào 
nuôi, u nguyên bào nuôi nơi nhau bám, u 
nguyên bào nuôi dạng biểu mô, nốt không điển 
hình nơi nhau bám và thai trứng xâm lấn(2). 
Tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi thay đổi giữa các 
vùng khác nhau trên thế giới. Các quốc gia có tỉ 
lệ bệnh cao như Indonesia (10/1000 thai phụ), 
Mexico (4.6/1000) và Nhật Bản (2/1000), Bắc Mỹ 
và châu Âu chiếm tỉ lệ thấp hơn(3,4). 
Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ bệnh nguyên 
bào nuôi khá cao so với các nước trên thế giới. 
Theo số liệu nghiên cứu của Phạm Huy Hiền 
Hào (bệnh viện phụ sản trung ương), tỉ lệ tân 
sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng là 20,2%(5). 
Báo cáo của khoa Ung bướu phụ khoa-bệnh viện 
Từ Dũ cho thấy, tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi 
hậu thai trứng là 18,64 % năm 2015, 29,72% năm 
2016, 16,22% năm 2017 và 19,5% năm 2018. 
Hiện nay, bệnh viện Từ Dũ là nơi tập trung 
quản lý, điều trị và theo dõi hầu hết các bệnh 
nhân tân sinh nguyên bào nuôi của các tỉnh phía 
nam. Mỗi năm bệnh viện tiếp nhận mới gần 1000 
bệnh nhân thai trứng và khoảng 200 bệnh nhân 
theo dõi và điều trị tân sinh nguyên bào nuôi. Đa 
phần các bệnh nhân này thuộc diện nghèo, dân 
trí thấp, tập trung ở vùng nông thôn(6,7). 
Phác đồ đang áp dụng tại bệnh viện Từ Dũ 
cho tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là 
đơn hóa trị MTX hay Dactinomycin D. Tuy 
nhiên do tình hình khách quan là sự khan hiếm 
Actinomycin D nên MTX/FA hiện là lựa chọn 
đầu tay và duy nhất trong phác đồ đơn hóa trị. 
Methotrexate (MTX) là 1 chất kháng 
chuyển hóa acid folic, nó gắn vào men 
dihydrofolate reductase không cho men này 
chuyển thành tetrahydrofolalic acid, dẫn đến 
ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein(8). Do 
đó nó sẽ gây chết tế bào trong pha tổng hợp 
(pha S). Do cơ chế này, MTX giúp ngăn chặn 
hiệu quả sự tăng trưởng của các tế bào ung 
thư, tuy nhiên nó cũng tác dụng trên các tế bào 
lành tăng trưởng mạnh của cơ thể. Các tác 
dụng ngoại ý của MTX được ghi nhận bao 
gồm rối loạn chức năng gan, ức chế tủy xương, 
thể hiện qua giảm các dòng tế bào máu, viêm 
niêm mạc đường tiêu hóa, viêm phổi, nhiễm 
độc thận, viêm da, một số tác dụng ngoại ý có 
thể đe dọa tính mạng bệnh nhân như nhiễm 
độc gan, tổn thương phổi, ức chế tủy(9,10). Hiện 
nay, MTX/FA là thuốc đầu tay trong phác đồ 
điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 116 
nhóm nguy cơ thấp tại Từ Dũ(11). Tuy nhiên 
chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng ngoại ý 
của MTX trong quá trình điều trị bệnh lý tân 
sinh nguyên bào nuôi tại bệnh viện Từ Dũ. 
Điều này rất quan trọng để giúp thầy thuốc tư 
vấn cho bệnh nhân trước khi bắt đầu hóa trị. 
Do đó chúng tôi thực hiện đề tài này với câu 
hỏi nghiên cứu là: “Tần suất xảy ra những tác 
dụng ngoại ý của MTX trong điều trị bệnh lý tân 
sinh nguyên bào nuôi là bao nhiêu?” 
Mục tiêu 
Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến 
tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào 
nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy 
cơ thấp được điều trị MTX/FA tại bệnh viện Từ 
Dũ từ tháng 10/2019 đến tháng 6/2020. 
Tiêu chuẩn nhận vào 
Bệnh nhân được chẩn đoán là tân sinh 
nguyên bào nuôi (TSNBN) nguy cơ thấp. 
Được chỉ định hóa trị phác đồ MTX/FA bởi 
bác sỹ Trưởng/Phó khoa hoặc bác sĩ có chứng 
nhận về sử dụng hóa chất trong điều trị các bệnh 
lý ác tính theo qui định của Bộ Y tế. 
Đồng ý tham gia nghiên cứu. 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh tâm thần. 
- Có bất thường chức năng gan thận trước đó. 
Phương pháp nghiên cứu 
Thiết kế nghiên cứu 
Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu. 
Cỡ mẫu 
Công thức ước lượng một tỉ lệ với độ chính 
xác tuyệt đối : 
N= Z2(1-a/2) P(1-P)/ d2 
d: độ chính xác tuyệt đối 5%. 
n: cỡ mẫu cần thiết tối thiểu đủ đảm bảo 
năng lực mẫu cho mục tiêu chính. 
Với tỉ lệ tăng men gan gặp trong nghiên cứu 
của Chalouhi GE (2009)(12), tỉ lệ tăng AST là 8,5%, 
lấy p 0,085. 
Do p d = p/2 = 0,043. 
Cỡ mẫu n = 162. 
Phương pháp thực hiện 
Lấy mẫu toàn bộ những ca tân sinh nguyên 
bào nuôi nguy cơ thấp được chỉ định điều trị 
MTX/FA thỏa tiêu chuẩn nhận vào. 
Bước 1: Xác nhận bệnh nhân tân sinh nguyên bào 
nuôi nguy cơ thấp được chỉ đinh điều trị MTX/FA 
Dựa trên danh sách bệnh nhân đang điều trị 
tại khoa, chúng tôi xác định được các bệnh nhân 
tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được chỉ 
định điều trị phác đồ MTX/FA. 
Bước 2: Mời bệnh nhân tham gia nghiên cứu 
Bệnh nhân được giải thích rõ về mục tiêu 
và phương pháp nghiên cứu, việc tham gia 
hoặc từ chối tham gia không ảnh hưởng tới 
quá trình điều trị của bệnh nhân, hoàn toàn tự 
nguyên đồng ý tham gia nghiên cứu thể hiện 
bằng văn bản. 
Bước 3: Phỏng vấn, thu thập số liệu 
Bệnh nhân được phỏng vấn theo bảng thu 
thập số liệu có sẵn. Các xét nghiệm cận lâm 
sàng được ghi nhận trong vòng 24 giờ kể từ 
khi có kết quả. 
Bước 4: Liên hệ những ca bỏ trị 
Những trường hợp không tái khám đúng 
hẹn được liên hệ qua điện thoại tối đa 3 lần. Nếu 
bệnh nhân không trở lại tái khám sẽ được xem là 
bỏ trị. 
Bước 5: Nhập, xử lí, phân tích số liệu 
Nhập và phân tích số liệu, viết báo cáo 
hoàn chỉnh. 
Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 
Nhập liệu bằng phần mềm EpiData 3.1, xử lý 
số liệu bằng phần mềm StataSE 13.0. 
Số liệu được mô tả dưới dạng tỉ lệ phần 
trăm, trung bình và trung vị cho từng biến số 
nghiên cứu. 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 117 
Phân tích sống còn theo phương pháp 
Kaplan-Meier. 
Các yếu tố liên quan đến tăng men gan được 
kiểm định bằng mô hình hồi quy Cox đơn biến, 
đa biến. 
Xây dựng mô hình Nomogram từ hồi quy 
Cox đa biến. 
Sử dụng khoảng tin cậy 95% và năng lực 
mẫu 90% trong các phân tích thống kê. 
Mô tả biến số thiết yếu 
Tăng men gan: AST hoặc ALT ≥1,25 lần 
GTBT(13). GTBT AST, ALT là 40 UI/L(14). 
Tăng men gan được xác nhận khi AST/ALT 
≥50 UI/L. 
Thời gian sống còn: đơn vị là chu kì, là số 
chu kì mà xuất hiện tăng men gan sau chu kì 
đó hoặc khi kết thúc điều trị với nhóm không 
tăng men gan. 
Y đức 
Nghiên cứu này được thông qua bởi Hội 
đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại 
học Y Dược TP. HCM, số 475/ĐHYD-HĐĐĐ, 
ngày 11/10/2019. 
KẾT QUẢ 
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 
Từ 10/2019 đến 06/2020 có 172 bệnh nhân 
tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp được 
chẩn đoán và điều trị phác đồ MTX/FA. Có 163 
bệnh nhân đủ tiêu chuẩn và đồng ý tham gia 
nghiên cứu. 
Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 
Đặc điểm Tần số Tỷ lệ 
Tuổi mẹ 
≤40 
>40 
124 
39 
76,07 
23,93 
BMI (kg/m
2
) 
≤25 
>25 
151 
12 
92,64 
7,36 
HbsAg 
Âm tính 
Dương tính 
153 
10 
93,87 
6,13 
AST trước HT 
(UI/L) 
≤25 
>25 
130 
33 
79,75 
20,25 
Đặc điểm Tần số Tỷ lệ 
ALT trước HT 
(UI/L) 
≤25 
>25 
129 
34 
79,14 
20,86 
Số lần sinh 
Chưa sinh lần nào 
1 lần 
≥2 lần 
46 
50 
67 
28,22 
30,67 
41,11 
Sảy/bỏ thai 
Có 
Không 
69 
94 
42,33 
57,67 
Tiền căn TT/BNBN 
Có 
Không 
1 
162 
0,61 
99,39 
Nhóm máu 
O 
A 
B 
AB 
68 
31 
53 
11 
41,72 
19,02 
32,52 
6,75 
Cắt TC 
Không 
Có 
123 
40 
75,46 
24,54 
Hóa dự phòng 
trước đó 
Không 
Có 
150 
13 
92,02 
7,98 
Trong nghiên cứu của chúng tôi, BMI trung 
bình của mẫu nghiên cứu là 21,24. Trong đó BMI 
cao nhất là 38,7, thấp nhất là 15,4. 
Về số lần sinh, 41,11% bệnh nhân đã sinh con 
2 lần trở lên, số bệnh nhân chưa sinh lần nào 
chiếm tỉ lệ thấp nhất 28,22%. Về tiền căn sảy bỏ 
thai không có sự khác biệt nhiều. Trong nghiên 
cứu có 1 bệnh nhân có tiền căn thai trứng. 
Để xác định yếu tố có liên quan tới tăng men 
gan, chúng tôi chia giá trị AST làm 2 khoảng ≤25 
UI/L và >25 UI/L. Đây là khoảng bách phân vị 75 
trong nghiên cứu của chúng tôi. Có 33 trường 
hợp, tương đương 20,25% có giá trị AST trước 
hóa trị >25 UI/L. 
Tương tự, chúng tôi cũng chia ALT trước 
hóa trị làm 2 khoảng, ≤25 UI/L và >25 UI/L. Có 
34 trường hợp (20,86%) có giá trị ALT trước hóa 
trị >25 UI/L. 
Về nhóm máu, trong nghiên cứu của 
chúng tôi, tỉ lệ các nhóm máu theo thứ tự giảm 
dần là O, B, A, AB, cụ thể 41,72%, 19,02%, 
32,52% và 6,75%. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 118 
Về điều trị trước hóa trị, tất cả các bệnh nhân 
đều được hút nạo. 40 bệnh nhân tương đương 
24,25%, được cắt tử cung, 13 trường hợp (7,98%) 
có hóa dự phòng trước điều trị. 
Bảng 2: Tần suất tăng men gan (n=163) 
 Tần số Tỷ lệ 95% KTC 
Chỉ tăng AST 3 1,84 0,38-5,28 
Chỉ tăng ALT 12 7,36 3,86-12,51 
Tăng AST và ALT 32 19,63 13,83-26,57 
Tăng AST hoặc ALT 47 28,83 22,02-36,44 
Không tăng 116 71,17 63,56-77,98 
Về tỉ lệ chung, trong số 163 bệnh nhân trong 
nghiên cứu của chúng tôi, có 3 bệnh nhân chỉ 
tăng AST, chiếm 1,84%. 12 bệnh nhân (7,36%) chỉ 
tăng ALT, 32 bệnh nhân tăng cả 2 chỉ số AST và 
ALT (19,63%). Do khi tăng AST hay ALT đều có 
điều trị giống nhau nên chúng tôi xét tăng men 
gan là những bệnh nhân có tăng AST hoặc tăng 
ALT. Như vậy, có 47 ca tăng AST hoặc ALT, 
chiếm 28,83% (22,02-36,44%). 
Bảng 3: Tần suất tăng men gan theo thời gian 
Thời gian 
(chu kì) 
Tăng men gan 
(n= 47) 
Tần suất 95% KTC 
1 16 9,82 6,13-15,52 
2 14 18,65 13,42-25,28 
3 9 24,96 18,88-32,57 
4 4 29,96 22,82-38,87 
5 2 34,48 25,86-44,98 
6 1 40,44 27,94-55,92 
7 1 52,53 31,51-76,59 
8 0 52,53 31,51-76,59 
9 0 52,53 31,51-76,59 
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tần suất 
tăng men gan xảy ra nhiều nhất trong vòng 3-4 
chu kì đầu tiên, đặc biệt là sau chu kì 1 và chu kì 
2. Cụ thể, 16 trường hợp tăng men gan sau chu 
kì 1, 14 trường hợp xảy ra tăng men gan ở chu kì 
2, 9 trường hợp tăng men gan ở chu kì 3,chỉ 4 
trường hợp tăng men gan xảy ra ở chu kì 4, 2 
trường hợp xảy ra ở chu kì thứ 5, 1 trường hợp ở 
chu kì 6, 1 trường hợp ở chu kì 7. Như vậy có tới 
39/47 trường hợp tăng men gan xảy ra trong 
vòng 3 chu kì đầu. 
0
.0
0
0
.2
5
0
.5
0
0
.7
5
1
.0
0
0 2 4 6 8 10
chu ki
Kaplan-Meier failure estimate
Hình 1: Tần suất tăng men gan tích lũy theo thời 
gian 
Hình 1 cho thấy 50% các bệnh nhân BBTGBA 
trong nghiên cứu tái phát trong vòng 9 chu kì. 
Sau phân tích hồi quy Cox đơn biến 15 yếu 
tố, chúng tôi đưa 3 yếu tố có p <0,05 và 1 yếu 
tố (tuổi) có 0,05 <p <0,25 vào mô hình phân 
tích đa biến. Số liệu nghiên cứu chỉ ra nhóm có 
AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy cơ tăng 
men gan cao gấp 2.294 lần so với nhóm có AST 
trước hóa trị ≤25 UI/L, p <0,05 (Bảng 4). 
Mô hình Nomogram 
Mô hình nomogram của chúng tôi gồm 4 
yếu tố BMI, Tuổi, AST trước HT, ALT trước hóa 
trị được xây dựng trên nền tảng của mô hình 
Cox đa biến (Hình 2). 
Bảng 4: Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố với tăng men gan. 
Yếu tố 
Thời gian nguy 
cơ (chu kì) 
Không tăng men 
gan N=163 
Tăng men gan 
N= 47 
HR (*) 95% KTC P (**) 
Tuổi 
≤ 40 
>40 
417 
115 
91(73,38) 
25(64,1) 
33(26,62) 
14(35,9) 
1 
1,031 
0,53-1,99 
0,927 
BMI 
≤ 25 
>25 
406 
26 
111(73,51) 
5(41,67) 
40(26,49) 
7(58,33) 
1 
2,216 
0,94 -5,25 
0,071 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 119 
Yếu tố 
Thời gian nguy 
cơ (chu kì) 
Không tăng men 
gan N=163 
Tăng men gan 
N= 47 
HR (*) 95% KTC P (**) 
AST trước HT 
≤25 
>25 
448 
84 
102(78,46) 
14(42,42) 
28(21,54) 
19(57,58) 
1 
2,295 
1,02-5,14 
0,044 
ALT trước HT 
≤25 
>25 
438 
94 
101(78,29) 
15(44,12) 
28(21,.71) 
19(55,88) 
1 
1,637 
0,73-3,66 
0,262 
P (**): kiểm định hồi quy Cox đa biến, HR (*): hiệu chỉnh HR 
thô
40
25
25
25
Tuoi
BMI
AST truoc HT
ALT truoc HT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Score
.6.7.8.9
.4.5.6.7.8
.2.3.4.5.6.7.8
.2.3.4.5.6.7
1 Chu ki
2 Chu ki
3 Chu ki
4 Chu ki
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Total score
Nomogram
Hình 2: Mô hình nomogram 
Biểu đồ Nomogram giúp tiên lượng tỷ lệ 
tăng men gan trên thực hành lâm sàng. Biểu đồ 
có 2 phần: phần 1 là điểm (score) của từng yếu tố 
nguy cơ, phần 2 là điểm tổng cộng (total score) 
và xác suất sống chưa tái phát theo thời gian. 
Phần 1: Với mỗi gía trị của yếu tố nguy cơ sẽ 
cho tương ứng điểm trên thang score. Sau đó 
cộng điểm của các yếu tố nguy cơ sẽ được tổng 
điểm nguy cơ. 
Phần 2: Từ tổng điểm nguy cơ ở thang total 
score, chiếu lên thang thời gian ta sẽ tính được 
xác suất sống chưa tái phát tương ứng. 
Bảng 5: Tác dụng ngoại ý khác 
Bảng Tác dụng Tần số (n) Tỷ lệ 
Loét miệng 
0. Không ảnh hưởng gì 
1. Nhẹ 
2. Trung bình 
133 
29 
1 
81,59 
18,4 
0,61 
Tiêu chảy 
0. Không tiêu chảy 
139 
85,28 
Bảng Tác dụng Tần số (n) Tỷ lệ 
1. Nhẹ 24 14,72 
Rụng tóc 
0. Không rụng tóc 
1. Nhẹ 
155 
8 
95,09 
4,91 
Buồn nôn/nôn 
0. Không 
1. Nhẹ 
146 
17 
89,57 
10,43 
BÀN LUẬN 
Các đặc điểm về dịch tễ học của các bệnh 
nhân trong nghiên cứu của chúng tôi tập trung 
chủ yếu trong độ tuổi sinh sản, ở các tỉnh 
thành ngoài TP. Hồ Chí Minh, nghề nghiệp 
chủ yếu là công nhân, nông dân và nội trợ, có 
tới gần 30% bệnh nhân có tình trạng kinh tế ở 
mức khó khăn. Các đặc điểm này cũng tương 
đồng với các nghiên cứu của các tác giả khác 
khi nghiên cứu về dân số bệnh lý nguyên bào 
nuôi tại bệnh viện Từ Dũ. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 120 
Về tỉ lệ tăng men gan chung, có 47 ca tăng 
AST hoặc ALT, chiếm 28,83% (22,02-36,44%). Kết 
quả này tương đương với kết quả của kết quả 
nghiên cứu của Lê Sỹ Phương(14), 24,9%, do sự 
tương đồng về đặc điểm dịch tễ, nhân chủng học 
của đối tượng nghiên cứu. Tỉ lệ này thấp hơn 
nhiều so với nghiên cứu của Kang WD(9) báo cáo 
năm 2014 là 52,54%. Có thể do năng lực cỡ mẫu 
còn thiếu. Cỡ mẫu của Kang WD chỉ gồm 59 
bệnh nhân được điều trị phác đồ MTX/FA. Tỉ lệ 
này cao hơn so với nghiên cứu của Chaloui GE 
(2009)(12) 8,5%. Có thể do sự khác biệt về dân số 
nghiên cứu. Nghiên cứu của Chaloui GE thực 
hiện tại Pháp, có quần thể dân số với các đặc 
điểm nhân chủng học khác với quần thể dân số 
của chúng tôi. Tuy nhiên khi so sánh với các 
nghiên cứu cũng cho thấy tỉ lệ tăng men gan còn 
rất nhiều thay đổi giữa các nghiên cứu. 
Khi khảo sát thời gian xuất hiện tăng men 
gan, chúng tôi nhận thấy rằng hầu hết tình trạng 
tăng men gan xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu 
tiên của quá trình điều trị. Cụ thể, 16 trường hợp 
tăng men gan sau chu kì 1, 14 trường hợp xảy ra 
tăng men gan ở chu kì 2, 9 trường hợp tăng men 
gan ở chu kì 3,chỉ 4 trường hợp tăng men gan 
xảy ra ở chu kì 4, 2 trường hợp xảy ra ở chu kì 
thứ 5, 1 trường hợp ở chu kì 6, 1 trường hợp ở 
chu kì 7. Như vậy có tới 39/47 trường hợp tăng 
men gan xảy ra trong vòng 3 chu kì đầu. Như 
vậy có thể thấy rằng hầu hết tăng men gan xảy 
ra trong thời gian đầu, khi đã thích ứng được tỉ 
lệ tăng men gan xảy ra ít hơn ở những chu kì 
sau. Trong các nghiên cứu khác chúng tôi chưa 
ghi nhân giá trị này. 
Về yếu tố liên quan tới tình trạng tăng men 
gan, những bệnh nhân có AST trước hóa trị >25 
UI/L có nguy cơ tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so 
với nhóm có AST trước HT ≤25 UI/L, p <0,05. 
Như vậy, dường như những bệnh nhân có men 
gan trước điều trị thấp sẽ dung nạp tốt hơn với 
điều trị MTX/FA. Các nghiên cứu khác chúng tôi 
cũng chưa ghi nhận báo cáo về giá trị này. 
Chúng tôi xây dựng mô hình Nomogram để 
xác định nguy cơ tăng men gan cho từng bệnh 
nhân cụ thể ở một thời điểm cụn thể của quá 
trình điều trị. Ví dụ: Bệnh nhân tân sinh nguyên 
bào nuôi giai đoạn I, điểm nguy cơ thấp, được 
điều trị phác đồ MTX/FA, có BMI trước điều trị 
là 25,5, tuổi 28 AST trước điều trị là 26 UI/L, ALT 
trước điều trị là 21 UI/L, tổng điểm của bệnh 
nhân sẽ là 15 điểm. Chiếu lên tháng điểm toàn 
bộ, 82% bệnh nhân này sẽ không bị tăng men 
gan sau chu kì 1, 65% sẽ không bị tăng men gan 
ở chu kì thứ 2, và 53% bệnh nhân này sẽ không 
bị tăng men gan ở chu kì thứ 3 và 44% bệnh 
nhân sẽ không tăng men gan ở chu kì thứ 4 
(Hình 3). 
40
25
25
25
Tuoi
BMI
AST truoc HT
ALT truoc HT
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Score
.6.7.8.9
.4.5.6.7.8
.2.3.4.5.6.7.8
.2.3.4.5.6.7
1 Chu ki
2 Chu ki
3 Chu ki
4 Chu ki 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Total score
Nomogram
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 121 
Hình 3: Ứng dụng mô hình nomogram 
Nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng 
với các nghiên cứu khác về những tác dụng 
không mong muốn khác mà bệnh nhân gặp phải 
khi điều trị MTX/FA. Các tác dụng thường gặp 
là loét miệng, tiêu chảy, nôn ói và rụng tóc. Hầu 
hết các tác dụng này ở mức độ nhẹ và trung 
bình, không ảnh hưởng tới quá trình điều trị của 
bệnh nhân. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 
hầu hết các tác dụng khó chịu này xảy ra sau chu 
kì thứ nhất và chu kì thứ 2 kể từ khi bắt đầu điều 
trị và có xu hướng giảm dần vào những chu kì 
sau. Bệnh nhân thường được hướng dẫn uống 
nhiều nước, tăng cường dinh dưỡng mà không 
cần điều trị đặc hiệu. 
Hạn chế đề tài 
Thử HCG mỗi 2 tuần khó so sánh chính xác 
với các tác giả trên thế giới vì họ thử HCG mổi 
tuần 1 lần. 
KẾT LUẬN 
Nghiên cứu trên 163 bệnh nhân tân sinh 
nguyên bào nuôi giai đoạn I, điểm nguy cơ thấp, 
được điều trị từ tháng 10/2019 tới tháng 6/2020, 
số liệu nghiên cứu chỉ ra: 
Tần suất tăng men gan là 28,83 (95% KTC: 
22,02-36,44). Với thời gian theo dõi trung bình 
là 3,23 chu kì, số chu kì thấp nhất là 1, cao nhất 
là 9. Trong đó hầu hết tình trạng tăng men gan 
xảy ra trong vòng 3-4 chu kì đầu, đặc biệt là 
sau chu kì 1,2. Tăng men gan chủ yếu ở mức 
nhẹ và trung bình. 
Yếu tố liên quan tới tăng AST hoặc ALT có ý 
nghĩa thống kê là AST trước hóa trị. Những 
bệnh nhân có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy 
cơ tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so với nhóm có 
AST trước HT ≤25 UI/L, p <0,05. 
Mô hình nomocox được xây dựng dựa trên 
mô hình hồi qui Cox đa biến gồm 4 yếu tố Tuổi, 
BMI, AST trước HT, ALT trước hóa trị giúp ứng 
dụng trên lâm sàng. Dựa vào biểu đồ này có thể 
dự đoán nguy cơ tăng men gan muốn tư vấn cho 
bệnh nhân tại một thời điểm cụ thể của quá trình 
điều trị. 
Các tác dụng ngoại ý khác thường gặp bao 
gồm loét miệng, tiêu chảy, nôn ói, rụng tóc với 
tỉ lệ lần lượt là 18,4%, 14,72%, 10,43%, 4,91%. 
Hầu hết đều ở mức nhẹ, không cần điều trị 
chuyên biệt. 
KIẾN NGHỊ 
Từ số liệu nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra: 
Phác đồ MTX/fa trong điều trị bệnh nhân là 
an toàn. Tác dụng phụ thường gặp nhất là tăng 
men gan thể hiện trên xét nghiệm cận lâm sàng, 
xảy ra nhiều nhất trong vòng 3-4 chu kì đầu, vì 
vậy nên đặc biệt lưu tâm ở giai đoạn này để phát 
hiện và xử trí kịp thời. 
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá tác 
dụng ngoại ý trong ngắn hạn, ngay khi điều trị. 
Cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá về 
ảnh hưởng lâu dài của hóa trị MTX/FA trên bệnh 
nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp. 
Cần có thêm nghiên cứu để đánh giá lại tính 
chính xác về khả năng dự đoán nguy cơ tăng 
men gan của mô hình nomogram. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Goldstein DP, Berkowitz RS (1987). Management of complete 
molar pregnancy. J reprod Med, 32:634-639. 
2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS (2018). Update on the 
diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. 
Int J Gynaecol Obstet, 143 (Suppl 2):79-85. 
3. Braga A, Lin LH, Maesta I (2019). Gestational Trophoblastic 
Disease in Brazil. Rev Bras Ginecol Obstet, 41(4):211-212. 
4. Yuk J, Baek JC, Park JE (2019). Incidence of gestational 
trophoblastic disease in South Korea: a longitudinal, population-
based study. PeerJ, 7:e6490. 
5. Phạm Huy Hiền Hào (2004). Vai trò của bhCG huyết thanh 
trong theo dõi sau nạo thai trứng, điều trị u nguyên bào nuôi và 
một số yếu tố liên quan đến tái phát. Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại 
học Y Hà Nội. 
6. Phan Nguyễn Nhật Lệ, Võ Minh Tuấn (2015). Hiệu quả của 
phác đồ MTX/FA trong điều trị tân sinh nguyên bào nuôi hậu 
thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 
19:58-59. 
7. Trần Nhật Huy, Võ Minh Tuấn (2014). Kết quả của hóa dự 
phòng ở bệnh nhân thai trứng nguy cơ cao tại bệnh viện Từ Dũ. 
Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18:58-63. 
8. EAO (1991). The pharmacology of methotrexate. Journal of the 
American Academy of Dermatology, 25:306-318. 
9. Kang WD, Choi HS, Kim SM (2010). Weekly methotrexate (50 
mg/m2)) without dose escalation as a primary regimen for low-
risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol, 
117(3):477-80. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 1 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Sản Phụ Khoa 122 
10. Campbell JM, Bateman E, Stephenson M (2016). Methotrexate-
induced toxicity pharmacogenetics: an umbrella review of 
systematic reviews and meta-analyses. Cancer Chemother 
Pharmacol, 78(1):27-39. 
11. Bệnh viện Từ Dũ (2019). Bệnh nguyên bào nuôi, in Phác đồ điều 
trị Sản Phụ Khoa 2019, 4 Editor, pp.326-342. Nhà xuất bản Đại học 
Quốc gia TP. HCM. 
12. Chalouhi GE, Golfier F, Soignon P (2009). Methotrexate for 2000 
FIGO low-risk gestational trophoblastic neoplasia patients: 
efficacy and toxicity. Am J Obstet Gynecol, 200(6):643.e1-646.e1. 
13. Nguyễn Chấn Hùng (2004). Bảng đánh giá độc tính hóa trị, in 
Ung bướu học nội khoa, pp.441-469. Nhà xuất bản Y học TP. Hồ 
Chí Minh. 
14. Lê Sỹ Phương, Lê Minh Toàn, Phạm Đăng Khoa (2009). Đánh 
giá hiệu quả của phác đồ MTX/FA trong điều trị u nguyên bào 
nuôi nguy cơ thấp theo FIGO 2000 và các yếu tố tiên lượng 
kháng thuốc. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13:53-62. 
Ngày nhận bài báo: 10/11/2020 
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 06/02/2021 
Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021