Tác dụng bảo vệ của Tottim® Extra trên mô hình gây nhồi máu cơ tim bằng isoproterenol

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 2020 47
TÁC DỤNG BẢO VỆ CỦA TOTTIM® EXTRA TRÊN MÔ HÌNH GÂY
NHỒI MÁU CƠ TIM BẰNG ISOPROTERENOL
Mai Phương Thanh¹ , Phạm Thị Vân Anh¹, Lê Đình Tùng¹, Trần Túc Mã² 
Nguyễn Huy Văn², Trần Quang Lục², Lâm Thị Bích Hồng²
 ¹Trường Đại học Y Hà Nội, ²Công ty Cổ phần Traphaco
Nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim của viên nén Tottim® Extra trên mô 
hình gây nhồi máu cơ tim bằng isoproterenol. Chuột cống trắng trưởng thành chủng Wistar được chia ngẫu nhiên 
thành các lô nghiên cứu uống Tottim® Extra (liều 183,6 và 550,8 mg dược liệu/kg/ngày) hoặc dung môi pha thuốc 
trong 30 ngày, đồng thời bị gây nhồi máu cơ tim bằng cách tiêm dưới da isoproterenol với liều 150 mg/kg vào ngày 
thứ 29 và 30 của nghiên cứu, khoảng cách giữa hai lần tiêm là 24 giờ. Các số liệu nghiên cứu cho thấy, Tottim® Extra 
ở mức liều 550,8 mg dược liệu/kg có tác dụng dự phòng tổn thương tế bào cơ tim trên mô hình gây nhồi máu cơ tim 
bằng isoproterenol, thể hiện thông qua khả năng làm giảm rõ rệt độ chênh ST, giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ 
một số dấu ấn sinh học trong nhồi máu cơ tim, bao gồm CK-MB và LDH, và thu hẹp diện tích vùng hoại tử cơ tim. 
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ khóa: Tottim® Extra, isoproterenol, nhồi máu cơ tim
Nhồi máu cơ tim (NMCT) là cấp cứu thường 
gặp trong thực hành lâm sàng tim mạch. Đây 
là một trong những nguyên nhân chính gây tử 
vong và cũng là nguyên nhân hàng đầu của 
gánh nặng bệnh tật tại khắp các châu lục.1 Tại 
Mỹ, ước tính có khoảng 1 triệu bệnh nhân nhập 
viện mỗi năm vì nhồi máu cơ tim.² Tại Việt Nam, 
theo Bộ Y tế, tỷ lệ mắc hoặc tử vong các bệnh 
tim mạch là 6,77% và 20,68%. Tỷ lệ nhập viện 
trong nhóm bệnh tim thiếu máu cục bộ chiếm 
18,3% tổng số các bệnh lý tim mạch.3 Mặc dù 
có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, 
nhưng NMCT cấp vẫn là một tình trạng bệnh 
nặng, diễn biến phức tạp, có nhiều biến chứng 
nguy hiểm đe dọa tính mạng người bệnh. Vì 
vậy, bên cạnh các phương pháp điều trị, việc 
dự phòng nguy cơ NMCT là một vấn đề y tế rất 
được quan tâm hiện nay.
Bên cạnh các biện pháp thay đổi lối sống, 
điều trị các bệnh lý nguyên phát là yếu tố nguy 
cơ dẫn đến NMCT, sử dụng các thuốc có nguồn 
gốc y học cổ truyền để dự phòng và điều trị 
NMCT đang trở thành một xu hướng phổ biến 
ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Đan sâm và 
Tam thất là những dược liệu quý và đã được sử 
dụng từ lâu để điều trị các bệnh lý tim mạch. Hai 
vị dược liệu này đã được phối hợp với borneol 
– thành phần đóng vai trò làm chất dẫn trong 
chế phẩm thuốc đông được, giúp các thành 
phần thuốc nhanh chóng hấp thu vào hệ thống 
tuần hoàn, tạo thành công thức bài thuốc Phúc 
Phương Đan Sâm Phiến (Fufang Danshen 
Pian) ghi trong Dược điển Trung Quốc, có tác 
dụng hoạt huyết, khử huyết ứ, hành khí, giảm 
đau. Một số nghiên cứu đã được thực hiện trên 
thế giới đã cho thấy tác dụng dự phòng và cải 
Tác giả liên hệ: Mai Phương Thanh, 
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: [email protected]
Ngày nhận: 31/10/2019
Ngày được chấp nhận: 24/11/2019
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 202048
thiện tình trạng nhồi máu cơ tim trên chuột cống 
của bài thuốc này. 4, 5
Dựa trên công thức bài thuốc Phúc Phương 
Đan Sâm Phiến, Công ty Cổ phần Traphaco đã 
điều chế viên nén bao phim Tottim® Extra từ các 
dược liệu có nguồn gốc tại Việt Nam, với mục 
đích sử dụng để điều trị và phòng ngừa đau thắt 
ngực, đau nhói vùng tim có huyết ứ, thiểu năng 
mạch vành, cảm giác ngột ngạt trong ngực. Tuy 
nhiên, hiện nay ở nước ta chưa có nghiên cứu 
thực nghiệm nào được thực hiện nhằm đánh 
giá hiệu quả thực sự của sản phẩm này trong 
các trường hợp NMCT. Nhằm cung cấp bằng 
chứng khoa học về tác dụng dự phòng các tổn 
thương trong NMCT của Tottim® Extra, nghiên 
cứu này được thực hiện với mục tiêu: Đánh giá 
tác dụng bảo vệ của Tottim® Extra trên mô hình 
gây nhồi máu cơ tim bằng isoproterenol trên 
chuột cống trắng.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
Thuốc nghiên cứu
Viên nén bao phim Tottim® Extra (gọi tắt 
là Tottim) được sản xuất bởi Công ty Cổ phần 
Traphaco, đạt TCCS. Mỗi viên nén chứa cao 
đặc đan sâm 100 mg; Bột tam thất 70 mg; 
Borneol 4 mg. Liều dùng dự kiến trên người là 
1020-1530 mg dược liệu/ngày. Thuốc thử được 
pha trong dung môi là nước trước khi cho động 
vật thực nghiệm uống.
Hóa chất phục vụ nghiên cứu
Isoproterenol dạng bột của hãng Sigma 
Aldrich; ELISA kit định lượng troponin Ths, các 
men tim (LDH, CK, CK-MB) của hãng Cloud-
Clone Corp (Mỹ); Kit định lượng transaminase 
của hãng Hospitex Diagnostics (Italy); Các hóa 
chất xét nghiệm và làm tiêu bản mô bệnh học.
Động vật nghiên cứu
Chuột cống trắng chủng Wistar cả hai 
giống, trưởng thành, khỏe mạnh, trọng lượng 
200 – 250 g do Trung tâm cung cấp động vật 
thí nghiệm Đan Phượng – Hà Nội cung cấp và 
được nuôi 7 ngày trước khi tiến hành nghiên 
cứu để thích nghi với môi trường và điều kiện 
chăn nuôi của phòng thí nghiệm. Trước và 
trong suốt quá trình nghiên cứu, động vật thí 
nghiệm được nuôi bằng thức ăn chuẩn, uống 
nước tự do.
2. Phương pháp
Gây mô hình NMCT trên chuột cống trắng 
bằng cách tiêm dưới da isoproterenol (ISO) với 
liều 150 mg/kg, tiêm hai lần, khoảng cách giữa 
hai lần tiêm là 24 giờ.10
Chuột cống được chia ngẫu nhiên thành 4 lô 
nghiên cứu (n = 12) như sau:
- Lô 1 (chứng sinh học): uống dung môi pha 
thuốc 30 ngày + tiêm dưới da nước muối sinh lý 
vào ngày thứ 29 và ngày thứ 30 của nghiên cứu
- Lô 2 (mô hình): uống dung môi pha thuốc 
30 ngày + tiêm dưới da ISO 150 mg/kg vào 
ngày thứ 29 và ngày thứ 30 của nghiên cứu
- Lô 3 (Tottim liều thấp): uống Tottim liều 
183,6 mg dược liệu/kg/ngày (liều có tác dụng 
tương đương liều dùng trên người, tính theo hệ 
số 6) + tiêm dưới da ISO 150 mg/kg vào ngày 
thứ 29 và ngày thứ 30 của nghiên cứu
- Lô 4 (Tottim liều cao): uống Tottim liều 
550,8 mg dược liệu/kg/ngày + tiêm dưới da ISO 
150 mg/kg vào ngày thứ 29 và ngày thứ 30 của 
nghiên cứu
Chuột được uống dung môi pha thuốc/thuốc 
thử hàng ngày, mỗi ngày uống một lần, uống 
liên tục trong 30 ngày. Vào ngày thứ 29 và ngày 
thứ 30 của nghiên cứu, sau khi uống thuốc thử 
1 giờ, chuột ở các lô 2, 3 và 4 được tiêm dưới 
da ISO liều 150 mg/kg để gây tình trạng NMCT, 
chuột ở lô chứng sinh học (lô 1) được tiêm dưới 
da dung dịch NaCl 0,9% là dung môi pha ISO. 
Sau 48 giờ tính từ thời điểm tiêm ISO lần đầu 
tiên, tiến hành xác định các chỉ số nghiên cứu:
- Gây mê chuột bằng ether để tiến hành ghi 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 2020 49
điện tâm đồ.
- Lấy máu động mạch cảnh để xác định các 
chỉ số sinh hóa máu: troponin Ths, các enzym 
tim (creatine kinase-MB [CK-MB], lactate 
dehydrogenase [LDH], aspartate transaminase 
[AST])
- Làm tiêu bản mô bệnh học của 50% số 
động vật nghiên cứu ở mỗi lô để xác định 
những biến đổi trong cấu trúc tim.
3. Xử lý số liệu
Số liệu được thu thập và xử lý theo thuật 
toán thống kê t-test Student với sự hỗ trợ của 
chương trình phần mềm Microsoft Office Excel 
2010. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 
0,05.
4. Đạo đức nghiên cứu
Các chuột trong các lô nghiên cứu được 
nuôi và chăm sóc trong điều kiện như nhau 
trong suốt quá trình nghiên cứu. Với các chuột 
được mổ để đánh giá các chỉ số nghiên cứu, 
trước khi mổ, chuột được gây mê. 
III. KẾT QUẢ
Bảng 1. Ảnh hưởng của Tottim lên trọng lượng tim chuột
STT Lô nghiên cứu n Trọng lượng tim (g/100g)
1 Chứng sinh học 10 0,32 ± 0,05
2 Mô hình 19 0,46 ± 0,04***
3 Tottim liều 183,6 mg dược liệu/kg 18 0,43 ± 0,04***
4 Tottim liều 550,8 mg dược liệu/kg 17 0,47 ± 0,06***
***p<0,001 so với lô chứng sinh học (Student’s t-test)
Kết quả bảng 1 cho thấy, trọng lượng tim ở các lô được tiêm ISO đều tăng cao rõ rệt so với lô 
chứng sinh học (p < 0,001). Không có sự khác biệt về trọng lượng tim khi so sánh giữa các lô uống 
Tottim với lô mô hình (p > 0,05).
Hình 1. Cấu trúc vi thể mô cơ tim cắt dọc (a) và cắt ngang (b) của chuột cống của lô chứng 
sinh học (HE x 1000)
Hình ảnh mô cơ tim bình thường: Bào tương màu đỏ thẫm. Mỗi sợi cơ có 1 nhân hình trứng, sáng 
màu nằm chính giữa sợi cơ. Xen giữa các sợi cơ có 1 ít mô liên kết sáng màu.
(a) (b)
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 202050
Hình 2. Cấu trúc vi thể mô cơ tim của 
chuột lô mô hình (HE x 1000)
Vùng mô cơ tim lành: Sợi cơ cắt ngang có 
hình đa diện. Bào tương bắt màu đỏ. Nhân lớn, 
sáng màu.
Vùng mô cơ tim hoại tử: sợi cơ cắt ngang có 
hình đa diện, teo nhỏ. Bào tương bắt màu đỏ. 
Nhân teo nhỏ, sẫm màu.
Hình 3. Cấu trúc vi thể mô cơ tim của 
chuột lô Tottim liều 550,8 mg dược liệu/kg 
(HE x 1000)
Vùng mô cơ tim có nguy cơ hoại tử: Bên 
cạnh những sợi cơ tim không bị tổn thương, 
vùng này có những sợi cơ cắt dọc teo nhỏ lại, 
bào tương bắt màu hồng nhạt (kém bắt màu), 
nhân sợi cơ vẫn có hình trứng sáng màu.
Hình 4. Vùng mô cơ tim hoại tử của chuột lô Tottim liều 183,6 mg dược liệu/kg (HE x 1000)
Bảng 2. Ảnh hưởng của Tottim lên độ chênh của đoạn ST
STT Lô nghiên cứu n Độ chênh ST (μV)
1 Chứng sinh học 10 18,44 ± 5,69
2 Mô hình 19 58,44 ± 14,46***
3 Tottim liều 183,6 mg dược liệu/kg 18 55,88 ± 12,44***
4 Tottim liều 550,8 mg dược liệu/kg 17 48,62 ± 13,04***▲
***p<0,001 so với lô chứng sinh học (Student’s t-test)
▲p<0,05 so với lô mô hình (Student’s t-test)
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 2020 51
Kết quả bảng 3.2 cho thấy, đoạn ST trên điện tâm đồ của chuột ở các lô được tiêm ISO đều chênh 
cao rõ rệt so với lô chứng sinh học (p < 0,001). Không có sự khác biệt về độ chênh đoạn ST khi so 
sánh giữa lô uống Tottim liều thấp với lô mô hình (p > 0,05). Với lô uống Tottim liều cao, độ chênh 
đoạn ST đã giảm đáng kể so với lô mô hình (p < 0,05).
***p<0,001 so với lô chứng sinh học (Student’s t-test)
▲▲p<0,01; ▲▲▲p<0,001 so với lô mô hình (Student’s t-test)
Biểu đồ 1. Ảnh hưởng của Tottim đến nồng độ một số men tim trong huyết thanh
Số liệu ở biểu đồ 1 cho thấy:
- Lô mô hình: nồng độ các enzym tim, bao gồm AST, CK-MB và LDH, đều tăng cao rõ rệt so với 
lô chứng sinh học, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.
- Lô Tottim liều thấp: không có sự khác biệt về nồng độ các enzym tim khi so sánh với lô mô hình 
(p > 0,05).
- Lô Tottim liều cao: nồng độ CK-MB và LDH đều giảm có ý nghĩa thống kê so với lô mô hình (p < 
0,001 và 0,05).
Bảng 3. Ảnh hưởng của Tottim lên nồng độ Troponin Ths trong huyết thanh
STT Lô nghiên cứu n Troponin Ths (pg/mL)
1 Chứng sinh học 10 15,68 ± 2,68
2 Mô hình 19 656,95 ± 195,96***
3 Tottim liều 183,6 mg dược liệu/kg 18 678,54 ± 142,60
4 Tottim liều 550,8 mg dược liệu/kg 17 644,92 ± 159,58
***p<0,001 so với lô chứng sinh học (Student’s t-test)
Kết quả ở bảng 3 cho thấy, nồng độ Troponin Ths tăng cao rõ rệt ở các lô được tiêm ISO, sự khác 
biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Nồng độ troponin Ths ở lô uống Tottim liều cao có xu hướng 
giảm so với lô mô hình, tuy nhiên sự khác biệt là chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 202052
IV. BÀN LUẬN
Isoproterenol, một chất chủ vận receptor 
β-adrenergic giao cảm, có thể tạo ra stress nặng 
đối với tế bào cơ tim dẫn đến sự hình thành tình 
trạng hoại tử giống NMCT. Mô hình gây hoại tử 
cơ tim bằng ISO là mô hình thực nghiệm được 
sử dụng rộng rãi để nghiên cứu hiệu quả của các 
tác nhân bảo vệ tim có nguồn gốc tự nhiên và 
tổng hợp ⁶ với ưu điểm là kĩ thuật thực hiện đơn 
giản, không xâm lấn, tỷ lệ thành công cao, và 
đặc biệt là tỷ lệ chết của động vật thực nghiệm 
thấp.⁷ Nhiều báo cáo cho thấy, các bất thường 
về hình thái và chuyển hóa do ISO gây ra trong 
mô tim của động vật thực nghiệm là tương tự 
hình ảnh NMCT ở người. ISO gây ra tình trạng 
hoại tử mạnh ở vùng dưới nội tâm mạc của thất 
trái và vách liên thất. Chuột cống được truyền 
liên tục ISO còn cho thấy sự thay đổi trong biểu 
hiện những gen ở tim tương tự trong cơ tim 
bị phì đại do quá tải áp lực ở người (tăng sự 
biểu hiện của natriuretic factor (ANF) mRNA, 
fibronectin (FN) mRNA, và TGF-beta 1 mRNA; 
giảm sự biểu hiện của sarcoplasmic reticulum 
Ca(2+)-ATPase (SERCA) và preproenkephalin 
(PNK) gen).⁶ Với những lý do nêu trên, nghiên 
cứu này của chúng tôi đã lựa chọn mô hình gây 
NMCT trên chuột cống bằng ISO để đánh giá 
tác dụng bảo vệ cơ tim của sản phẩm thuốc y 
học cổ truyền Tottim® Extra.
Biểu hiện đầu tiên của tình trạng tổn thương 
cơ tim do ISO gây ra là mức tăng rõ rệt trọng 
lượng tim của chuột ở các lô được tiêm ISO, 
bao gồm lô mô hình và các lô uống thuốc thử, 
so với lô chứng sinh học (bảng 1). Upaganlawar 
A và cộng sự (2009) cho rằng, nguyên nhân 
làm tăng trọng lượng tim chuột ở đây có thể là 
do tăng lượng nước và lượng protein, và phù 
khoảng gian bào trong mô cơ tim.8 Tình trạng 
phù cùng với sự tích lũy của mucopolysaccharid 
trong tế bào cơ tim có thể được quan sát ngay 
từ thời điểm 4 giờ sau khi tiêm ISO.⁹ Tottim ở 
cả hai mức liều đều chưa cải thiện được mức 
độ phù trong mô cơ tim, do đó trọng lượng tim 
ở hai lô uống thuốc thử đều không có sự khác 
biệt so với lô mô hình.
Điện tâm đồ có giá trị rất lớn để chẩn đoán 
nhồi máu cơ tim. Khoảng 40 - 50% các trường 
hợp NMCT cấp và NMCT cũ có thể được chẩn 
đoán trên điện tâm đồ qua biến đổi của đoạn 
ST chênh lên và/hoặc có sóng Q bệnh lý. Số 
liệu ở bảng 2 cho thấy, đoạn ST chênh đáng kể 
ở các lô được tiêm ISO, bao gồm lô mô hình 
và hai lô uống thuốc thử, so với lô mô hình (p 
< 0,001). Nhiều nghiên cứu cũng cho kết quả 
điện tâm đồ tương tự khi sử dụng ISO.5, 10 Khi 
được điều trị trước với Tottim, chiều cao đoạn 
ST đã có xu hướng giảm hơn so với lô mô hình, 
trong đó mức giảm ở lô uống Tottim liều cao có 
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với lô mô hình 
(p < 0,05). Kết quả điện tim này phù hợp với 
những thay đổi trong cấu trúc tim được quan 
sát trên hình ảnh mô bệnh học. Với lô mô hình, 
hình ảnh mô bệnh học cho thấy phần lớn sợi 
cơ tim bị tổn thương, teo nhỏ với vùng hoại 
tử rộng, các sợi cơ bị hoại tử (xen kẽ những 
sợi cơ chưa bị hoại tử hoàn toàn) trên thiết đồ 
cắt ngang có hình đa diện, teo nhỏ, bào tương 
bắt màu đỏ, nhân teo nhỏ, sẫm màu. Hình ảnh 
tương tự cũng đã được quan sát thấy ở các lô 
uống Tottim, tuy nhiên diện tích vùng hoại tử có 
xu hướng thu hẹp dần với sự có mặt của thuốc 
thử, đặc biệt ở lô uống Tottim liều cao.
Tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim của Tottim 
trên mô hình gây NMCT bằng ISO được tiếp tục 
đánh giá thông qua nồng độ một số enzym tim. 
Các enzym này sẽ được giải phóng vào trong 
vòng tuần hoàn khi có sự tổn thương màng tế 
bào, do đó đây cũng là những chỉ số phản ánh 
mức độ hoại tử tế bào cơ tim. Số liệu ở biểu đồ 
1 và bảng 3 cho thấy, nồng độ các dấu ấn sinh 
học của tim, bao gồm AST, CK-MB, LDH, và 
troponin Ths, đều tăng cao rõ rệt ở lô mô hình 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 2020 53
so với lô chứng sinh học, điều này chứng tỏ sự 
thay đổi tính toàn vẹn và tính thấm của màng 
tế bào cơ tim do ISO gây ra dẫn đến sự “rò 
rỉ” các thành phần bên trong tế bào vào trong 
huyết tương. Tác dụng cải thiện nồng độ men 
tim trong máu chuột cống so với lô mô hình 
chỉ được quan sát thấy với ở lô chuột uống 
Tottim liều cao (550,8 mg dược liệu/kg), cụ thể 
ở mức liều này, nồng độ các enzym tim đều 
có xu hướng giảm so với lô mô hình, trong đó 
mức giảm CK-MB và LDH là có ý nghĩa thống 
kê so với lô chứng sinh học. Kết quả này cho 
thấy Tottim ở mức liều cao có thể phục hồi một 
phần tính toàn vẹn của màng tế bào, từ đó hạn 
chế sự thoát các enzym ra khỏi tế bào. Điều 
này hoàn toàn phù hợp với những quan sát trên 
hình ảnh mô bệnh học với sự thu hẹp diện tích 
vùng hoại tử tế bào cơ tim ở lô uống Tottim liều 
cao.
Như vậy, qua các kết quả nêu trên có thể 
thấy, với các tác dụng làm giảm rõ rệt độ chênh 
ST, giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ một số 
dấu ấn sinh học trong NMCT, bao gồm CK-MB 
và LDH, và thu hẹp diện tích vùng hoại tử cơ 
tim, sản phẩm Tottim® Extra ở mức liều 550,8 
mg dược liệu/kg đã thể hiện tác dụng bảo vệ 
tế bào cơ tim trên mô hình gây NMCT bằng 
ISO. Nghiên cứu của Jian-hao Pan và cộng sự 
(2017) đánh giá hiệu quả của bài thuốc Fufang 
Danshen Pian được bào chế dưới dạng viên 
nén bởi một công ty dược phẩm Trung Quốc 
cũng cho thấy tác dụng tương tự của công thức 
bài thuốc này trên mô hình gây NMCT bằng 
ISO, cụ thể thuốc thử làm giảm đáng kể kích 
thước vùng nhồi máu trên hình ảnh mô bệnh 
học, nồng độ BNP (B-type natriuretic peptide 
– peptid lợi niệu natri typ B) trong mô cơ tim, 
và nồng độ CK, LDH và troponin I trong huyết 
thanh, đồng thời là xu hướng giảm độ chênh 
của đoạn ST.⁵
Các cơ chế được đề xuất để giải thích tác 
động gây tổn thương cơ tim do ISO bao gồm: 
(1) thiếu oxy chức năng và thiếu máu cục bộ, 
(2) suy mạch vành, (3) thay đổi trong chuyển 
hóa, (4) giảm mức dự trữ phosphat năng lượng 
cao, (5) quá tải Ca2+ nội bào, (6) thay đổi thành 
phần điện giải, và (7) stress oxy hóa [6]. Hiện 
tượng tăng sinh các gốc tự do cũng được xem 
là cơ chế chủ yếu gây hoại tử cơ tim của ISO 
với vai trò chủ yếu của các sản phẩm chuyển 
hóa tự oxy hóa (autoxidation) của tác nhân này. 
Tác dụng chống oxy hóa cũng là tác dụng sinh 
học nổi bật của đan sâm và tam thất, do đó 
đây có thể là một trong những cơ chế quan 
trọng giúp bảo vệ tế bào cơ tim trước những 
tác động tiêu cực của ISO của hai dược liệu 
này. Các hoạt chất tan trong nước salvianolic 
acid A và salvianolic acid B được phân lập từ 
dịch chiết thô của đan sâm đã thể hiện là các 
chất chống oxy mạnh với giá trị EC50 tương 
ứng là 1,35 ± 0,00 và 1,43 ± 0,01 g/mL. Dịch 
chiết nước của đan sâm có chứa salvianolic 
acid B và rosmarinic acid cũng thể hiện tác 
dụng chống peroxy hóa lipid mạnh thông qua 
khả năng dọn dẹp gốc superoxide anion. Các 
thành phần khác có mặt trong đan sâm như 
danshensu (3-(3,4- dihydroxyphenyl) acid lactic 
và tanshinone cũng thể hiện khả năng dọn các 
gốc tự do anion superoxide hoặc các gốc tự 
do lipid.11 Hoạt động chống oxy hóa in vitro của 
chiết xuất tâm thất đã được đánh giá với nhiều 
thử nghiệm chống oxy hóa khác nhau. Các kết 
quả thử nghiệm thu được đã chỉ ra, tam thất thể 
hiện khả năng tạo chelat mạnh với ion sắt, có 
hoạt tính cao trong việc dọn các gốc hydrogen 
peroxide và gốc hydroxyl, có hoạt tính yếu hơn 
trong việc chống lại anion superoxide và gốc tự 
do DPPH.12
V. KẾT LUẬN
Viên nén bao phim Tottim® Extra ở mức liều 
550,8 mg dược liệu/kg có tác dụng dự phòng 
tổn thương tế bào cơ tim trên mô hình gây 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 202054
NMCT bằng isoproterenol, thể hiện thông qua 
khả năng làm giảm rõ rệt độ chênh ST, giảm có 
ý nghĩa thống kê nồng độ một số dấu ấn sinh 
học trong NMCT, bao gồm CK-MB và LDH, và 
thu hẹp diện tích vùng hoại tử cơ tim. 
LỜI CẢM ƠN
Nhóm tác giả xin chân thành cảm ơn Công 
ty Cổ phần Traphaco đã tài trợ kinh phí cho 
nghiên cứu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, et 
al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 
Update: A Report From the American Heart 
Association. Circulation, 2017, 135(10), 
e146-e603
2. The American Heart Association Statistics 
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. 
Heart Disease and Stroke Statics 2009 Update: 
A Report from the American Heart Association 
Statistics Committee and Stroke Statistics 
Subcommittee. Circulation, 2009,119(3), 
e21-e181.
3. Nguyễn Lân Việt, Phạm Việt Tuân, Phạm 
Mạnh Hùng, Văn Đức Hạnh, Nguyễn Ngọc 
Quang. Nghiên cứu mô hình bệnh tật ở bệnh 
nhân điều trị nội trú tại Viện tim mạch Việt Nam 
trong thời gian 2003-2007. Tạp chí Tim mạch 
học Việt Nam, 2010, Số 52, 11-18.
4. Ren-an Q, Juan L, Chuyuan L, et al. Study 
of the protective mechanisms of Compound 
Danshen Tablet (Fufang Danshen Pian) 
against myocardial ischemia/reperfusion injury 
via the Akt-eNOS signaling pathway in rats. J 
Ethnopharmacol, 2014, 156, 190-198.
5. Pan JH, Fu WJ, Lin J, et al. Fufang 
Danshen Pian (Danshen Tablets) Ameliorates 
Myocardial Infarction Injury via Endothelial 
Protection in Rats. Journal of Pharmaceutical 
and Biomedical Sciences, 2017, 7(4), 116-121.
6. Upaganlawar A, Gandhi H, Balaraman 
R. Isoproterenol induced myocardial infarction: 
protective role of natural products. J Pharmacol 
Toxicol, 2011, 6(1), 1–17.
7. Halim SASA, Ghafar NA, Jubri Z, 
Das S. Induction of Myocardial Infarction in 
Experimental Animals: A Review. Journal of 
Clinical and Diagnostic Research, 2018, Vol-
12(11), AE01-AE05.
8. Upaganlawar A, Gandhi C, Balaraman R. 
Effect of green tea and vitamin E combination in 
isoproterenol induced myocardial infarction in 
rats. Plant Foods Hum Nutr, 2009, 64(1), 75-80.
9. Judd JT, Wexler BC. Myocardial 
glycoprotein changes with isoproterenol-
induced necrosis and repair in the rat. Am J 
Physiol, 1974, 226(3), 597-602.
10. Pipaliya H, Vaghasiya J. Cardio 
Protective Effect of Vitamin A against 
Isoproterenol-Induced Myocardial Infarction. J 
Nutr Sci Vitaminol, 2012, 58, 402-407
11. Wang BQ. Salvia miltiorrhiza: Chemical 
and pharmacological review of a medicinal 
plant. Journal of Medicinal Plants Research, 
2010, 4(25), 2813-2820.
12. Bui Thanh Tung, Nguyen Thanh 
Hai. Phytochemical and pharmacology effect 
of Panax notoginseng. Journal of Applied 
Pharmaceutical Science, 2016, Vol 6 (08), 174-
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 125 (1) - 2020 55
178
Summary
PROTECTIVE EFFECTS OF TOTTIM® EXTRA IN 
ISOPROTERENOL-INDUCED MYOCARDIAL INFARCTION 
IN RATS
The purpose of this study is to investigate the effects of pretreatment with Tottim® Extra on 
isoproterenol-induced myocardial infarction (MI) in rats. Adult Wistar rats were randomly divided 
and treated with Tottim® Extra (183.6 and 550.8 mg/kg, orally) or distilled water for 30 days with 
concomitant administration of isoproterenol (150 mg/kg, s.c) on 29th and 30th days, at 24 hours interval. 
Variables including electrocardiogram (EGG), the activities of serum aspartate aminotransferase 
(AST), creatinine kinase-MB (CK-MB), lactate dehydrogenase (LDH), cardiac troponin T (cTn-T), 
and histological examinations of cardiac tissues were determined. Pretreatment with Tottim® Extra 
at high-dose significantly suppressed the elevated levels of CK-MB and LDH in serum coupled with 
marked improvement in ECG and histopathologic alterations. In conclusion, Tottim® Extra at the 
dose of 550.8 mg/kg/day can be regarded as a promising cardio-protective natural agent in MI.
Key words: Tottim® Extra, isoproterenol, myocardial infarction.