Tác động của dapagliflozin lên sự xuất hiện và tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: phân tích từ nghiên cứu DECLARE-TIMI 58

Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
89 
TÁC ĐỘNG CỦA DAPAGLIFLOZIN LÊN SỰ XUẤT HIỆN VÀ TIẾN TRIỂN 
BỆNH THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2: PHÂN TÍCH TỪ 
NGHIÊN CỨU DECLARE-TIMI 58 
Lược dịch và hiệu đính: Nguyễn Quang Bảy 
Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai 
Ofri Mosenzon, Stephen D Wiviott, Avivit 
Cahn, Aliza Rozenberg, Ilan Yanuv, Erica L 
Goodrich, Sabina A Murphy, Hiddo J L 
Heerspink, Thomas A Zelniker, Jamie P 
Dwyer, Deepak L Bhatt, Lawrence A Leiter, 
Darren K McGuire, John P H Wilding, Eri 
T Kato, Ingrid A M Gause-Nilsson,Martin 
Fredriksson, Peter A Johansson, Anna 
Maria Langkilde, Marc S Sabatine, Itamar 
Raz 
Nguồn: Tạp chí Lancet Diabetes 
Endocrinol 2019, xuất bản online ngày 9 
tháng 6 năm 2019. 
TÓM TẮT 
Cơ sở: Các thuốc ức chế SGLT-2 đã 
được chứng minh tác dụng có lợi đối với 
kết cục trên thận, chủ yếu ở những bệnh 
nhân đã mắc bệnh tim mạch do xơ vữa. 
Trong bài này, chúng tôi báo cáo kết quả 
phân tích các kết cục trên thận của thuốc ức 
chế SGLT-2 dapagliflozin trong nghiên cứu 
dự hậu tim mạch DECLARE-TIMI 58, trên 
các bệnh nhân đái tháo đường(ĐTĐ) týp 2 
có và không có bệnh lý tim mạch do xơ 
vữa, và hầu hết có chức năng thận còn bảo 
tồn. Phương pháp: Trong DECLARE-TIMI 
58, các bệnh nhân ĐTĐ týp2, HbA1c từ 6,5 
– 12,0%, kèm theo bệnh tim mạch do xơ 
vữa hoặc có đa yếu tố nguy cơ tim mạch, và 
độ thanh thải creatinine ít nhất là 
60mL/phút được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 
1:1 vào hai nhóm điều trị dapagliflozin 10 
mg hoặc placebo mỗi ngày một lần. Một 
phức hợp tiêu chí phụ trên tim và thận được 
xác định trước bao gồm sự giảm liên tục ít 
nhất 40% mức lọc cầu thận (eGFR) xuống 
dưới 60 mL/phút/1,73m2, bệnh thận giai 
đoạn cuối (định nghĩa là đã phải lọc máu ít 
nhất 90 ngày, ghép thận, hoặc có eGFR 
xuống dưới 15mL/phút/1,73m2), hoặc tử 
vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch; 
một phức hợp tiêu chí phụ cho thận cũng 
bao gồm các tiêu chuẩn như trên, ngoại trừ 
tử vong tim mạch. Trong bài phân tích về 
kết cục trên thận này, chúng tôi báo cáo kết 
quả vềcác tiêu chí thành phần của phức hợp 
này, phân tích dưới nhóm của từng tiêu chí, 
và thay đổi của eGFR tại những thời điểm 
khác nhau. Kết quả: Nghiên cứu được thực 
hiện từ tháng 4/2013 đến tháng 9/ 2018; 
trung vị thời gian theo dõi là 4,2 năm (từ 
3,9 – 4,4 năm). Trong số 17160 bệnh nhân 
được phân ngẫu nhiên, 8162 người (47,6%) 
có eGFR ≥ 90 mL/phút/1.73 m2; 7732 người 
(45,1%) có eGFR từ 60 đến dưới 90 
mL/phút/1.73 m2, và 1265 người (7,4%) có 
eGFR < 60 mL/phút/1.73 m2 tại thời điểm 
ban đầu; 6974 người (40,6%) có bệnh lý tim 
mạch do xơ vữa và 10186 người (59,4%)có 
đa yếu tố nguy cơ. Kết quả, phức hợp tiêu 
chí phụ trên tim thận giảm có ý nghĩa thống 
kê ở những người điều trị dapagliflozin so 
với placebo (HR 0,76, 95% CI 0,67-0,87; 
p<0,0001); ngoại trừ tử vong do nguyên 
nhân tim mạch, HR cho kết cục riêng về 
thận là 0,53 (0,43-0,66; p<0,0001). Chúng 
tôi thấy có giảm 46% tỷ lệ BN có giảm liên 
tục eGFR ít nhất 40% xuống dưới 60 
mL/phút/1,73m2(120 [1,4%] vs 221 [2,6%]; 
HR 0,54 [95%CI 0,43-0,67]; p<0,0001). 
Nguy cơ bị bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử 
THÔNG TIN KHOA HỌC 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020 
90 
vong do bệnh thận trong nhóm 
dapagliflozin thấp hơn so với nhóm placebo 
(11 [0,1%] vs 27 [0,3%]; HR 0,41 [95% CI 
0,20-0,82]; p=0,012). Dapagliflozin cải 
thiện cả phức hợp kết cục trên tim-thận và 
kết cục riêng trên thận so với placebo ở các 
phân nhóm khác nhau, bao gồm cả những 
phân nhóm theo mức eGFR ban đầu (ptương 
táckết cục tim thận= 0,97; ptương táckết cục 
riêng trên thận =0,87) vàcác phân nhóm có 
hay không có bệnh lý tim mạch do xơ vữa 
(ptương táckết cục tim thận = 0,67; ptương táckết 
cục riêng trên thận= 0,72). Sau 6 tháng điều 
trị, mức giảm eGFR trung bình ở nhóm 
dapagliflozin nhiều hơn so với nhóm 
placebo nhưng sự thay đổi này trở nên cân 
bằng sau 2 năm, còn sau 3 và 4 năm thì 
eGFR trong nhóm dapaliflozin giảm ít hơn 
so với nhóm placebo. 
DIỄN GIẢI: Dapagliflozin dường như 
có tác dụng ngăn ngừa và giảm tiến triển 
bệnh thận so với placebo ở trong quần thể 
BN ĐTĐ typ 2 lớn và đa dạng, có và không 
có bệnh lý tim mạch do xơ vữa, và hầu hết 
trong số đó có chức năng thận còn bảo tồn. 
BỐI CẢNH CỦA NGHIÊN CỨU 
Những bằng chứng từ trước nghiên 
cứu: Nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm trên 
PubMed tất cả các bài báo bằng tiếng Anh 
trong khoảng thời gian từ 1/1/2000 đến 
28/5/2019, sử dụng cụm các từ “SGLT-2”, 
“CKD”, “kidney disease”, “diabetic 
nephropathy” và “eGFR”. Những thử 
nghiệm lâm sàng trước đó cho thấy các 
thuốc ức chế SGLT-2 như empagliflozin và 
canagliflozin làm chậm tiến triển của bệnh 
thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Tuy nhiên, 
hầu hết bệnh nhân trong các thử nghiệm này 
đã có bệnh lý tim mạch hoặc có bệnh thận 
mạn từ nhẹ đến trung bình, hoặc cả hai. 
Trong báo cáo ban đầu của thử nghiệm 
DECLARE-TIMI 58, phức hợp tiêu chí phụ 
trên tim-thận (gồm giảm liên tục ít nhất 
40%e GFR xuống dưới 60mL/phút/1.73m2, 
bệnh thận giai đoạn cuối mới xuất hiện, 
hoặc tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim 
mạch) đã giảm 24%, và phức hợp tiêu chí 
phụ riêng trên thận, loại trừ tử vong do 
nguyên nhân tim mạch đã giảm tới 47%.Giá 
trị bổ sung của nghiên cứu này: Khi phân 
tích về tác dụng trên thận trong nghiên cứu 
DECLARE-TIMI 58, chúng tôi thấy có 
giảm 46% các BN có giảm eGFR ít nhất 
40% xuống đến dưới 60 mL/phút/1,73m2 
(HR 0,54[95%CI 0,43-0,67];p<0,0001). 
Mặc dù số lượng các biến cố thấp, chúng tôi 
vẫn thấy giảm nguy cơ gộp bệnh thận giai 
đoạn cuối hoặc tử vong do bệnh thận (0,41 
[95%CI 0,30-0,82]; p=0,012). Ngoài ra 
chúng tôi còn thấy lợi ích nhất quán đối với 
phức hợp biến cố thận của dapagliflozin so 
với placebo trong những phân nhóm bệnh 
nhân định trước, theo eGFR và có hay 
không có bệnh lý tim mạch do xơ vữa lúc 
ban đầu. Do đó, những kết quả của nghiên 
cứu cho thấy thuốc ức chế SGLT-2 có cả 
tác dụng phòng ngừa sớm và làm giảm tiến 
triển của bệnh thận mạn ở bệnh nhân ĐTĐ 
týp 2. DECLARE-TIMI 58 là nghiên cứu 
đầu tiên cho thấy hiệu quả của một thuốc ức 
chế SGLT-2 trên các kết cục quan trọng về 
thận và sự thay đổi eGFR ở một quần thể 
lớn bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hoặc 
chưa có bệnh lý tim mạch do xơ vữa, mà 
phần lớn có chức nặng thận bình thường 
hoặc chỉ giảm nhẹ. Ý nghĩa của những 
bằng chứng hiện có: Với những chứng cứ 
hiện có, thuốc ức chế SGLT-2 dường như 
làm giảm cả sự xuất hiện mới và tiến triển 
của bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, dù 
có bệnh lý tim mạch do xơ vữa hay không 
hoặc chức năng thận ban đầu như thế nào. 
Tác dụng của thuốc ức chế SGLT-2 trên 
bệnh thận đang được đánh giá trong các 
nghiên cứu chuyên biệt cho các kết cục trên 
thận, ở cả người có và không có ĐTĐ týp 2. 
Tuy nhiên, các thử nghiệm này tập trung 
vào quần thể đã có bệnh lý thận, nên chỉ 
được coi như là bổ sung cho kết quả mà 
chúng tôi thu được mà thôi. 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
91 
1. GIỚI THIỆU 
Từ lâu, kiểm soát tối ưu đường huyết và 
huyết áp bằng thuốc ức chế men chuyển 
hoặc chẹn thụ thể angiotensin1,2 là nền tảng 
trong điều trị bệnh thận đái tháo đường.3-5 
Phát hiện sớm giảm chức năng thận và can 
thiệp hợp lý đúng lúc có hiệu quả hơn can 
thiệp muộn trong việc ngăn ngừa những kết 
cục xấu trên thận3. Ngay cả khi bệnh nhân 
đái tháo đường týp 2 được điều trị với thuốc 
ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể 
angiotensin, thì nguy cơ tồn đọng về biến 
cố thận và tim mạch vẫn cao hơn những 
người cùng tuổi, cùng giới tính nhưng 
không mắc đái tháo đường,4,5 và đái tháo 
đường vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây 
bệnh thận giai đoạn cuối.6,7Vì vậy rất cần 
những phương pháp điều trị mới có cả tác 
dụng ngăn ngừa và làm chậm tiến triển của 
bệnh thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường 
týp 2.Nhóm thuốc ức chế SGLT-2 đã được 
chứng minh có thể làm giảm tỷ lệ giảm 
chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường 
týp 2 có bệnh tim mạch. Trong nghiên cứu 
dự hậu tim mạch EMPA-REG OUTCOME,8 
điều trị thuốc empagliflozin làm giảm nguy 
cơ kết cục chính trên thận (gồm tiến triển 
đến albumin niệu đại thể; tăng gấp đôi nồng 
độ creatinin huyết thanh kèm theo 
eGFR≤45mL/phút/1.73m2; bắt đầu điều trị 
thay thế thận; hoặc tử vong do bệnh thận) 
tới 39% so với placebo trong quần thể bệnh 
nhân đã có bệnh tim mạch do xơ vữa và có 
tỷ lệ cao mắc bệnh thận mạn (trung vị 
eGFR ban đầu là 74,1, 25% bệnh nhân có 
eGFR < 60và 39,6% bệnh nhân có 
microalbumin niệu hoặc macroalbumin 
niệu).9 Trong thử nghiệm CANVAS,10-12 
thuốc canagliflozin cải thiện kết cục trên 
thận so với placebo trên quần thể đa số 
bệnh nhân đã có bệnh lý tim mạch do xơ 
vữa (65,6%) và có chức năng thận tượng tự 
như quần thể trong nghiên cứu EMPA-REG 
(eGFR trung bình là 76,5và trung vị của tỷ 
lệ albumin/creatinin niệu (UACR) là 12,3 
mg/g). Trong nghiên cứu CREDENCE,13ở 
các bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh 
thận mạn có đạm niệu (eGFR từ 30 đến <90 
và UACR >300 đến 5000 mg/g), 
canagliflozin làm giảm 30% phức hợp tiêu 
chí chính gồm bệnh thận giai đoạn cuối (ví 
dụ lọc máu, ghép thận, hoặc eGFR giảm 
xuống <15 mL/phút/1.73m2), tăng gấp đôi 
nồng độ creatinine huyết thanh, hoặc tử 
vong vì bệnh thận hoặc bệnh tim mạch.13 
Trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 
58,14 thuốc ức chế SGLT-2 dapagliflozin 
làm giảm tỷ lệ của một trong hai đồng phức 
hợp tiêu chí chính (tử vong do bệnh tim 
mạch hoặc nhập viện do suy tim) nhưng 
không làm giảm có ý nghĩa tiêu chí chính 
còn lại (các biến cố tim mạch lớn). Như đã 
công bố trước đây,14 một phức hợp tiêu chí 
phụ trên kết cục tim-thận (giảm ≥40% 
eGFR xuống tới <60 mL/phút/1.73m2, bệnh 
thận giai đoạn cuối mới, hoặc tử vong do 
bệnh thận hoặc bệnh tim mạch) đã giảm 
24% và phức hợp tiêu chí tương tự ngoại 
trừ tử vong do nguyên nhân tim mạch (phức 
hợp tiêu chí chuyên biệt trên thận) đã giảm 
47%. Đặc biệt, quần thể dân số nghiên cứu 
của DECLARE-TIMI 58 bao gồm cả bệnh 
nhân đã có bệnh tim mạch do xơ vữa và 
bệnh nhân chỉ có đa yếu tố nguy cơ tim 
mạch; thêm vào đó, hầu hết bệnh nhân đều 
có chức năng thận còn bảo tồn (eGFR trung 
bình 85,2 mL/phút/ 1.73m2). Ở đây, chúng 
tôi báo cáo kết quả chi tiết trên kết cục thận 
của thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, bao 
gồm các tiêu chí tim-thận và tiêu chí riêng 
trên thận, phân tích dưới nhóm của các 
phức hợp tiêu chí này, và thay đổi của 
eGFR tại các mốc thời gian khác nhau, 
nhằm mục đích đánh giá hiệu quả trên thận 
của dapagliflozin trong một quần thể dân số 
lớn và đa dạng. 
2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Thiết kế nghiên cứu và dân số 
nghiên cứu 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020 
92 
Thiết kế và những kết quả nghiên cứu 
chính của thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 
đã được trình bày trong một số bài báo 
khác.14-16Dân số nghiên cứu gồm các bệnh 
nhân ĐTĐ týp 2đã có bệnh tim mạch do xơ 
vữa (tuổi ≥40 tuổi và có bệnh tim thiếu máu 
cục bộ, hoặc bệnh mạch não, hoặc bệnh 
mạch ngoại biên), hoặc có đa yếu tố nguy 
cơ tim mạch (tuổi≥55 đối với nam và ≥60 
đối với nữ và có thêm ít nhất một trong các 
yếu tố như rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp 
hoặc hút thuốc lá). Các bệnh nhân tham gia 
phải có HbA1C từ 6,5% tới 12,0% và độ 
thanh thải creatinine ≥ 60mL/phút (công 
thức Cockroft-Gault17). 
Đề cương nghiên cứu được phê duyệt 
bởi Hội đồng khoa học tại mỗi trung tâm 
tham gia và tất cả bệnh nhân tham gia 
nghiên cứu đều kí vào bản chấp thuận. 
2.2. Phân ngẫu nhiên và mù đôi 
Người tham gia trải qua một giai đoạn 4 
- 8 tuần, điều trị mù đơn với placebo, được 
thiết kế để đảm bảo hoàn thiện đầy đủ các 
xét nghiệm máu và nước tiểu cũng như phát 
hiện được ngay những trường hợp không 
tuân thủ thử nghiệm. Sau pha chạy thử, các 
bệnh nhân được lựa chọn sẽ được phân 
ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào điều trị 
dapagliflozin 10mg hay placebo mỗi ngày 
một lần (viên dapagliflozin vàplacebocó bề 
ngoài giống y hệt nhau). Người tham gia và 
toàn bộ nhân viên nghiên cứu hoàn toàn 
không được biết về loại điều trị được nhận 
cho đến khi kết thúc nghiên cứu. Việc chia 
ngẫu nhiên được phân tầng theo nguy cơ 
tim mạch (có bệnh lý tim mạch với có đa 
yếu tố nguy cơ) và tình trạng tiểu máu ban 
đầu (có với không có; vì cơ quan quản lý 
yêu cầu đánh giá nguy cơ mắc ung thư bàng 
quang14). 
2.3. Quy trình 
Sau lần thăm khám đầu (phân ngẫu 
nhiên), bệnh nhân sẽ được khám trực tiếp 
mỗi 6 tháng để đánh giá về sự tuân trị, tình 
trạng lâm sàng, các biến cố về an toàn cũng 
như các xét nghiệm. Bệnh nhân cũng được 
liên hệ bằng điện thoại mỗi ba tháng giữa 
các lần khám trực tiếp. Ngoài dapagliflozin 
hay placebo, tất cả các bệnh nhân đều được 
điều trị tiêu chuẩn về bệnh ĐTĐ týp 2, bệnh 
tim mạch và các yếu tố nguy cơ. Thử 
nghiệm được thiết kế để kéo dài cho đến khi 
có ít nhất 1390 bệnh nhân có biến cố tim 
mạch lớn (MACE).Các xét nghiệm được sử 
dụng trong phân tích bao gồm cả creatinine 
huyết thanh, albumin và creatinine niệu, 
được thực hiện tại các Labo trung tâm 
(Covance) vào các thời điểm sàng lọc, lần 
khám đầu, 6 tháng, 12 tháng và mỗi năm 
sau đó. Creatinine huyết thanh, albumin và 
creatinine niệu cũng được đánh giá khi kết 
thúc nghiên cứu, hoặc tại lần khám cuối ở 
những bệnh nhân dừng thuốc sớm trước 
hạn. eGFR được tính theo công thức 
Chronic Kidney Disease (CKD) 
Epidemiology Collaboration. 
Theo đề cương nghiên cứu, bệnh nhân sẽ 
được xét nghiệm creatinine huyết thanh đột 
xuất khi phát hiện nồng độ creatinine huyết 
thanh tăng gấp đôi so với ban đầu, hoặc cao 
hơn 6.0 mg/dL (530µmol/L), eGFR giảm so 
với ban đầu ≥ 30% xuống dưới 60 
mL/phút/1.73m2, hoặc eGFR thấp dưới 15 
mL/phút/ 1.73m2. Trong những trường hợp 
này, một xét nghiệm mới sẽ được làm càng 
sớm càng tốt (lý tưởng là trong vòng 4 
ngày), và một xét nghiệm khácsẽ được làm 
lại sau ít nhất 4 tuần, đều tại Laobo trung 
tâm. Kết quả xét nghiệm tại hoặc ngay 
trước thời điểm phân điều trị ngẫu nhiên 
được coi là giá trị ban đầu để đánh giá tính 
an toàn. Sự thay đổi được tính toán so với 
kết quả ban đầu này, và thời điểm bắt đầu 
xuất hiện các kết cục được tính theo kết quả 
xét nghiệm đầu tiên trong số hai xét nghiệm 
liền nhau. 
2.4. Kết cục 
Theo đề cương nghiên cứu,14,15 thử 
nghiệm có hai đồng tiêu chí chính về hiệu 
quả: các biến cố tim mạch chính (phức hợp 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
93 
gồm tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu 
cơ tim hoặc đột quị) và một phức hợp gồm 
tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện 
do suy tim. Hai tiêu chí phụ về hiệu quả: 
một phức hợp kết cục trên tim-thận và tử 
vong do mọi nguyên nhân. Vì thử nghiệm 
chỉ đạt được một đồng tiêu chí chính cho 
tính ưu việt hơn (tử vong do bệnh tim mạch 
hoặc nhập viện do suy tim), nên tất cả phân 
tích khác cho các tiêu chí phụ chỉ được coi 
như là đánh giá các giả thuyết. 
Trong bài này, chúng tôi báo các dữ liệu 
của phức h ... ĩa thống kê so với 
nhóm placebo (HR 0,69 [95% CI 0,62-0,78]; 
p<0,0001), và phức hợp tiêu chí kết cục riêng 
trên thận ở nhóm dapagliflozin giảm 47% so 
với nhóm placebo (HR 0,53 [95%CI 0,43-
0,66]; p<0,0001; hình 1, 2B). 
Đánh giá các thành phần của phức hợp 
tiêu chí trên thận, nguy cơ giảm eGFR liên 
tụctrên 40% xuống dưới 60 mL/phút/1.73m2ở 
nhóm điều trị dapagliflozin cũng thấp hơn có 
ý nghĩa thống kê so với nhóm placebo (HR 
0,54 [95% CI 0,43-0,67]; p<0,0001; hình 1, 
2C). Bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong 
do bệnh thận xuất hiện ở 11/8582 bệnh nhân 
điều trị dapagliflozin và 27/8578 bệnh nhân 
điều trị placebo (HR 0,41 IC 95% CI 0,20-
0,82]; p=0.012; hình 1). 
Chúng tôi thấy không có sự ảnh hưởng có 
ý nghĩa của hầu hết các yếu tố đầu vào như 
đặc điểm nhân khẩu, tiền sử bệnh, các thuốc 
đang điều trị hay kết quả các xét nghiệm ban 
đầu, và dapagliflozin tác động có lợi so với 
placebolên cả hai phức hợp tiêu chí kết cục 
trên tim-thận và phức hợp tiêu chí kết cục 
riêng trên thận (hình 3; phụ lục p 3-4). Không 
có sự khác biệt giữa các tầng bệnh nhân đã có 
bệnh tim mạch do xơ vữa hay chỉ có đa yếu tố 
nguy cơ tim mạch, cả cho phức hợp tiêu chí 
kết cục riêng trên thận (ptương tác= 0,72; hình 3) 
và phức hợp tiêu chí kết cục tim-thận (ptương 
tác=0,67; phụ lục p 3). 
Chúng tôi cũng không thấy ảnh hưởng của 
eGFR ban đầu (cho kết cục riêng trên thận 
ptương tác= 0,87 [hình 3]; và kết cục trên tim -
thận ptương tác=0,97 [phụ lục p 4]). Một ngoại lệ 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020 
98 
là sự tương tác giữa điều trị và UCAR lên 
phức hợp tiêu chí kết cục tim-thận (ptương 
tác=0,020 ; phụ lục p 4), và tương tác giữa 
điều trị và sử dụng thuốc lợi tiểu lên phức hợp 
tiêu chí kết cục riêng trên thận (ptương tác= 
0,0021; hình 3) – mặc dù lợi ích xuất hiện ở 
cả bệnh nhân có và không điều trị thuốc lợi 
tiểu lúc ban đầu, tác dụng của dapagliflozin 
dường như tốt hơn ở bệnh nhân không điều trị 
thuốc lợi tiểu. 
Hình 4 biểu diễn sự thay đổi eGFR theo thời gian ở hai nhóm điều trị trong toàn bộ dân số 
nghiên cứu và từng phân nhóm eGFR. Ở thời điểm 6 tháng sau điều trị, eGFR giảm nhiều hơn ở 
nhóm dapagliflozin so với nhóm placebo. Mức giảm này trở về bằng nhau sau 2 năm và ở thời 
điểm 3 năm và 4 năm thì eGFR ở nhóm dapagliflozin giảm ít hơn so với nhóm placebo. Sự thay 
đổi ở các phân nhóm theo mức eGFR ban đầu cũng tương tự. 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
99 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020 
100 
4. BÀN LUẬN 
Trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, 
tỷ lệ xuất hiện phức hợp biến cố tim-thận và 
phức hợp biến cố riêng trên thận ở nhóm 
bệnh nhân được điều trị dapagliflozin giảm 
có ý nghĩa so với nhóm điều trị placebo.14 
Các biến cố thành phần trong phức hợp này 
cũng giảm có ý nghĩa ở nhóm điều trị 
dapagliflozin, bao gồm giảm liên tục eGFR 
ít nhất 40% xuống dưới 60 mL/phút/1.73m2. 
Bệnh thận giai đoạn cuối, mặc dù là một 
biến cố dự kiến là hiếm gặp vì quần thể 
nghiên cứu có eGFR ban đầu gần như bình 
thường, cũng giảm có ý nghĩa thống kê ở 
nhóm điều trị dapagliflozin so với nhóm điều 
trị placebo. 
Những lợi ích này xuất hiện ở một quần 
thể bệnh nhân ĐTĐ týp 2 lớn, không phụ 
thuộc vào việc đã có bệnh lý tim mạch do xơ 
vữa hay chưa. Chỉ 7,4% số bệnh nhân trong 
nghiên cứu có giảm vừa phải chức năng thận 
(eGFR <60 mL/phút/1.73m2), chứng tỏ hiệu 
quả của dapagliflozin không chỉ giới hạn ở 
những bệnh nhân có suy giảm chức năng 
thận. Tựu chung lại, những dữ liệu này gợi ý 
rằng điều trị thuốc ức chế SGLT-2 có thể 
hữu ích cho việc ngăn ngừa sớm bệnh thận 
mạn ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2. 
Có một số điểm khác biệt quan trọng giữa 
dữ liệu về kết cục thận của thử nghiệm 
DECLARE-TIMI 58 với những dữ liệu từ 
các thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME 
(empagliflozin)8,9 và CANVAS 
(canagliflozin)10-12. Quần thể dân số ban đầu 
trong DECLARE-TIMI 58 có tỷ lệ mắc bệnh 
tim mạch do xơ vữa thấp hơn (40,6% so với 
100% trong EMPA-REG OUTCOME và 
65,6% trong CANVAS) và có chức năng 
thận tốt hơn (eGFR trung bình là 85,2 so với 
74,1 trong EMPA-REG OUTCOME và 76,5 
mL/phút/ 1.73m2 trong CANVAS). Trung vị 
thời gian theo dõi của DECLARE-TIMI 58 
là 4,2 năm, so với 3,1 năm của EMPA-REG 
OUTCOME và 2,4 năm của CANVAS. 
Phức hợp tiêu chí kết cục trên tim-thận và 
kết cục riêng trên thận trong DECLARE-
TIMI 58 chỉ dựa trên sự giảm liên tục eGFR 
và các kết cục lâm sàng, mà không dựa trên 
sự thay đổi albumin niệu, không như kết cục 
chính trên thận trong EMPA-REG 
OUTCOME8 và trong CANVAS.10 Nhưng 
chính việc chỉ dựa trên sự thay đổi eGFR (ie, 
với hai xét nghiệm liên tiếp cách nhau > 4 
tuần) làm cho các phân tích thêm vững chắc. 
CREDENCE13, thử nghiệm lâm sàng lớn 
đầu tiên của một thuốc ức chế SGLT-2 
(canagliflozin) với tiêu chí chính là kết cục 
trên thận đã hoàn thành, cùng với những thử 
nghiệm đang tiến hành khác (NCT03036150, 
NCT 03315143) sẽ giúp xác định vai trò của 
thuốc ức chế SGLT-2 trong điều trị bệnh 
thận đái tháo đường và có thể cả những bệnh 
lý thận khác, do có tuyển chọn cả những 
người không mắc đái tháo đường, nhưng đều 
đang mắc bệnh lý thận (NCT03594110, 
NCT03190694). 
Tiêu chuẩn lựa chọn vào CREDENCE là 
bệnh thận mạn có albumin niệu. Ngược lại, 
phần lớn bệnh nhân trong DECLARE-TIMI 
58 không có giảm eGFR lúc ban đầu, và 
69,1% số bệnh nhân có albumin niệu âm 
tính, nên quần thể này có nguy cơ rất thấp bị 
các biến cố trên thận. 
Vì vậy, những kết quả về lợi ích của 
dapagliflozin lên kết cục thận có ý nghĩa 
quan trọng trong việc phòng ngừa sớm bệnh 
thận đái tháo đường. Điều đáng chú ý là lợi 
ích trên thận của dapagliflozin được thấy ở 
hầu hết các phân nhóm, nhấn mạnh hơn nữa 
lợi ích nhất quán trên thận này. 
Cơ chế về hiệu quả của thuốc ức chế 
SGLT-2 trên các kết cục thận vẫn chưa được 
biết rõ, tuy nhiên có thể bao gồm cơ chế về 
huyết động, và chuyển hóa, và có thể cả 
những cơ chế khác.23-27 
Lợi ích của dapagliflozin trên phức hợp 
kết cục riêng trên thận dường như có hiệu 
quả cao hơn ở phân nhóm bệnh nhân chưa 
được điều trị với bất kỳ thuốc lợi tiểu nào 
(ptương tác=0,0021) - mặc dù kết quả này có 
thể là ngẫu nhiên và nên được diễn giải một 
cách thận trọng, nó có thể liên quan đến 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
101 
nhóm bệnh nhân đã được điều trị thuốc lợi 
tiểu, hoặc liên quan đến cơ chế tiềm tàng bảo 
vệ thận của thuốc ức chế SGLT-2. 
Thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể 
angiotensin được dùng nhiều trong 
DECLARE-TIMI 58, nhưng không làm giảm 
lợi ích của dapagliflozin trên thận (ptương 
tác=0,16). Hiệu quả tốt của dapagliflozin trên 
thận khi được phối hợp với thuốc ức chế 
men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin 
ủng hộ thêm cho giả thuyết về cơ chế huyết 
động bảo vệ thận của thuốc ức chế SGLT-2, 
ví dụ làm giảm áp lực nội cầu thận, cả do ức 
chế SGLT-2 làm co tiểu động mạch đến, và 
ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể 
angiotensin làm giãn tiểu động mạch đi.23-2 
Tại thời điểm 6 tháng, eGFR giảm nhiều 
hơn ở nhóm dapagliflozin so với nhóm 
placebo, nhưng eGFR ở hai nhóm sẽ trở về 
cân bằng tại thời điểm 2 năm, còn tại thời 
điểm 3 và 4 năm, thì eGFR giảm ít hơn ở 
nhóm dapagliflozin so với nhóm placebo. 
Kết quả này có thể do sự khác nhau giữa tác 
dụng cấp tính và tác dụng lâu dài của thuốc 
ức chế SGLT-2 trên chức năng thận, liên 
quan đến ảnh hưởng lên huyết động của các 
thuốc ức chế SGLT-2 này.23-27 
Dân số trong thử nghiệm DECLARE-
TIMI 58 có chức năng thận còn được bảo tồn 
nên tỷ lệ suy giảm chức năng thận trong cả 
hai nhóm điều trị đều thấp, điều đó có nghĩa 
là cần thời gian dài hơn để có thể thấy lợi ích 
của dapagliflozin trên eGFR so với những 
lợi ích trên tim mạch.8-10 Tần xuất thấp xét 
nghiệm chức năng thận trong quá trình thử 
nghiệm đã hạn chế khả năng ước tính chính 
xác thời điểm có thay đổi eGFR. Sự khác 
biệt về eGFR giữa các nhóm điều trị là thấp, 
và có thể không phải là nguyên nhân của sự 
khác biệt lớn về phức hợp tiêu chí kết cục 
trên tim-thận và riêng trên thận giữa các 
nhóm điều trị - đặc biệt tỷ lệ có giảm eGFR 
ít nhất 40% xuống dưới 60 mL/phút/1.73m2 
trong nhóm điều trị dapagliflozin thấp hơn rõ 
rệt so với nhóm placebo ở thời điểm sau 2 
năm. Tuy nhiên sự khác biệt này cũng xảy ra 
ở các nghiên cứu khác. 
Trong CREDENCE,13 sự chênh lệch về 
mức giảm eGFR giữa hai nhóm chỉ là 1,52 
mL/phút/1.73m2 mỗi năm (95% CI 1,11-
1,93), trong khi phức hợp tiêu chí kết cục 
trên tim-thận giữa hai nhóm đã khác biệt có 
ý nghĩa thống kê sau 1 năm theo dõi. Khi 
đánh giá sự khác biệt về eGFR giữa các 
nhóm điều trị, cũng cần xem xét đến cỡ mẫu: 
ở phân nhóm eGFR nhỏ nhất trong 
DECLARE-TIMI 58 (eGFR <60), sự khác 
biệt giữa nhóm điều trị dapagliflozin và 
nhóm placebo không có ý nghĩa thống kê 
mặc dù cũng có xu hướng tương tự kết quả ở 
các phân nhóm eGFR khác, lớn hơn (hình 4). 
Dựa trên các báo cáo hậu mãi, Cơ quan 
quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ 
(FDA) đã đưa ra cảnh báo28 về nguy cơ tổn 
thương thận cấp ở các bệnh nhân điều trị 
thuốc ức chế SGLT-2. 
Tuy nhiên, trong DECLARE-TIMI 58,14 
nguy cơ tổn thương thận cấp giảm 31% ở 
nhóm điều trị dapagliflozin so với nhóm điều 
trị placebo. Tương tự, tỷ lệ tổn thương thận 
cấp cũng giảm trong EMPA-REG 
OUTCOME8 và CREDENCE,13 và không 
thấy sự gia tăng tổn thương thận cấp liên 
quan đến sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 
trong CANVAS10 hoặc ở các nghiên cứu 
thuần tập hồi cứu quan sát khác.29,30 
Hạn chế trong phân tích của chúng tôi là 
phức hợp tiêu chí kết cục trên tim-thận chỉ là 
một tiêu chí phụ trong thử nghiệm 
DECLARE-TIMI 58, và vì một trong hai 
đồng tiêu chí chính đã không ưu việt hơn so 
với placebo, nên tất cả các tiêu chí đánh giá 
khác chỉ được xem như là giả thuyết. 
Tuy nhiên, sự chắc chắn nhất quántrên 
qui mô lớn các dữ liệu về thận từ tất cả các 
thử nghiệm dự hậu tim mạch và các nghiên 
cứu thuần tập hồi cứu của thuốc ức chế 
SGLT-2 29,30 ủng hộ mạnh mẽ cho kết luận 
rằng thuốc ức chế SGLT-2 có tác dụng bảo 
vệ thận hiệu quả. Một hạn chế khác là các 
bệnh nhân chỉ được xét nghiệm creatinine 
máu và UACR niệu tại thời điểm sàng lọc, 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020 
102 
lúc bắt đầu phân nhóm, 6 tháng, 12 tháng và 
sau đó là mỗi năm một lần, trừ khi có yêu 
cầu đặc biệtxét nghiệm lại sớm hơn; do đó 
có thể bỏ sót những thay đổi nhỏ về chức 
năng thận. 
Cuối cùng, lựa chọn chỉ sử dụng những 
kết cục đã được khẳng định chắc chắn chứ 
không phải bất kỳ thay đổi nào của eGFR 
(giống như trong các thử nghiệm dự hậu tim 
mạch của thuốc ức chế SGLT-2 trước đó8,10) 
có thể làm giảm số lượng biến cố, nhưng lại 
củng cố sự chắc chắn của những kết quả của 
chúng tôi và giúp phân biệt những tổn 
thương thận cấp tính thoáng qua với sự thay 
đổi vĩnh viễn chức năng thận. 
Kết luận lại, trong thử nghiệm 
DECLARE-TIMI 58, điều trị dapagliflozin 
làm giảm đáng kể nguy cơ tổn thương thận 
trên lâm sàng ở một quần thể lớn và đa dạng 
bệnh nhân ĐTĐ týp 2. 
Những kết quả này nhấn mạnh vai trò của 
thuốc ức chế SGLT-2 như là một thành tố 
quan trọng trong cả phòng ngừa và điều trị 
bệnh thận mạn ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2. 
Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ cho mục 
đích cập nhật và giáo dục y khoa. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Roscioni SS, Heerspink HJL, de Zeeuw 
D.The effect of RAAS blockade on the 
progression of diabetic nephropathy.Nat 
Rev Nephrol2014; 10: 77–87. 
2. Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, et 
al. Diabetic kidney disease: a clinical 
update from kidney disease: improving 
global outcomes. Kidney Int2015; 87: 
20–30. 
3. Schievink B, Kropelin T, Mulder S, et 
al. Early renin-angiotensin system 
intervention is more beneficial than late 
intervention in delaying end-stage renal 
disease in patients with type 2 diabetes. 
Diabetes ObesMetab2016; 18: 64–71. 
4. De Boer IH, Rue TC, Hall YN, 
Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. 
Temporal trends in the prevalence of 
diabetic kidney disease in the United 
States.JAMA 2011; 305: 2532–39. 
5. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, 
et al. Kidney disease and increased 
mortality risk in type 2 diabetes.J Am 
Soc Nephrol 2013; 24: 302–08. 
6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. 
Worldwide access to treatment for end-
stage kidney disease: a systematic 
review.Lancet 2015; 385: 1975–82. 
7. United States Renal Data System. 2016 
USRDS annual data report: 
epidemiology of kidney disease in the 
United States. Bethesda, MD: National 
Institutes of Health, National Institute of 
Diabetes and Digestive and Kidney 
Diseases, 2016. 
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et 
al. Empagliflozin and progression of 
kidney disease in type 2 diabetes.N Engl 
J Med 2016; 375: 323–34. 
9. Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE, 
et al. Effects of empagliflozin on the 
urinary albumin-to-creatinine ratio in 
patients with type 2 diabetes and 
established cardiovascular disease: an 
exploratory analysis from the EMPA-
REG OUTCOME randomised, placebo-
controlled trial. Lancet Diabetes 
Endocrinol2017; 5: 610–21. 
10. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et 
al. Canagliflozin and cardiovascular and 
renal events in type 2 diabetes.N Engl J 
Med 2017; 377: 644–57. 
11. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey 
KW, et al. Canagliflozin and renal 
outcomes in type 2 diabetes: results 
from the CANVAS Program 
randomised clinical trials. Lancet 
Diabetes Endocrinol2018; 6: 691–704. 
12. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. 
Cardiovascular and renal outcomes with 
canagliflozin according to baseline 
kidney function.Circulation 2018; 138: 
1537–50. 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 38 - Năm 2020. 
103 
13. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. 
Canagliflozin and renal outcomes in 
type 2 diabetes and nephropathy.N Engl 
J Med 2019; published online April 14. 
DOI:10.1056/NEJMoa1811744. 
14. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. 
Dapagliflozin and cardiovascular 
outcomes in type 2 diabetes.N Engl J 
Med 2019; 380: 347–57. 
15. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. 
The design and rationale for the 
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular 
Events (DECLARE)–TIMI 58 Trial.Am 
Heart J 2018; 200: 83–89. 
16. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al. 
DECLARE-TIMI 58: participants’ 
baseline characteristics.Diabetes 
ObesMetab2018; 20: 1102–10. 
17. Schwandt A, Denkinger M, Fasching P, 
et al. Comparison of MDRD, CKD-EPI, 
and Cockcroft-Gault equation in 
relation to measured glomerular 
filtration rate among a large cohort with 
\ diabetes. J Diabetes Complications 
2017; 31: 1376–83. 
18. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et 
al. A new equation to estimate 
glomerular filtration rate.Ann Intern 
Med 2009; 150: 604–12. 
19. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, 
et al. Albuminuria and kidney function 
independently predict cardiovascular 
and renal outcomes in diabetes. J Am 
Soc Nephrol2009; 20: 1813–21.