Sự sinh tinh: mối liên quan quá trình gây tổn thương và quá trình tự sửa chữa tổn thương DNA trong vô sinh nam

LÊ VĂN KHÁNH, LƯU THỊ MINH TÂM
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
06
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
02
-2
01
7
Lê Văn Khánh, Lưu Thị Minh Tâm 
Bệnh viện Đa khoa Mỹ Đức
SỰ SINH TINH:
MỐI LIÊN QUAN QUÁ TRÌNH GÂY TỔN THƯƠNG 
VÀ QUÁ TRÌNH TỰ SỬA CHỮA TỔN THƯƠNG DNA 
TRONG VÔ SINH NAM
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Lê Văn Khánh, 
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 19/9/2016
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
23/10/2016
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 30/12/2016
Từ khóa: Apoptosis; DNA 
damage; DNA repair 
mechanisms; male infertility; 
spermatogenesis.
Keywords: Apoptosis; 
DNA damage; DNA repair 
mechanisms; male infertility; 
spermatogenesis.
Tóm tắt
Sự sinh tinh là một chuỗi các quá trình phức tạp của sự tăng 
sinh và biệt hóa kéo dài suốt từ khi những tế bào mầm sinh dục 
nam trải qua các quá trình nguyên phân, giảm phân và sau cùng là 
quá trình trưởng thành để tạo thành những tế bào tinh trùng trưởng 
thành. Có nhiều yếu tố vật lý, hóa học, sinh học có nguồn gốc nội 
sinh và cả ngoại sinh ảnh hưởng đến quá trình này. Mặt khác, cơ 
chế sửa chữa DNA là cơ chế góp phần bảo vệ giúp cho bộ gen 
của tinh trùng có được sự ổn định và toàn vẹn. Trải qua suốt quá 
trình sinh tinh, tại các thời điểm khác nhau của tế bào dòng tinh, 
có nhiều cơ chế sửa chữa DNA xảy ra như sửa chữa bằng cắt bỏ 
nucleotide, sửa chữa bằng cắt bỏ base, sửa chữa bắt cặp không 
tương thích, sửa chữa đứt gãy DNA mạch đôi và sửa chữa sau sao 
chép. Nội dung của bài tổng quan sau xin trình bày về nguồn gốc 
của tổn thương DNA và cơ chế sửa chữa DNA của quá trình sinh 
tinh từ đó làm rõ hơn vai trò của cơ chế sửa chữa DNA trong suốt 
quá trình sinh tinh.
Từ khóa: apoptosis; DNA damage; DNA repair mechanisms; 
male infertility; spermatogenesis.
Abstract 
Spermatogenesis is a complex process of proliferation and 
differentiation during male germ cell development involving 
mitosis, meiosis and spermiogenesis. Endogenous and exogenous 
physical, chemical and biological sources modify the genome of 
spermatozoa. The genomic integrity and stability of the sperm is 
protected by DNA repair mechanisms. In the male germline cells, 
DNA repair mechanisms include nucleotide excision repair, base 
excision repair, DNA mismatch repair, double strand break repair 
and post-replication repair. In this review article, the process 
of spermatogenesis, origin of DNA damage and DNA repair 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(04), 06 - 10, 2017
07
Tập 14, số 04
Tháng 02-2017
1. Đại cương
Sự sinh tinh là một chuỗi các quá trình phức tạp 
với mục đích tạo ra những con tinh trùng trưởng 
thành có khả năng thụ tinh với noãn. Chuỗi quá 
trình này được diễn ra trong lòng ống sinh tinh của 
tinh hòa và tại mào tinh (1, 2, 3). Sự toàn vẹn trong 
DNA của tinh trùng giúp tạo ra những tinh trùng 
trưởng thành, di động bình thường (4, 5, 6, 7). 
Quá trình sinh tinh trùng ở người kéo dài 
khoảng 70±4 ngày, gồm 3 giai đoạn là giai đoạn 
tinh nguyên bào, giai đoạn tinh bào và giai đoạn 
tinh tử (8). Ở giai đoạn tinh nguyên bào, các tinh 
nguyên bào nằm ở phần nền của biểu mô ống sinh 
tinh nguyên phân liên tục để gia tăng số lượng tế 
bào. Tiếp theo đến giai đoạn tinh bào, các tinh 
nguyên bào sẽ đi vào quá trình giảm phân để tạo 
thành các tinh bào bậc I và sau đó là tinh bào bậc 
II. Trong quá trình này, có hai quá trình quan trọng 
diễn ra là sự giảm số lượng NST và sự tái tổ hợp 
chất liệu di truyền giữa các chromatid nhằm làm 
tăng sự đa dạng của đặc tính di truyền. Cuối cùng 
là giai đoạn tinh tử hay còn là giai đoạn hậu phân 
bào hoặc là giai đoạn biệt hóa. Ở giai đoạn này, 
các tinh tử sẽ được trải quá 2 quá trình quan trọng 
nhất là hình thành thể cực đầu và đuôi cùng một 
số biến đổi quan trọng ở màng bào tương, ty thể, 
nhân tế bào. Kết thúc quá trình biệt hóa, tinh trùng 
được hình thành với hình dạng, cấu trúc đặc thù ở 
mức độ biệt hóa cao nhằm đảm bảo thực hiện chức 
năng của giao tử đực ở người. (9)
Gốc oxi hóa tự do (Reactive oxygen species - 
ROS), quá trình đóng gói sợi nhiễm sắc bất thường 
và sự chết có chương trình của tế bào là những 
nguyên nhân gây ra những tổn thương trong DNA 
của tinh trùng (10). Bên cạnh đó, trong dòng tế 
bào mầm của nam giới có 5 cơ chế chính giúp 
sửa chửa các tổn thương này là sửa chữa bằng cắt 
bỏ nucleotide (nucleotide excision repair - NER), 
sửa chữa bằng cắt bỏ base (base excision repair 
- BER), sửa chữa bắt cặp không tương thích (DNA 
mismatch repair - MMR), sửa chữa đứt gãy DNA 
mạch đôi (double strand break repair) và sửa chữa 
sau sao chép. Nội dung của bài tổng quan sau xin 
trình bày khái quát về các cơ chế gây tổn thương 
cũng như những cơ chế giúp chỉnh sửa tổn thương 
DNA trong quá trình sinh tinh.
2. Nguồn gốc tổn thương 
DNA và vô sinh nam
Tổn thương DNA tinh trùng được phân loại dựa 
vào vị trí nhận diện tổn thương AP (abasic site), sự 
biến đổi base, đứt gãy DNA mạch đơn hay mạch 
đôi và các cầu nối chéo protein. Có 3 giả thuyết về 
nguyên nhân gây ra các tổn thương DNA tinh trùng 
là do các gốc oxi hóa tự do (ROS), do quá trình 
đóng gói sợi nhiễm sắc hay do quá trình chết tế bào.
Gốc oxy hóa tự do (ROS)
Các gốc này đều có chứa nguyên tử oxy như 
hydrogen peroxide (H2O2), gốc hydroxyl (OH.), 
nitric oxide (NO), hypochlorous (HOCl). Nguồn gốc 
các gốc này có thể là nội sinh hoặc ngoại sinh. Các 
tác nhân ngoại sinh ví dụ như phóng xạ, thuốc lá, ô 
nhiễm không khí, Tác nhân nội sinh đến từ hoạt 
động hô hấp của ti thể, từ hệ thống các enzyme như 
xanthine oxidase và NADPH oxidase (4).
Sự hiện diện nồng độ cao các gốc tự do này 
làm giảm khả năng di động của tinh trùng, ảnh 
hưởng khả năng thụ tinh và gây tổn thương DNA 
(11). 20 – 88% những người đàn ông giảm khả 
năng sinh sản có sự hiện diện nồng độ ROS cao 
trong tinh dịch.
mechanisms are examined closely to gain a better understanding of the role of DNA repair 
mechanisms during spermatogenesis.
Key words: apoptosis; DNA damage; DNA repair mechanisms; male infertility; spermatogenesis.
LÊ VĂN KHÁNH, LƯU THỊ MINH TÂM
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
08
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
02
-2
01
7
Đóng gói sợi nhiễm sắc
Ở DNA tinh trùng người 90-95% protein 
histone sẽ được thay thế bằng protamine, một loại 
protein nhỏ giàu arginine. Sự protamine hóa của 
sợi nhiễm sắc giúp cho việc nén chặt của vật chất 
di truyền cần thiết cho sự di động cũng như giúp 
bảo vệ bộ gen khỏi quá trình oxi hóa hay các phân 
tử gây hại đến hệ thống sinh sản nam giới (12).
Sự thay thế bởi protamine diễn ra trong suốt 
quá trình sinh tinh. Sự acetyl hóa quá mức của đuôi 
histone làm nới lỏng cấu trúc sợi nhiễm sắc và dễ 
làm cho DNA bị đứt gãy do enzyme topoisomerase 
giúp cho histone tách ra và thay thế bằng protein 
chuyển tiếp (10).
DNA topoisomerase gắn cộng hóa trị vào DNA 
phosphate do đó làm đứt liên kết phosphodieste 
ở mạch mạch đơn hay mạch đôi DNA và cầu 
nối phosphodieste hình thành lại một cách ngẫu 
nhiên. Một số tác nhân có thể ức chế sự nối và 
thường những đứt gãy ngẫu nhiên sẽ không thể 
được sửa chữa.
Sự chết theo chương trình của tế bào
Trong suốt quá trình sinh tinh, sự chết theo 
chương trình của tế bào (Apoptosis) giúp giới hạn 
kích thước quần thể tế bào mầm và giúp duy trì tỉ 
lệ ổn định của tế bào mầm và tế bào Sertoli (13). 
Thỉnh thoảng một số tế bào đã được mặc định đi 
vào quá trình chết này sẽ thoát khỏi và trở lại trong 
tinh dịch khi xuất tinh.
Các con đường apoptosis
Con đường bên trong tế bào: Các tác nhân 
oxi hóa gây sự mất cân bằng oxi hóa ở tinh trùng 
và khởi sự con đường chết bên trong tế bào do ti 
thể nắm vai trò chính. Protein BH3 hoạt hóa Bax 
và Bak là 2 protein tiền quá trình chết tế bào, 
ức chế Bcl-2 và Bcl-X1. Sự hoạt hóa của những 
protein tiền chết tế bào sẽ dimer hóa hoặc chèn 
vào màng ti thể gây ra sự rò rỉ của cytochrome 
C. Khi cytochrome C lọt ra ngoài sẽ kích hoạt 
caspase-9, kết quả là hình thành thác caspase và 
sự phân cắt nhân (14).
Con đường bên ngoài tế bào: Liên quan đến 
sự hoạt hóa thụ thể Fas gắn với Fas-ligand (FasL) 
biểu hiện trên tế bào lympho T. FasL gắn vào sẽ 
dẫn đến sự trimer hóa thụ thể Fas và điều này 
chiêu mộ caspase-8. Chu trình chết tế bào sẽ được 
kích thích bằng 2 cách song song: phân cắt và 
hoạt hóa capase-3 ngay lập tức hoặc phân cắt 
họ protein Bcl-2 liên quan con đường ti thể đã 
đề cập. Có một sự liên quan giữa chất lượng tinh 
trùng và thụ thể Fas, ở mẫu tinh trùng khỏe mạnh 
có ít hơn 10% thụ thể Fas và có hơn 50% ở mẫu 
tinh trùng OAT (15).
3. Cơ chế sửa chữa DNA
Sửa chữa bằng cách cắt bỏ nucleotide 
Cơ chế sửa chữa bằng cách cắt bỏ nucleotide 
(NER) hoạt động khi có những tổn thương như 
pyrimidine dimer (chủ yếu do base T và C nối 
cộng hóa trị với nhau) bị gây ra do tác nhân tia 
UV, bắt cặp base sai hay nối chéo ở bên trong 
mạch DNA (16).
Đứt gãy DNA được kiểm tra và phát hiện bởi 30 
protein khác nhau trong cơ chế NER. Cơ chế này 
gồm 2 con đường phụ là GG-NER (global genome 
NER) và TC-NER (transcription coupled NER). Mỗi 
con đường nhận diện sai hỏng khác nhau: GG-
NER chịu trách nhiệm cho tổn thương DNA và TC-
NER phát hiện tổn thương ở mạch mã hóa của các 
gen được phiên mã tích cực. 
Ở con đường GG-NER, tổn thương DNA được 
phát hiện bởi protein XPC hoặc RAD23B. Con 
đường TC-NER được hoạt hóa do sự biến dạng của 
DNA dẫn đến khóa sự kéo dài của phức hợp RNA 
polymerase II (17).
DNA tháo xoắn cho phép gắn protein XPA 
giúp sao chép đoạn DNA chứa protein A thành 
sợi thứ cấp cho việc nhận diện tổn thương . Các 
enzyme phân cắt nucleotide trong một mạch sẽ 
cắt DNA tại vị trí sai hỏng. Cuối cùng vị trí bị cắt 
trên sẽ được lấp đầy, nối lại bởi DNA polymerase 
và DNA ligase.
Cơ chế NER được tìm thấy ở các bệnh tự miễn 
như xeroderma pigmentosum, hội chứng Cockaye 
và bệnh Trichothiodystrophy. Những bệnh trên 
được phân loại dựa trên các dấu hiệu như mẫn 
cảm ánh sáng mặt trời, có nguy cơ cao mắc ung 
thư da, bất thường thần kinh và phát triển giới tính 
không hoàn thiện ở người lớn. 
Những tác nhân nội bào và ngoại bào gây ra 
một loạt sai hỏng DNA trong suốt quá trình sinh 
tinh và cơ chế sửa chữa DNA bằng con đường 
NER thật sự rất cần thiết.
Sửa chữa bằng cách cắt bỏ base 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(04), 06 - 10, 2017
09
Tập 14, số 04
Tháng 02-2017
Con đường này được nhận diện và phân loại 
khi có sự tổn thương base. 8-hydroxy 2’oxoguanine 
(8OHdG) sẽ bắt cặp với adenine hoặc cysteine 
trong suốt quá trình sao chép DNA và dẫn đến đột 
biến chuyển hoán G:C thành T:A sau dịch mã.
Enzyme DNA glycosylases phát hiện sự biến 
đổi tại một base và phân cắt cầu nối N-glycosidic 
của base hư hỏng để tạo thành gốc đường 
deoxyribose. Việc phân cắt này dẫn đến mất base 
trong bộ khung đường-phosphate của DNA và sẽ là 
vị trí nhận diện của apurinic hay apyrimidinic (AP 
site) và vị trí này sẽ được phân cắt bởi apurinic/
apyrimidinic endonuclease (AP endonuclease). Kết 
quả hình thành khoảng trống trên một mạch và sau 
đó sẽ được nối lại bởi DNA ligase III hoặc DNA 
ligase I tùy theo đoạn cắt chứa một base sai hỏng 
là ngắn hay dài (18).
8-hydroxy 2’oxoguanine (8OHdG) là một base 
được sinh ra trong quá trình mất cân bằng oxi 
hóa ở DNA tinh trùng. 8-oxoguanine glycosylase 
1 (OOG1) cắt 8OHdG và tạo ra vị trí AP trong 
tinh trùng.. Sau đó, AP endonuclease chọn trên 
khung sườn phosphate của DNA để chèn vào một 
nucleotide không bị biến đổi ở tế bào sinh dưỡng 
và tế bào noãn.
Ở tinh trùng không có enzyme apyrimidinic 
endonuclease 1, những vị trí AP được tạo ra trên 
DNA do OOG1 sẽ được sửa chữa trong pha S của 
lần nguyên phân đầu tiên của hợp tử (13).
Sửa chữa bắt cặp không tương thích
Bắt cặp không tương thích bao gồm G-T hoặc 
A-C. Sửa chữa bắt cặp không tương thích (MRM) 
giúp tăng sự chính xác trong quá trình sao chép 
DNA lên khoảng 100 lần và ngăn chặn sự không 
ổn định của bộ gen. 
Ở động vật có vú, MMR liên quan đến cơ chế 
sao chép DNA giúp dễ dàng phân biệt mạch 
nhanh và đoạn Okazaki có điểm kết thúc 5’ tự do ở 
mạch chậm thông qua việc gắn của kháng nguyên 
proliferating cell nuclear (PCNA) (vai trò như giàn 
giáo để gắn các protein liên quan đến sao chép 
DNA, sửa chữa DNA). 
MutS có đồng đẳng là MSH1-6 và MutL có 
đồng đẳng là MLH1-MLH3, PMS1 và PMS2 hình 
thành nên dạng heterodimers (19) cho thấy sự 
bất ổn định trong bộ gen và phát hiện MLH1 hay 
MSH2 ở những bệnh nhân vô tinh không do bế tắc.
MSH4 và MSH5 đóng vai trò quan trọng trong 
quá trình tái tổ hợp của giảm phân. Có 2 dạng 
heterodimers đồng đẳng của MutS: Dạng 1 là 
MutSa (MSH2/MSH6); Dạng 2 là MutSb (MSH2/
MSH3). Sự liên kết của MutL với phức hợp MutS-
DNA hoạt hóa MutH-tác nhân tạo khoảng trống ở 
mạch con và giúp chiêu mộ DNA helicaseII gây đứt 
liên kết với mạch đôi DNA.
Bốn protein quan trọng trong MMR gồm MLH1, 
MLH2, MSH4 và RAD51 liên quan đến vô sinh 
nam. Gen MLH3 mã hóa cho protein sửa chữa 
DNA tương tác với MLH1. MLH1 và MLH3 cần thiết 
cho quá trình tái tổ hợp và sự phân chia ở những 
nơi bắt chéo của các nhiễm sắc thể tương đồng 
ở các giai đoạn sợi dày (pachytene) và sợi kép 
(diplotene). Sự vắng mặt hoặc thiếu hụt của những 
gene này có liên quan đến sự thất bại của quá trình 
sinh giao tử do sự giảm phân ngừng lại ở giai đoạn 
sợi dày làm giảm số lượng vị trí bắt chéo (19).
Một thí nghiệm của Mukherjee và cộng sự 
(2010) làm mất đoạn gene MLH1 dẫn đến sự mất 
ổn định bộ gen và gây vô sinh ở chuột đực. Một 
nghiên cứu khác chỉ ra kiểu hình của gene MLH1 
và PMS2 liên quan đến vô sinh ở nam giới và đứt 
gãy DNA tinh trùng (20). 
Sửa chữa đứt gãy DNA mạch đôi
Có nhiều nhân tố gây đứt gãy DNA mạch đôi 
bao gồm ROS, thất bại trong quá trình sao chép 
và sửa chữa DNA, quá trình tái tổ hợp, giảm phân 
hay các tác nhân hóa học và tác nhân phóng xạ 
ion hóa. Đứt gãy mạch đôi DNA không thể sửa 
chữa có thể dẫn đến quá trình chuyển vị, dung hợp 
DNA và chết tế bào. Tái tổ hợp tương đồng và 
cơ chế kết nối đầu đuôi có tính chất không tương 
đồng (Non-homologous end-joining – NHEJ) sẽ 
sửa chữa các đứt gãy DNA mạch đôi.
Tái tổ hợp tương đồng
Cơ chế sửa sai thông qua tái tổ hợp tương đồng 
là một cơ chế giải phóng sai sót có tác dụng chủ 
yếu trong suốt giai đoạn pha S của kì giữa và pha 
G2. Trong quá trình này, đứt gãy DNA mạch đôi 
được bảo vệ khỏi hoạt động phân cắt của enzyme 
exonuclease bằng cách gắn vào mạch phức hợp 
protein Rad51 là một đồng đẳng của protein RecA 
ở E. Coli. Đột biến Ataxia telangiectasia (ATM) và 
phức hợp MRE11-RAD50-NBS1 được hoạt hóa 
bởi đứt gãy mạch đôi DNA và tạo ra đầu 3’-DNA 
LÊ VĂN KHÁNH, LƯU THỊ MINH TÂM
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
10
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
02
-2
01
7
mạch đơn bằng cách cắt bỏ đoạn cuối của DNA 
bị đứt gãy thông qua sự tương tác với protein gắn 
có tận cùng là gốc carboxyl. Đuôi DNA mạch đơn 
được bao bởi protein A để tránh phá vỡ cấu trúc 
thứ cấp, sự tái tạo protein A được thay thế bởi trình 
tự tương đồng RAD51 trên nhiễm sắc thể chị em. 
RAD51C tương tác với BRCA2 hình thành phức hợp 
đôi tương đồng. Nghiên cứu chỉ ra rằng sự biến 
đổi trong tái tổ hợp tương đồng có liên quan đến sự 
vô sinh. Đàn ông mắc phải Ataxia telangiectasia sẽ 
có hiện tượng vô tinh (azoospermia) và teo tuyến 
sinh dục do thất bại trong quá trình hình thành tinh 
bào ở giai đoạn sợi mảnh (leptotene) đến sợi kết 
hợp (zygotene). Đột biến ở vùng MRE11 cũng sẽ 
khóa giai đoạn tái tổ hợp trong giảm phân.
Kết nối đầu cuối có tính chất không tương đồng
Cấu trúc dị dimer Ku70 và Ku80 nhận diện, 
gắn vào đứt gãy mạch đôi DNA và chiêu mộ 
protein kinase. Khi Ku70 và Ku80 gắn vào sẽ chiêu 
mộ phức hợp MRE11. Phức hợp MRE11 gây ra sự 
loại bỏ điểm cuối không có khả năng nối trên DNA 
bằng một cơ chế chuyển vị bên trong thông qua sự 
sao chép bởi DNA polymerase và quá trình nối để 
tạo thành điểm kết thúc phù hợp.
4. Kết luận
Sinh tinh trùng là một quá trình phức tạp bao 
gồm nguyên phân, giảm phân, biệt hóa và trưởng 
thành nhằm tạo ra những tế bào tinh trùng đảm 
bảo chức năng di truyền. Trong những quá trình 
đó, nhiều nguyên nhân từ môi trường và nguyên 
nhân về mặt di truyền có thể gây nên những bất 
thường từ đó gây ra vô sinh nam. Với những thành 
tựu mới trong lãnh vực di truyền, ngày càng có 
nhiều nguyên nhân, cơ chế gây nên những bất 
thường trong quá trình sinh tinh trùng được làm 
rõ. Ngoại trừ việc phải có những cơ chế để chống 
chọi với những tác động từ môi trường bên ngoài, 
những tế bào sinh tinh cũng đồng thời phải có 
những cơ chế để phục hồi những tổn thương DNA 
để duy trì khả năng sinh sản. Tuy vẫn còn nhiều 
điểm chưa được làm sáng tỏ nhưng những mối 
liên quan giữa sự bất thường của những quá trình 
tự sửa chữa tổn thương DNA của tinh trùng và vô 
sinh nam đã được chứng minh. Do đó, cần nhiều 
nghiên cứu hơn nữa để chứng minh, làm rõ sự hữu 
ích của những gene, protein đặc biệt trong quá 
trình tự sửa chữa DNA nhằm phát triển những kỹ 
thuật hỗ trợ cho quá trình này.
Tài liệu tham khảo
1. Chocu, S., Calvel, P., Rolland, A.D., Pineau, C. Spermato- genesis in 
mammals: proteomic insights. Syst. Biol. Reprod. Med. 2012; 58, 179–190.
2. Nussbaum, R., McInnes, R.R., Willard, H.F., Hamosh, A. Thomp- son 
& Thompson Genetics in Medicine, seventh ed. Saunders; 2007
3. Xiao, X., Mruk, D.D., Cheng, C.Y. Intercellular adhesion mol- ecules 
(ICAMs) and spermatogenesis. Hum. Reprod. Update; 2013; 19, 167– 186.
4. Ménézo, Y., Dale, B., Cohen, M. DNA damage and repair in human 
oocytes and embryos: a review. Zygote; 2010; 18, 357–365.
5. de Rooij, D.G., Russell, L.D. All you wanted to know about 
spermatogonia but were afraid to ask. J. Androl. 2000; 21, 776–798.
6. Mahmoud, H. Concise review: spermatogenesis in an artifi- cial three-
dimensional system. Stem Cells; 2012; 30, 2355–2360.
7. Simhadri, S., Peterson, S., Patel, D., Huo, Y., Cai, H., Bowman- Colin, 
C., Miller, S., Ludwig, T., Ganesan, S., Bhaumik, M., Bunting, S., Jasin, 
M., Xia, B. Male fertility defect associated with disrupted BRCA1-PALB2 
interaction in mice. J. Biol. Chem. 2014; 289, 24617– 24629.
8. Mortimer, D. Sperm physiology. In: Mortimer D, ed. Practical labotary 
andrology. Oxford University Press; 1994; 13 – 39
9. Lê Hồng Thụy Khả, Hồ Mạnh Tường,. Sự sinh tinh. Trong: Hồ Mạnh 
Tường – Đặng Quang Vinh – Vương Thị Ngọc Lan chủ biên. Thụ tinh 
trong ống nghiệm, Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam; 2011; 41-48.
10. Gunes, S., Al-Sadaan, M., Agarwal, A.. Spermatogenesis, DNA damage 
and DNA repair mechanisms in male infertility. RBM online; 2015; 31, 309 – 319.
11. Sharma, R., Masaki, J., Agarwal, A.Sperm DNA fragmentation 
analysis using the TUNEL assay. Methods Mol. Biol. 2013; 927, 121– 136.
12. Torregrosa, N., Dominguez-Fandos, D., Camejo, M.I., Shirley, 
C.R., Meistrich, M.L., Ballesca, J.L., Oliva, R. Protamine 2 precursors, 
protamine 1/protamine 2 ratio, DNA integrity and other sperm parameters 
in infertile patients. Hum. Reprod. 2006; 21, 2084-2089.
13. Aitken, R.J., Baker, M.A. Oxidative stress, spermatozoa and leukocytic 
infiltration: relationships forged by the opposing forces of microbial invasion 
and the search for perfection. J. Reprod. Immunol. 2013; 100, 11–19.
14. Kumar, V., Abbas, A.K., Aster, J.C. Robbins Basic Pathology, ninth 
ed. Saunders; 2012.
15. Sakkas, D., Mariethoz, E., St John, J.C. Abnormal sperm parameters 
in humans are indicative of an abortive apoptotic mechanism linked to the 
Fas-mediated pathway. Exp. Cell Res. 1999b; 251, 350–355.
16. Lyama, T., Wilson, D.M., 3rd. DNA repair mechanisms in dividing and 
non-dividing cells. DNA Repair (Amst); 2013; 12, 620–636.
17. Fousteri, M., Mullenders, L.H.,. Transcription-coupled nucleotide 
excision repair in mammalian cells: molecular mechanisms and biological 
effects. Cell Res. 2008; 18, 73–84.
18. Said, T.M., Paasch, U., Glander, H.J., Agarwal, A. Role of caspases 
in male infertility. Hum. Reprod. Update; 2004; 10, 39–51.
19. Gordon, F.K.E., Lamb, D.J. DNA repair genes and genomic instability 
in severe male factor infertility. In: Carrell, D.T. (Ed.), The Genetics of Male 
Infertility. Humana Press. 2006
20. Mukherjee, S., Ridgeway, A.D., Lamb, D.J. DNA mismatch repair and 
infertility. Curr. Opin. Urol. 2010; 20, 525–532.