Sử dụng thuốc chống đông uống không phải kháng vitamin K cho bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao: Một số cập nhật 2016

CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.201622
Sử dụng thuốc chống đông uống không phải kháng 
vitamin K cho bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột 
quị cao: Một số cập nhật 2016 
Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh
Quá trình phát triển của các thuốc chống đông 
uống không phải kháng vitamin K
Năm 2009 kết quả nghiên cứu RE-LY được 
công bố, đánh dấu một bước ngoặt quan trọng 
trong phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ 
bằng thuốc chống đông uống. Nghiên cứu trên 
18.113 bệnh nhân rung nhĩ này cho thấy thuốc 
ức chế trực tiếp thrombin dabigatran ở liều 110 
mg x 2/ngày có hiệu quả ngừa đột quị tương 
đương warfarin và ít gây chảy máu nặng hơn, và 
ở liều 150 mg x 2/ngày có hiệu quả ngừa đột quị 
cao hơn warfarin [1]. Một ưu điểm nổi bật của 
dabigatran là được dùng với liều cố định, không cần 
phải theo dõi định kỳ xét nghiệm đông máu như 
với warfarin. Đến tháng 9/2011 có 2 nghiên cứu 
đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế trực tiếp Xa 
đường uống trong phòng ngừa đột quị ở bệnh 
nhân rung nhĩ lần lượt được công bố là ROCKET 
AF và ARISTOTLE. Kết quả ROCKET AF cho 
thấy rivaroxaban có hiệu quả ngừa đột quị không 
thua kém warfarin và ít gây chảy máu nội sọ hơn 
[2]. Còn ARISTOTLE chứng tỏ apixaban có 
hiệu quả ngừa đột quị cao hơn warfarin và ít gây 
chảy máu hơn [3]. Tháng 11/2013 nghiên cứu 
ENGAGE AF-TIMI 48 được công bố, cho thấy 
thuốc ức chế trực tiếp Xa đường uống edoxaban ở 
cả 2 liều 30 mg và 60 mg đều có hiệu quả ngừa đột 
quị không thua kém warfarin và ít gây chảy máu 
nặng hơn so với warfarin [4]. 
 Vào thời điểm đó trong y văn tiếng Anh xuất 
hiện từ NOAC để chỉ 4 thuốc gồm thuốc ức chế trực 
tiếp thrombin dabigatran và 3 thuốc ức chế trực tiếp 
Xa rivaroxaban, apixaban và edoxaban [5]. NOAC 
là viết tắt của cụm từ “new oral anticoagulants” hay 
“novel oral anticoagulants”, dịch là thuốc chống 
đông uống mới. Đặc điểm chung của các thuốc này 
là bắt đầu tác dụng nhanh (vài giờ sau khi uống), 
hết tác dụng nhanh sau khi ngưng thuốc, tương 
tác với rất ít thuốc khác và được dùng với liều cố 
định, không cần theo dõi định kỳ xét nghiệm đông 
máu. Cho đến nay thì các thuốc này không còn mới 
nữa (7 năm đã trôi qua kể từ khi RE-LY được công 
bố), nên từ NOAC hiện nay dùng để chỉ cụm từ 
“non-vitamin K antagonist oral anticoagulants”, dịch 
là thuốc chống đông uống không phải kháng vitamin 
K. Trong năm 2016 có một số thông tin mới về việc 
dùng các thuốc này trong thực hành.
Dùng thuốc chống đông uống không phải kháng 
vitamin K cho bệnh nhân rung nhĩ có tổn thương 
van tim
Tiêu chuẩn để xác định là “rung nhĩ không do 
bệnh van tim” (non-valvular atrial fibrillation) trong 
4 nghiên cứu RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE 
và ENGAGE AF-TIMI 48 giống nhau ở chỗ là loại 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.2016 23
trừ các bệnh nhân được thay van tim nhân tạo cơ 
học và bệnh nhân hẹp van 2 lá mức độ vừa đến 
nặng. Nhiều bệnh nhân được tuyển vào 4 nghiên 
cứu này có hở van 2 lá mức độ nhẹ đến vừa, hẹp 
và/hoặc hở van động mạch chủ mức độ nhẹ đến 
vừa và hẹp van 2 lá mức độ nhẹ. Trong ENGAGE 
AF-TIMI 48 có cả bệnh nhân được thay van tim 
nhân tạo sinh học và bệnh nhân được sửa van 2 lá. 
Các phân tích dưới nhóm cho thấy những bệnh 
nhân có tổn thương van tim cũng hưởng lợi từ điều 
trị bằng thuốc chống đông uống không phải kháng 
vitamin K như những bệnh nhân không có tổn 
thương van tim [6-8]. Hướng dẫn 2015 của Hiệp 
hội Nhịp tim châu Âu về sử dụng thuốc chống 
đông uống không phải kháng vitamin K đề cập rất 
chi tiết đến việc dùng các thuốc này cho bệnh nhân 
có tổn thương van tim (xem bảng 1). Theo hướng 
dẫn này, chỉ có 2 chống chỉ định tuyệt đối cho việc 
dùng thuốc là van tim nhân tạo cơ học và hẹp van 2 
lá mức độ vừa đến nặng [9].
Bảng 1. Chỉ định và chống chỉ định dùng thuốc chống đông uống không phải kháng vitamin K cho bệnh nhân 
rung nhĩ có tổn thương van tim [9]
Dùng được Chống chỉ định
Van tim nhân tạo cơ học X
Hẹp van 2 lá mức vừa-nặng (thường là hậu thấp) X
Các bệnh van tim khác mức nhẹ-vừa X
Hẹp van động mạch chủ nặng X
Dữ liệu còn hạn chế 
Đa số sẽ được can thiệp/thay van
Van tim nhân tạo sinh học X
 (Trừ 3 tháng đầu sau mổ)
Sửa van 2 lá X
 (Trừ 3-6 tháng đầu sau mổ)
Thay van động mạch chủ qua đường ca-tê-te X
(Chưa có dữ liệu tiến cứu; có thể phải phối 
hợp thuốc kháng tiểu cầu: xem xét nguy cơ 
chảy máu)
Bệnh cơ tim phì đại X
 (Chưa có dữ liệu tiến cứu)
Hóa giải nhanh tác dụng của thuốc chống đông 
uống không phải kháng vitamin K
Ở bệnh nhân đang điều trị dài hạn bằng thuốc 
chống đông uống, vấn đề hóa giải nhanh tác dụng 
chống đông được đặt ra khi bệnh nhân bị chảy máu 
nặng hoặc khi bệnh nhân cần được phẫu thuật khẩn. 
Đối với thuốc kháng vitamin K, biện pháp hóa giải 
nhanh tác dụng chống đông gồm tiêm vitamin K1, 
truyền huyết tương tươi đông lạnh rã đông hoặc 
truyền phức hợp prothrombin đậm đặc. Ngay từ 
khi các thuốc ức chế trực tiếp thrombin và ức chế 
trực tiếp Xa mới xuất hiện, các nhà nghiên cứu đã 
quan tâm đến việc phát triển thuốc hóa giải nhanh 
tác dụng của các thuốc này. 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.201624
Thuốc hóa giải nhanh tác dụng của nhóm 
chống đông uống không phải kháng vitamin K 
đầu tiên được đưa vào sử dụng trong lâm sàng 
là idarucizumab, một kháng thể đơn dòng có 
ái lực với dabigatran cao gấp 350 lần thrombin. 
Idarucizumab gắn vào cả dabigatran tự do lẫn 
dabigatran kết hợp thrombin và hóa giải tác 
dụng của dabigatran. Một nghiên cứu đa trung 
tâm thực hiện tại Hoa Kỳ, Canada, Hong Kong và 
một số nước châu Âu (Đức, Bỉ, Hà Lan) mang tên 
RE-VERSE AD đã được tiến hành nhằm đánh giá 
hiệu quả và tính an toàn của idarucizumab. Tháng 
6/2015 kết quả bước đầu của RE-VERSE AD 
được công bố trên báo The New England Journal 
of Medicine [10]. Tham gia nghiên cứu này có 2 
nhóm bệnh nhân: nhóm A gồm 51 bệnh nhân bị 
chảy máu nặng trong khi đang uống dabigatran và 
nhóm B gồm 39 bệnh nhân cần phải phẫu thuật 
khẩn trong khi đang uống dabigatran. Bệnh nhân 
được tiêm tĩnh mạch 5 g idarucizumab chia làm 2 
liều, mỗi liều 2,5 g cách nhau không quá 15 phút. 
Các mẫu máu xét nghiệm được lấy trước khi tiêm 
thuốc, sau liều tiêm đầu, sau đó trong khoảng 10 đến 
30 phút và 1, 2, 4, 12 và 24 giờ sau liều tiêm thứ 2. Có 
2 xét nghiệm đông máu được thực hiện là thời gian 
thrombin pha loãng (diluted thrombin time) và thời 
gian đông ecarin (ecarin clotting time-ECT). Các 
xét nghiệm này được chọn vì có tương quan chặt 
chẽ với nồng độ dabigatran không gắn kết trong 
huyết tương. Tiêu chí đánh giá chính là phần trăm 
đảo ngược tối đa (maximum percentage reversal) 
tác dụng chống đông của dabigatran trong vòng 4 
giờ sau khi tiêm idarucizumab. Kết quả RE-VERSE 
AD như sau: Trong số 68 bệnh nhân có thời gian 
thrombin pha loãng và 81 bệnh nhân có ECT tăng 
lúc ban đầu, phần trăm đảo ngược tối đa trung vị 
là 100%. Idarucizumab bình thường hóa thời gian 
thrombin pha loãng ở 98% bệnh nhân nhóm A 
và 93% bệnh nhân nhóm B. Idarucizumab bình 
thường hóa ECT ở 89% bệnh nhân nhóm A và 88% 
bệnh nhân nhóm B. Hiệu quả này xuất hiện chỉ sau 
vài phút. Trong số 35 bệnh nhân nhóm A được 
theo dõi đầy đủ, tình trạng cầm máu đã đạt được 
sau thời gian trung vị 11,4 giờ. Trong số 36 bệnh 
nhân nhóm B được phẫu thuật, tình trạng cầm máu 
chu phẫu bình thường được báo cáo ở 33 người 
(92%). Cầm máu bất thường ở mức nhẹ và vừa 
được báo cáo lần lượt ở 2 và 1 bệnh nhân. Có 1 biến 
cố huyết khối xảy ra trong vòng 72 giờ sau khi tiêm 
idarucizumab ở một bệnh nhân không được khởi 
trị lại bằng thuốc chống đông. Ngày 16/10/2015 
Cơ quan Quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US 
Food and Drug Administration) đã chấp thuận 
cho dùng idarucizumab (biệt dược Praxbind) để 
hóa giải nhanh tác dụng chống đông của dabigatran 
khi cần [11]. Hiện việc dùng idarucizumab để xử 
trí chảy máu nặng/đe dọa tính mạng liên quan với 
dabigatran và hóa giải nhanh tác dụng chống đông 
của dabigatran trước các phẫu thuật khẩn đã được 
đưa vào các khuyến cáo điều trị [9,12].
Mới đây nghiên cứu ANNEXA-4 được công bố, 
cho thấy hiệu quả hóa giải nhanh tác dụng chống 
đông của thuốc ức chế trực tiếp Xa của andexanet 
alfa [13]. Andexanet alfa là yếu tố Xa của người tái 
tổ hợp không có hoạt tính, có ái lực mạnh với các 
thuốc ức chế trực tiếp Xa. Tham gia ANNEXA-4 
có 67 bệnh nhân bị chảy máu nặng cấp trong vòng 
18 giờ sau khi dùng một thuốc ức chế trực tiếp Xa. 
Bệnh nhân được dùng liều nạp andexanet alfa (800 
mg nếu thuốc ức chế Xa được dùng trong vòng 7 
giờ trước hoặc 400 mg nếu thuốc ức chế Xa được 
dùng hơn 7 giờ trước), sau đó là liều duy trì 800-
960 mg truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Trước khi 
truyền andexanet alfa, 47 bệnh nhân có hoạt tính 
chống Xa trong huyết tương ít nhất 75 ng/ml. 
Kết quả ANNEXA-4 như sau: Ở những bệnh nhân 
dùng rivaroxaban, hoạt tính chống Xa giảm 89% sau 
liều nạp và 39% sau 2 giờ. Ở những bệnh nhân dùng 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.2016 25
apixaban, hoạt tính chống Xa giảm 93% sau liều nạp 
và 30% sau 2 giờ. Tại thời điểm 12 giờ sau khi truyền 
andexanet alfa, cầm máu trên lâm sàng được đánh 
giá là rất tốt hoặc tốt ở 37 trong số 47 người. Có 12 
trong 67 người (18%) bị biến cố huyết khối sau 30 
ngày theo dõi [13]. Hiệu quả và tính an toàn của 
andexanet alfa trong ANNEXA-4 không ấn tượng 
như idarucizumab trong RE-VERSE AD, tuy nhiên 
kết quả nghiên cứu này cũng mở ra một triển vọng 
mới trong xử trí chảy máu nặng cấp liên quan với 
thuốc ức chế trực tiếp Xa.
Phối hợp thuốc chống đông uống với thuốc ức 
chế kết tập tiểu cầu sau hội chứng mạch vành cấp 
hoặc sau đặt Stent mạch vành chương trình
Điều trị chống huyết khối cho bệnh nhân 
rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao sau hội chứng 
mạch vành cấp hoặc sau đặt Stent mạch vành 
chương trình là một thách thức lớn đối với thầy 
thuốc. Chế độ điều trị phải bao gồm 2 thành phần. 
Thành phần thứ nhất là phối hợp 2 thuốc ức chế 
kết tập tiểu cầu (aspirin cộng với một thuốc ức 
chế P2Y12, thường là clopidogrel) trong giai đoạn 
1-6 tháng đầu để ngừa nhồi máu cơ tim tái phát và 
huyết khối tắc Stent. Thành phần thứ hai là một 
thuốc chống đông uống (thuốc kháng vitamin K 
hoặc thuốc chống đông uống không phải kháng 
vitamin K) để ngừa đột quị. Tuy nhiên phối hợp 
càng nhiều thuốc chống huyết khối thì nguy cơ 
chảy máu càng cao. Do đó thầy thuốc phải cân 
nhắc thời gian phối hợp 3 thuốc rồi phối hợp 2 
thuốc như thế nào để vừa phòng ngừa hiệu quả 
biến cố huyết khối vừa giảm thiểu nguy cơ chảy 
máu. Hướng dẫn 2016 về xử trí rung nhĩ của Hội 
Tim châu Âu có đưa ra khuyến cáo cụ thể về phối 
hợp thuốc chống đông uống với thuốc ức chế kết 
tập tiểu cầu sau hội chứng mạch vành cấp hoặc 
sau đặt Stent mạch vành chương trình (bảng 2, 
hình 1 và hình 2) [12]. Khuyến cáo này rất hữu 
ích, giúp định hướng cho thầy thuốc trong thực 
hành lâm sàng thường ngày.
Khuyến cáo Loại MCC
Sau đặt Stent MV chương trình ở BN rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao và bệnh MV ổn định, phối hợp 3 
thuốc aspirin, clopidogrel và chống đông uống nên được dùng trong 1 tháng để ngừa các biến cố MV 
tái phát và TMCB não.
 IIa B
Sau hội chứng MV cấp có đặt Stent ở BN rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao, phối hợp 3 thuốc Aspirin, 
clopidogrel và chống đông uống nên được dùng trong 1-6 tháng để ngừa các biến cố MV tái phát và 
TMCB não.
 IIa C
Sau hội chứng MV cấp không có đặt Stent ở BN rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao, phối hợp một thuốc 
chống đông uống với aspirin hoặc clopidogrel nên được dùng đến 12 tháng để ngừa các biến cố MV tái 
phát và TMCB não.
 IIa C
Thời gian phối hợp thuốc chống huyết khối, đặc biệt là phối hợp 3 thuốc, cần được giới hạn, đạt cân bằng 
giữa nguy cơ biến cố MV tái phát với nguy cơ chảy máu.
 IIa B
Phối hợp bất kỳ thuốc chống đông uống nào với clopidogrel 75 mg/ngày có thể xem xét dùng thay thế 
cho phối hợp 3 thuốc ban đầu ở một số BN chọn lọc.
 IIb C
Ghi chú: MCC = mức chứng cứ; MV = mạch vành; BN = bệnh nhân; TMCB = thiếu máu cục bộ.
Bảng 2. Khuyến cáo phối hợp thuốc chống đông uống với thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [12]
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.201626
BN cần uống thuốc chống đông sau hội chứng mạch vành cấp
Nguy cơ chảy máu thấp 
so với nguy cơ hội chứng 
mạch vành cấp hoặc huyết 
khối Stent
Nguy cơ chảy máu cao 
so với nguy cơ hội chứng 
mạch vành cấp hoặc huyết 
khối Stent
Thời gian
0
1 tháng
6 tháng
12 tháng
suốt đời Đơn vị O (IB)Đơn vị O (IB)
O: Thuốc chống đông uống - A: Aspirin 75-100 mg/ngày - C: Clopidogrel
Phối hợp 3 thuốc (IIaB)
Phối hợp 2 thuốc (IIaC)
O +A hoặc CPhối hợp 2 thuốc (IIaC)
O +A hoặc C
Phối hợp 3 thuốc (IIaC)
O +A hoặc C
BN cần uống thuốc chống đông sau đặt Stent mạch vành chương trình
Nguy cơ chảy máu thấp 
so với nguy cơ hội chứng 
mạch vành cấp hoặc huyết 
khối Stent
Nguy cơ chảy máu cao 
so với nguy cơ hội chứng 
mạch vành cấp hoặc huyết 
khối Stent
Thời gian
0
1 tháng
6 tháng
12 tháng
suốt đời
Phối hợp 2 thuốc (IIaC)
O +A hoặc C
Đơn vị O (IB)
Đơn vị O (IB)
O: Thuốc chống đông uống - A: Aspirin 75-100 mg/ngày - C: Clopidogrel
Phối hợp 3 thuốc (IIaB)
Phối hợp 2 thuốc (IIaC)
O +A hoặc C
Hình 1. Điều trị chống huyết khối sau hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân rung nhĩ phải uống thuốc chống 
đông
Hình 2. Điều trị chống huyết khối sau đặt Stent mạch vành chương trình ở bệnh nhân rung nhĩ phải uống thuốc 
chống đông
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 75+76.2016 27
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. 
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al, and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF 
Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-
891.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al, for the ARISTOTLE Committees and Investigators. 
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992.
4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al, for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban 
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-2014.
5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA Practical Guide on the use of new oral 
anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 
2013;34:2094-2106.
6. Avezum A, Lopes RD, Schulte PJ, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with 
atrial fibrillation and valvular heart disease: Findings from the ARISTOTLE trial. Circulation 
2015;132624-632.
7. Ezekowitz MD, Parise H, Nagarakanti R, et al. Comparison of dabigatran versus warfarin 
in patients with atrial fibrillation and valvular heart disease: the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol 
2014;63(12,suppl):A325.
8. Breithardt G, Baumgartner H, Berkowitz SD, et al. Clinical characteristics and outcomes with 
rivaroxaban vs warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but native mitral and aortic valve 
disease participating in the ROCKET AF trial. Eur Heart J 2014;35:3377-3385.
9. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Guide 
on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. 
Europace 2015;17:1467-1507.
10. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015. 
DOI:10.1056/NEJMoa502000.
11. FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa. 
gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm467300.htm
12. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation 
developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016. DOI:10.1093/eurheartj/ehw210.
13. Connolly SJ, Milling TJ, Eikelboom JW, et al, for the ANNEXA-4 Investigators. Andexanet 
alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016. DOI:10.1056/
NEJMoa1607887.