Sử dụng số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại biên để quản lý bệnh nhân COPD

47
Hô hấp số 19/2019
Bạch cầu ái toan là một bạch cầu với nhiều tính 
trạng có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân trong 
tủy xương và nó được kích hoạt và nhân lên bằng 
các phản ứng viêm, cũng như từ sự điều hòa miễn 
dịch thu được bằng cách kích hoạt tế bào T (1). 
Nó bị ảnh hưởng rất nhiều bởi Interleukin (IL) -5. 
Các bạch cầu ái toan cư trú với số lượng lớn trong 
đường tiêu hóa; phổi không phải là môi trường tự 
nhiên của nó. Do đó, sự hiện diện của bạch cầu ái 
toan trong phổi thường cho thấy phản ứng viêm 
bất thường. Sự hiện diện của tăng bạch cầu ái toan 
trong mẫu đàm, dịch rửa phế quản và / hoặc mô 
sinh thiết đã được sử dụng làm bằng chứng bệnh 
lý của các bệnh như hen, các hội chứng tăng bạch 
cầu ái toan trong phổi, rối loạn tự miễn và các 
khối u ở phổi. Nhiều bệnh phổi thường có liên 
quan đến tăng bạch cầu ái toan được tính bằng số 
lượng tuyệt đối trong máu ngoại vi. Trong cộng 
đồng nói chung, bạch cầu ái toan bằng khoảng 
1% đến 4% bạch cầu trung tính, với giới hạn trên 
của mức bình thường được cho phép là 350 tế 
bào trên một milimét khối. Bạch cầu ái toan tăng 
nhẹ được định nghĩa là 351 đến 500 tế bào trên 
một milimét khối, tăng bạch cầu ái toan trung 
bình là giá trị từ 500 đến 1.500 tế bào trên một 
milimét khối và tăng bạch cầu ái toan nặng là giá 
trị lớn hơn 1.500 tế bào trên một milimét khối. 
Điều quan trọng cần biết là các giá trị bình thường 
về số lượng bạch cầu ái toan có thể khác nhau ở 
các khu vực trên thế giới, nhưng cần có dữ liệu 
đáng tin cậy để xác nhận thông tin này. Tuy nhiên, 
các chuyên gia đã đồng ý rằng để chẩn đoán tăng 
bạch cầu ái toan thì giá trị phải duy trì trong hơn 6 
tháng (2), đây là một lưu ý quan trọng khi diễn giải 
số lượng bạch cầu ái toan tăng cao ở bất kỳ bệnh 
nhân cụ thể nào. Một số rối loạn liên quan bạch 
cầu ái toan, chẳng hạn như viêm gân gót bàn chân 
(fasciitis) do bạch cầu ái toan, không phải lúc nào 
cũng đi kèm với tăng bạch cầu ái toan máu, vì 
vậy chẩn đoán xác định chỉ được thực hiện với sự 
hiện diện của một số lượng lớn bạch cầu ái toan 
và phá hủy mô liên quan. Số lượng bạch cầu ái 
toan thường được báo cáo dựa trên tỷ lệ với tổng 
số bạch cầu, một giá trị dao động trong khoảng 
1% đến 3%, mặc dù tỷ lệ này thay đổi trên phạm 
vi toàn thế giới.
Trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), 
đã có những nỗ lực được thực hiện để phát hiện 
các dấu ấn sinh học có thể xác định các đặc điểm 
có thể trở thành mục tiêu cho các liệu pháp cụ 
thể trong điều trị (3). Do nồng độ bạch cầu ái toan 
trong máu có mối liên quan với lượng bạch cầu 
ái toan trong đờm nhưng dễ đo hơn, nên đã có sự 
Bài dịch 
SỬ DỤNG SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU ÁI TOAN 
TRONG MÁU NGOẠI BIÊN ĐỂ QUẢN Lý BỆNH NHÂN COPD
Dịch từ: 
Bartolome R. Celli and Gerard J. Criner. Using the Peripheral Blood Eosinophil Count to 
Manage Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc Vol 16, No 3, 
pp 301–303, Mar 2019.
Người dịch: BS TRẦN NHỰT MINH
Bệnh viện Đa Khoa Hoàn Mỹ Cửu Long 
E-mail: [email protected]
 Dịch
48
Hô hấp số 19/2019
quan tâm đến việc định lượng chúng như là dấu 
ấn sinh học tiềm năng phản ánh hoạt động của 
bệnh (4). Một số bằng chứng ủng hộ việc sử dụng 
eosinophil trong đờm và máu như là dấu ấn sinh 
học xác định bệnh nhân khả năng có nhiều đợt 
cấp và đáp ứng tốt hơn với glucocorticoids dạng 
hít và toàn thân hoặc các liệu pháp kháng bạch 
cầu ái toan khác (5). 
Các thuốc kháng viêm kể trên có hiệu quả 
trong việc giảm số lượng bạch cầu ái toan và cải 
thiện các biểu hiện lâm sàng của các bệnh trong 
đó bạch cầu ái toan có liên quan đến sinh bệnh 
học. Hơn nữa, số lượng bạch cầu ái toan càng 
cao, liệu pháp chống bạch cầu ái toan càng hiệu 
quả. Cụ thể, sự ra đời của các kháng thể đơn 
dòng có khả năng loại bỏ bạch cầu ái toan và 
các cytokine liên quan đến hoạt động của chúng 
đã mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể cho bệnh 
nhân mắc các bệnh có vai trò điều khiển của bạch 
cầu ái toan (6), bao gồm một số bệnh nhân bị hen 
kháng glucocorticoid. Bằng chứng ủng hộ nhận 
định bạch cầu ái toan đóng vai trò then chốt ở 
bệnh nhân mắc COPD chủ yếu dựa trên các phân 
tích hồi cứu dữ liệu thử nghiệm lâm sàng điều 
tra việc sử dụng corticosteroid dạng hít (ICS) 
và thuốc giãn phế quản. Hầu hết các nghiên cứu 
này cho thấy tăng tỷ lệ đợt cấp ở bệnh nhân tăng 
bạch cầu ái toan trong máu, cũng như mối quan 
hệ giữa nồng độ bạch cầu ái toan trong máu và 
đáp ứng với ICS. Pascoe và các đồng nghiệp (7) đã 
xem xét dữ liệu của 3.177 bệnh nhân mắc COPD 
và tiền sử đợt cấp trước đó được điều trị bằng 
thuốc ICS/LABA (fluticasone/vilanterol) hoặc 
LABA (vilanterol). Tổng cộng có 2.083 bệnh 
nhân (66%) có số lượng bạch cầu ái toan lớn hơn 
hoặc bằng 2% khi vào nghiên cứu. Ở tất cả các 
liều ICS, đợt cấp giảm 29% so với nhóm LABA 
đơn thuần (trung bình 0,91 so với 1,28 đợt cấp/ 
bệnh nhân mỗi năm; P= 0,0001) ở bệnh nhân có 
số lượng bạch cầu ái toan lớn hơn hoặc bằng 2% 
và khoảng 10% (0,79 so với 0,89 ; P = 0,2827) ở 
bệnh nhân có số lượng bạch cầu ái toan dưới 2%. 
Giảm các đợt cấp với ICS/LABA so với LABA 
đơn thuần là 24% ở những bệnh nhân có số lượng 
bạch cầu ái toan lúc vào nghiên cứu lớn hơn hoặc 
bằng 2% đến dưới 4%, 32% đối với những người 
có số lượng lớn hơn 4% đến dưới 6% và 42% 
cho những người có số lượng bạch cầu ái toan 
lớn hơn hoặc bằng 6%. Siddiqui và đồng nghiệp 
(8) đã quan sát thấy một hiệu ứng tương tự bằng 
cách sử dụng kết hợp khác nhau của ICS/LABA 
(beclomethasone/formoterol) so với LABA đơn 
thuần; bệnh nhân trong nhóm eosinophil cao nhất 
(>281 tế bào / mm3) có lợi ích lớn nhất trong tỷ 
lệ đợt cấp và tình trạng sức khỏe. Kết hợp dữ liệu 
từ ba nghiên cứu sử dụng một ICS/LABA khác 
(fluticasone/salmeterol) so với LABA đơn thuần, 
Pavord và đồng nghiệp (9) đã báo cáo sự giảm tỷ lệ 
đợt cấp mà không ảnh hưởng đến suy giảm chức 
năng phổi hoặc tình trạng sức khỏe ở hai trong 
ba nghiên cứu sử dụng ngưỡng eosinophil là 2%. 
Số lượng nghiên cứu ủng hộ về mối quan hệ hiệu 
quả điều trị với bạch cầu ái toan có tăng lên, với 
một số cho thấy mối liên quan giữa mức độ bạch 
cầu ái toan và sự cải thiện chức năng phổi (10) hoặc 
giảm nhiều hơn số đợt cấp khi sử dụng ICS ở bệnh 
nhân có mức độ bạch cầu ái toan cao, với 300 tế 
bào trên một milimét khối là điểm cắt (11). Một 
nghiên cứu đoàn hệ lớn (81.668 đối tượng) từ dân 
số chung ở Copenhagen, 2.662 người mắc COPD, 
cho thấy mức độ bạch cầu ái toan lớn hơn 343 tế 
bào trên mỗi microliter có tỷ lệ được điều chỉnh 
đa biến là 1,76 (khoảng tin cậy 95%, 1,56 - 1,99) 
đợt cấp mỗi năm khi theo dõi trung bình 3 năm 
(12). Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là hầu 
hết tất cả các dữ liệu chứng minh mối liên quan 
giữa bạch cầu ái toan trong máu và các đợt cấp 
của COPD cũng đáp ứng với ICS đã được lấy từ 
các bệnh nhân được chọn để thử nghiệm lâm sàng 
là những bệnh nhân có nhiều đợt cấp trước đó. 
Thực tế này có thể giúp giải thích tại sao nồng độ 
bạch cầu ái toan ngoại biên thu được từ các bệnh 
nhân tham gia vào hầu hết các quan sát đoàn hệ 
không chứng minh được mối quan hệ nhất quán 
với kết quả lâm sàng hoặc đáp ứng điều trị.
Ngược lại, các nghiên cứu khác (chủ yếu sử 
dụng quan sát đoàn hệ) đã không thể hiện mối 
liên quan giữa mức độ bạch cầu ái toan và kết 
 Dịch
49
Hô hấp số 19/2019
quả thấp. DiSantostefano và các đồng nghiệp 
đã kiểm tra mối quan hệ giữa mức độ bạch cầu 
ái toan và đặc điểm lâm sàng trong dân số Hoa 
Kỳ nói chung và thấy rằng mức độ bạch cầu ái 
toan lớn hơn 2% có liên quan với ít bệnh đi kèm 
hơn (13). Suzuki và đồng nghiệp đã theo dõi 268 
bệnh nhân Nhật Bản mắc COPD và thấy rằng 
19% trong số này có số lượng bạch cầu ái toan 
trong máu lớn hơn 300 tế bào trên một milimét 
khối, và sự hiện diện của tăng bạch cầu ái toan 
có liên quan đến không nguy cơ tăng đợt cấp 
trong 5 năm nhưng giảm thấp nguy cơ tử vong 
hơn 10 năm (14). Zysman và các đồng nghiệp đã 
báo cáo những phát hiện tương tự ở 458 bệnh 
nhân mắc COPD; độc lập với các giá trị điểm 
cắt eosinophil được sử dụng (2%, 3% hoặc 4%), 
không có sự khác biệt giữa 2 nhóm dương tính 
với eosinophil và eosinophil âm tính trong tỷ 
lệ đợt cấp, tiền sử hen suyễn hoặc sống sót 3 
năm (15). Hastie và các đồng nghiệp, đã báo cáo, 
trong một nhóm đặc trưng gồm 2.449 bệnh nhân 
hút thuốc lá trước đây và hiện tại mắc COPD từ 
nghiên cứu SPIROMICS (Phân tích dưới nhóm 
và các kết quả đầu ra trong nghiên cứu COPD), 
rằng bạch cầu ái toan đờm là một dấu ấn sinh 
học tốt hơn so với bệnh bạch cầu ái toan trong 
máu với các trường hợp bệnh nặng hơn, đợt cấp 
thường xuyên hơn và tăng khí phế thũng bằng 
chụp cắt lớp vi tính (16). Bạch cầu ái toan đơn 
thuần không phải là một dấu ấn sinh học đáng 
tin cậy cho COPD mức độ nặng hoặc số lượng 
đợt cấp. Cuối cùng, Casanova và đồng nghiệp đã 
theo dõi 424 bệnh nhân mắc COPD và 67 người 
hút thuốc mà không mắc COPD từ nghiên cứu 
CHAIN (Đánh giá lịch sử bệnh nhân COPD ở 
Tây Ban Nha), thêm vào đó là 308 bệnh nhân 
mắc COPD trong nghiên cứu BODE (chỉ số khối 
cơ thể, tắc nghẽn, khó thở, chỉ số gắng sức), 
trong 62 tháng sau ba lần đo bạch cầu ái toan 
máu được thực hiện trong 2 năm để thiết lập sự 
ổn định (17). Không có sự khác biệt về số lượng 
bạch cầu ái toan trong máu giữa bệnh nhân mắc 
COPD và đối tượng kiểm soát cùng lứa tuổi. 
Hơn 40% bệnh nhân có sự thay đổi đáng kể 
về nồng độ bạch cầu ái toan trong máu khi sử 
dụng ngưỡng 300 tế bào trên một milimét khối, 
và trong đoàn hệ này, mức độ bạch cầu ái toan 
không làm tăng nguy cơ trầm trọng. Điều thú vị 
là, theo phát hiện của Suzuki và các đồng nghiệp, 
nguy cơ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân có 
mức bạch cầu ái toan lớn hơn 300 tế bào trên 
một milimét khối. Kết hợp lại với nhau, những 
dữ liệu này cho thấy rằng sự hiện diện của bạch 
cầu ái toan ở bệnh nhân có tiền sử đợt cấp có thể 
chỉ ra tiềm năng đáp ứng đối với ICS; tuy nhiên, 
nó có thể không nhất thiết ngụ ý vai trò bệnh lý 
của bạch cầu ái toan trong nguồn gốc của các đợt 
cấp. Thật vậy, một thử nghiệm mepolizumab kéo 
dài 1 năm gần đây được tiến hành ở những bệnh 
nhân có tiền sử nhiều đợt cấp và đã được điều trị 
bằng thuốc giãn phế quản và ICS đã cho thấy tác 
động nhỏ đến tỉ lệ đợt cấp mà không ảnh hưởng 
đến chức năng phổi và tình trạng sức khỏe mặc 
dù số lượng bạch cầu ái toan giảm đáng kể (18). 
Hơn nữa, một thử nghiệm lâm sàng với số lượng 
mẫu lớn về một kháng thể đơn dòng nhắm vào 
chức năng eosinophil và IL-5 (benralizumab) 
đã thất bại trong việc làm giảm tỷ lệ đợt cấp ở 
những bệnh nhân mắc COPD từ trung bình đến 
nặng được chọn lọc ở mức cơ bản cho số lượng 
bạch cầu ái toan tăng cao (19). Một thực tế quan 
trọng đã xuất hiện từ tất cả các nghiên cứu này 
là đáp ứng kém với ICS được thấy ở những bệnh 
nhân có số lượng bạch cầu ái toan trong máu 
thấp (<150 tế bào/mm3) (8,18). Điều quan trọng 
không kém là nguy cơ tiềm tàng viêm phổi có 
thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc COPD và 
bạch cầu ái toan máu dưới 100 tế bào trên một 
milimét khối khi nhận được điều trị ICS, như 
đã báo cáo trong một phân tích tổng hợp gần 
đây về các thử nghiệm này (20). Trong bối cảnh 
này, dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ cung cấp 
một tín hiệu tương tự. Bệnh nhân có số lượng 
bạch cầu ái toan thấp hơn có tỷ lệ mắc bệnh cao 
hơn và tình trạng sức khỏe suy yếu nhiều hơn 
trong những nghiên cứu (15) và tăng nguy cơ tử 
vong trong các nghiên cứu của Suzuki và các 
đồng nghiệp và Casanova và đồng nghiệp (14,17). 
 Dịch
50
Hô hấp số 19/2019
Vì vậy, các bác sĩ lâm sàng nên hạn chế kê đơn 
thuốc điều trị bằng glucocorticoid cho bệnh nhân 
có số lượng bạch cầu ái toan dưới 100 tế bào trên 
một milimét khối, đặc biệt nếu họ không có tiền 
sử nhiều đợt cấp.
Bằng chứng sẵn có từ các thử nghiệm ngẫu 
nhiên có kiểm soát hỗ trợ mối quan hệ giữa số 
lượng bạch cầu ái toan trong máu, với các đợt cấp 
của COPD và khả năng đáp ứng với ICS ở bệnh 
nhân có tiền sử đợt cấp. Giá trị ngưỡng của 300 
tế bào trên mỗi microliter dường như là điểm cắt 
mà tại đó mối quan hệ là rõ ràng hơn. Điều này có 
thể không đúng với những bệnh nhân mắc COPD 
trong các nghiên cứu đoàn hệ có số lượng ít đối 
với những bệnh nhân có tiền sử đợt cấp trước 
đó. Trên cơ sở các thử nghiệm được thực hiện ở 
những bệnh nhân mắc COPD sử dụng kháng thể 
đơn dòng có khả năng làm giảm tổng số lượng và 
hoạt động của bạch cầu ái toan, việc loại bỏ các 
tế bào này dường như có tác động hạn chế trong 
việc giảm tỉ lệ đợt cấp và cải thiện chức năng 
phổi hoặc chất lượng cuộc sống. Do đó, những dữ 
liệu này cho thấy có mối liên quan giữa đáp ứng 
ICS và số lượng bạch cầu ái toan trong máu; tuy 
nhiên, các nghiên cứu không xác định được một 
liên kết bệnh lý trực tiếp.
Cuối cùng, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được 
trả lời liên quan đến việc sử dụng số lượng bạch 
cầu ái toan trong máu để quản lý lâm sàng bệnh 
nhân mắc COPD:
1. Các nghiên cứu hiện tại có cung cấp 
bằng chứng mạnh mẽ để thay đổi thực hành 
hiện tại không? Câu trả lời dường như là một 
phần có. Một mặt, số lượng bạch cầu ái toan 
trong máu càng cao ở những bệnh nhân mắc 
COPD có tiền sử đợt cấp, càng có nhiều khả 
năng sẽ có phản ứng tích cực với ICS hoặc các 
phương pháp khác của liệu pháp sinh học nhắm 
đích antieosinophil. Mặt khác, mức độ bạch cầu 
ái toan trong máu rất thấp (<100 tế bào/mm3) 
nên gợi ra sự thận trọng khi sử dụng ICS. Tuy 
nhiên, trong lĩnh vực COPD, chưa có nghiên 
cứu nào được công bố so sánh hiệu quả điều 
trị của những loại thuốc sử dụng các ngưỡng 
bạch cầu ái toan máu khác nhau khi đưa vào 
điều trị trực tiếp. Có sự đồng thuận rằng các thử 
nghiệm như vậy là cần thiết. 
2. Có phải eosinophil chỉ là một chỉ điểm 
ngoài (tạm dịch từ: epimarker) hay nó là mấu chốt 
của sinh bệnh học đợt cấp? Mối quan hệ giữa mức 
độ bạch cầu ái toan và các kết cục không phải 
đợt cấp còn chưa được biết, nhưng nó không có 
vẻ đặc biệt rõ ràng. Không có tác dụng đáng kể 
nào đối với tình trạng sức khỏe hoặc chức năng 
phổi đã được báo cáo khi sử dụng liệu pháp kháng 
bạch cầu ái toan đang là sự ủng hộ quan niệm 
rằng eosinophil không đại diện cho mục tiêu 
chính trong điều trị thay đổi bệnh trong COPD. 
Việc ức chế số lượng bạch cầu ái toan hoàn toàn 
nằm trong mức bình thường trong dân số có mang 
lại bất kỳ rủi ro nào cho sức khỏe phổi hay không 
vẫn chưa được xác định.
3. Cuối cùng, các khía cạnh thực tế của việc 
đo lường bạch cầu ái toan ngoại biên trong thực 
hành lâm sàng phải được xem xét. Khi nào nên đo 
lường về mối quan hệ với một đợt cấp? Các mức 
độ như thế nào phải được báo cáo bởi phòng thí 
nghiệm lâm sàng để cho phép bác sĩ lâm sàng giải 
thích kết quả? Sự thay đổi của mức độ bạch cầu ái 
toan trong dân số cộng đồng của bệnh nhân mắc 
COPD? Giá trị chính xác để chỉ ra một liệu pháp 
thường dùng là gì? Bao lâu thì nên đo số lượng 
bạch cầu ái toan? Giá trị của số lượng bạch cầu 
ái toan lặp đi lặp lại trong điều trị mục tiêu hoặc 
đánh giá đáp ứng với điều trị?
Tóm lại, đây là những điều cực kỳ thú vị. Một 
dấu ấn sinh học tiềm năng đơn giản để đo lường, 
chẳng hạn như số lượng bạch cầu ái toan trong 
máu, và có thể giúp xác định kết quả lâm sàng 
và đáp ứng với điều trị ở bệnh nhân COPD là rất 
hấp dẫn. Tuy nhiên, cần nhiều dữ liệu hơn trước 
khi mức độ bạch cầu ái toan trong máu có thể 
được sử dụng để xác định kiểu hình của COPD 
mà trong đó có sự khác biệt về kết quả lâm sàng 
và có thể điều trị bằng liệu pháp điều hòa miễn 
dịch đặc hiệu.
 Dịch
51
Hô hấp số 19/2019
1. Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, Phipps S, 
Foster PS, Lacy P, et al. Eosinophils: biological 
properties and role in health and disease. Clin Exp 
Allergy 2008;38:709–750.
2. Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, Nutman 
TB, Rothenberg ME, Simon HU, et al.; 
Hypereosinophilic Syndromes Working Group. 
Approaches to the treatment of hypereosinophilic 
syndromes: a workshop summary report. J Allergy 
Clin Immunol 2006;117:1292–1302.
3. Kostikas K, Bakakos P, Papiris S, Stolz D, Celli 
BR. Systemic biomarkers in the evaluation and 
management of COPD patients: are we getting 
closer to clinical application? Curr Drug Targets 
2013;14:177–191.
4. Negewo NA, McDonald VM, Baines KJ, Wark 
PA, Simpson JL, Jones PW, et al. Peripheral 
blood eosinophils: a surrogate marker for airway 
eosinophilia in stable COPD. Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis 2016; 11:1495–1504.
5. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, 
Pancholi M, Venge P, et al. Blood eosinophils to 
direct corticosteroid treatment of exacerbations 
of chronic obstructive pulmonary disease: a 
randomized placebocontrolled trial. Am J Respir 
Crit Care Med 2012;186:48–55.
6. Pavord ID. Mepolizumab, quality of life, and 
severe eosinophilic asthma. Lancet Respir Med 
2017;5:362–363.
7. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, 
Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, 
and response to the addition of inhaled fluticasone 
furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: a secondary analysis of data 
from two parallel randomised controlled trials. Lancet 
Respir Med 2015;3:435–442.
8. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti 
A, Paggiaro P, et al. Blood eosinophils: a biomarker 
of response to extrafine beclomethasone/formoterol 
in chronic obstructive pulmonary disease. Am J 
Respir Crit Care Med 2015;192:523–525.
9. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, Pascoe S, 
Jones PW, Wedzicha JA, et al. Blood eosinophils 
and inhaled corticosteroid/long acting b-2 agonist 
efficacy in COPD. Thorax 2016;71:118–125.
10. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. 
Blood eosinophils as a marker of response to 
inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 
2016;47:1374–1382.
11. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, 
Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, et al.; WISDOM 
Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids 
and exacerbations of COPD. N Engl J Med 
2014;371:1285–1294.
12. Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, Vestbo 
J, Nordestgaard BG. Blood eosinophils and 
exacerbations in chronic obstructive pulmonary 
disease: the Copenhagen General Population Study. 
Am J Respir Crit Care Med 2016;193:965–974.
13. DiSantostefano RL, Hinds D, Le HV, Barnes NC. 
Relationship between blood eosinophils and 
clinical characteristics in a cross-sectional study of 
a US population-based COPD cohort. Respir Med 
2016;112:88–96.
14. Suzuki M, Makita H, Konno S, Shimizu K, Kimura 
H, Kimura H, et al.; Hokkaido COPD Cohort Study 
Investigators. Asthma-like features and clinical 
course of chronic obstructive pulmonary disease: 
an analysis from the Hokkaido COPD cohort study. 
Am J Respir Crit Care Med 2016;194:1358–1365.
15. Zysman M, Deslee G, Caillaud D, Chanez P, 
Escamilla R, Court-Fortune I, et al. Relationship 
between blood eosinophils, clinical characteristics, 
and mortality in patients with COPD. Int J Chron 
Obstruct Pulmon Dis 2017;12:1819–1824.
16. Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, Doerschuk CM, 
Hansel NN, Christenson S, et al.; SPIROMICS 
investigators. Association of sputum and blood 
eosinophil concentrations with clinical measures 
of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS 
cohort. Lancet Respir Med 2017;5:956–967.
17. Casanova C, Celli BR, de-Torres JP, Mart´ınez-
Gonzalez C, Cosio BG, Pinto-Plata V, et al. 
Prevalence of persistent blood eosinophilia: 
relation to outcomes in patients with COPD. Eur 
Respir J 2017;50:1701162.
18. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, Kerstjens 
HAM, Korn S, Lugogo N, et al. Mepolizumab 
for eosinophilic chronic obstructive pulmonary 
disease. N Engl J Med 2017;377:1613–1629.
19. AstraZeneca. AstraZeneca provides update 
on GALATHEA phase III trial for Fasenra in 
chronic obstructive pulmonary disease [press 
release]. 11 May 2018. Available from: https://
www.astrazeneca.com/ media-centre/press-
releases/2018/astrazeneca-provides-updateon 
galathea-phase-iii-trial-for-fasenra-in-chronic-
obstructivepulmonary-disease-11052018.html.
20. Pavord ID, Lettis S, Anzueto A, Barnes N. Blood 
eosinophil count and pneumonia risk in patients 
with chronic obstructive pulmonary disease: a 
patient-level meta-analysis. Lancet Respir Med 
2016;4: 731–741.
Tài liệu tham khảo