So sánh LABA/LAMA và ICS/LABA trong điều trị COPD dựa trên kiểu hình của bệnh tại Nhật Bản

Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
50
SO SÁNH LABA/LAMA VÀ ICS/LABA TRONG ĐIỀU TRỊ COPD DỰA 
TRÊN KIỂU HÌNH CỦA BỆNH TẠI NHẬT BẢN
Dịch từ: 
LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment of COPD in Japan based on the disease phenotypes. 
International Journal of COPD 2015:10 1093–1102
NOBUYUKI HIZAWA
Khoa Phổi, Khoa Y, Đại học Tsukuba, Ibaraki, Japan
Tóm tắt
Việc sử dụng kết hợp các thuốc giãn phế quản khác nhóm với nhau, ví dụ đồng vận β2 tác dụng 
kéo dài (LABA) và ức chế thụ thể muscarin tác dụng kéo dài (LAMA), tác dụng giãn phế quản một 
cách trực tiếp từ sự kích thích các thụ thể β2 qua LABA và gián tiếp nhờ tác dụng LAMA lên sự 
ức chế hoạt động của acetylcholine trên thụ thể muscarin. Các dữ liệu thực nghiệm lâm sàng của 
LABA/LAMA trong điều trị bệnh phổi tắt nghẽn mạn tính (COPD) tiếp tục mang lại nhiều hứa hẹn 
và những kết hợp này cho thấy tính thuận lợi của việc phối hợp 2 nhóm giãn phế quản chính yếu, 
được khuyến cáo như lựa chọn đầu tay trong điều trị duy trì ở các hướng dẫn điều trị COPD. COPD 
là tình trạng phức tạp có biểu hiện của phổi và các cơ quan ngoài phổi. Những biểu hiện lâm sàng 
thay đổi rất khác nhau và chúng có liên quan với các đáp ứng khác nhau với các điều trị hiện hành 
đang được áp dụng. Quan niệm về kiểu hình COPD đang nhanh chóng được lan rộng từ việc chú 
trọng vào đăc điểm lâm sàng đến sự kết nối sinh học cơ bản với kiểu hình của bệnh. Việc xác định 
những nét đặc trưng về các kiểu hình khác nhau của COPD sẽ cho phép chúng ta thực hiện cá thể 
hóa trong điều trị cho những bệnh nhân có đặc điểm riêng biệt, cùng với kiểu gien của bệnh và sẽ là 
chìa khóa cho chọn lựa điều trị tốt nhất. Hiện nay tại Nhật Bản, việc cho thuốc dạng phối hợp dạng 
cố định corticoid hít (ICS) và LABA thường áp dụng trong giai đoạn sớm của bệnh COPD. Tuy 
nhiên, ICS làm tăng nguy cơ viêm phổi. Đáng lưu ý, có 10-30% bệnh nhân COPD có hay không 
tiền sử hen có bạch cầu ái toan lưu hành tăng cao và dai dẳng kết hợp với tăng nguy cơ đợt cấp và 
nhạy cảm với steroid. Vì thế việc đếm bạch cầu ái toan trong đàm và máu có thể xác định phân 
nhóm dân cư mà ICS có thể gây hại trên cơ trơn đường thở hay phân nhóm dân cư dùng ICS có lợi.
Trong tổng quan này, tôi đề xuất một tiếp cận có thể thực hiện được cho sự xác định vị trí ICS và 
LABA/LAMA trong thực hành lâm sàng dựa trên cả mức độ tắc nghẽn lưu lượng dòng khí và sự 
hiện diện của yếu tố hen hay hiện tượng viêm có tăng bạch cầu ái toan. Tiếp cận này là một bước 
tiến phác thảo hướng về cá thể hóa trong điều trị COPD cho bệnh nhân và với kiến thức cũng như 
những tiến bộ về sinh lý, hình ảnh phổi, y sinh học và di truyền, việc xác định các kiểu hình COPD 
để mang lại thông tin cho tiên lượng và điều trị có thể tác động đến kết cục lâm sàng một cách có ý 
nghĩa và là nhu cầu y học cấp bách. 
Từ khóa: Kiểu hình COPD, Kết hợp LABA/LAMA, ICS.
Người dịch:
ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn
Khoa Nội BV Hoàn Mỹ Cửu Long
E-mail: [email protected]
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
51
SỬ DỤNG LAMA/LABA TRONG ĐIỀU TRỊ 
COPD 
Hai nhóm thuốc giãn phế quản chủ lực phát 
triển trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 
(COPD) là đồng vận β2 và kháng muscarinic. 
Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài như 
tiotropium, formoterol và salmeterol đã chứng 
minh hiệu quả cải thiện lâu dài trên chức năng 
phổi và ngăn ngừa đợt cấp cho bệnh nhân bị 
COPD 1–3. Các thuốc giãn phế quản tác dụng 
kéo dài cũng làm giảm tình trạng căng phế nang 
và giảm khó thở, làm tăng sức bền vận động(4),(5).
Cơ trơn của đương thở giãn ra (làm cho 
phế quản được giãn ra) có thể gây ra bằng 2 con 
đường: ức chế tác động của acetylcholine thông 
qua thụ thể muscarinic M3 trên cơ trơn đường 
thở hay kích thích thụ thể β2 (β2-adrenoceptors) 
bằng đồng vận β2.(6) Tương tác giữa 2 hệ thống 
này đến nay vẫn chưa được biết rõ; tuy nhiên β2-
agonists có thể khuếch đại sự giãn cơ trơn phế 
quản trực tiếp gây ra từ kháng muscarin do làm 
giảm sự phóng thích acetylcholine qua sự điều 
hòa của vận truyền thần kinh giao cảm. Hơn nữa, 
trong các mô hình tiền lâm sàng, kháng muscarin 
đã được chứng minh làm giãn phế quản nhiều hơn 
do kích thích từ đồng vận β2 vì giảm hiệu quả 
có thắt phế quản của acetylcholine. Một cách lý 
tưởng hóa, tập trung vào 2 cơ chế co thắt phế quản 
có tiềm năng gây đáp ứng giãn phế quản tối đa 
mà không làm tăng liều của các thành phần nào, 
có thể giúp khắc phục sự khác biệt giữa các bệnh 
nhân và với chính bản thân họ trong đáp ứng của 
từng cá thể được quan sát ở COPD. 
Sự phân bố theo từng vùng và tỉ lệ tương 
đối của các thụ thể muscarinic acetylcholine 
receptor (mAChR) và các thụ thể β-adrenoceptor 
dưới nhóm được đánh giá trong phế quản và nhu 
mô phổi của người(7). Phân nhóm M3 chiếm ưu 
thế ở trên phế quản, nhưng mật độ giảm từ phế 
quản phân thùy đến các phế quản phân nhánh 
tiếp theo và không hiện diện ở nhu mô phổi. β2-
adrenoceptors tăng dọc theo đường thở và mật độ 
ở các phế quản dưới phân thùy và nhu mô phổi 
chiếm gấp đôi so mật độ của mAChRs trên cùng 
một vùng. Sự phân bố khác biệt này của các thụ 
thể cũng có thể là cơ sở của tăng hiệu quả sử dụng 
phối hợp đồng vận β2 tác dụng kéo dài (LABA) và 
ức chế thụ thể muscarinic tác dụng dài (LAMA) 
cho bệnh nhân COPD. Một nghiên cứu tiến hành 
trên đường thở bệnh nhân không có tiền sử bệnh 
đường thở mạn cũng gợi ý rằng sự kết hợp LABA 
và LAMA trong điều trị COPD có thể có cơ sở 
hợp lý nhờ có được lợi ích hiệp đồng trên sự giãn 
cơ trơn đường thở nhỏ và trung bình (8).
Các tương tác dược lý được đề xuất của 
LAMA và LABA đã được hỗ trợ từ bằng chứng 
lâm sàng gợi ý đến việc cải thiện chức năng phổi 
(thể tích khí thở ra gắng sức trong một giây 
(forced expiratory volume in 1 second; FEV1) 
tốt hơn một cách có ý nghĩa khi kết hợp LABA 
và LAMA hơn là dùng từng thuốc riêng rẽ (3),(9)–
(11) và những cải thiện như vậy được duy trì lâu 
dài.(12,13) Những nghiên cứu này cũng chỉ ra sự 
kết hợp LAMA/LABA có hiệu quả về mặt cải 
thiện kết cục bệnh nhân như triệu chứng, tình 
trạng sức khỏe, sự cần thiết khi dùng thuốc khi 
cần khi so với điều trị bằng một thứ thuốc.(3),(9),(10) 
Sự thay đổi về FEV
1
 sau khi điều trị với giãn phế 
quản có thể ít; tuy nhiên đáp ứng giãn phế quản ở 
bệnh COPD là thứ phát đưa đến những thay đổi 
mà chúng có liên quan đến các thể tích phổi tĩnh 
phản ánh bởi thể tích khí cặn và dung tích cặn 
chức năng vân vân cũng như một nhóm dân số 
có thể được lợi từ ICS hơn là các thông số về lưu 
lượng (14), kèm theo những thay đổi lớn hơn trên 
thể tích phổi, điều này sẽ làm giảm cảm giác khó 
thở(15). Hơn nữa, việc giãn phế quản cũng chi phối 
đến các tái cấu trúc của đường thở nhỏ vì thuốc 
lá gây ra, điều này dẫn đến các thay đổi trên mô 
nhầy, các dạng sợi và/hoặc xơ, viêm tại phổi và 
toàn thân, và tái tạo mạch máu(16).
Các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo 
dài cũng có thể làm giảm tần suất các đợt cấp, một 
phần là do giảm tình trạng căng phổi và tái thiết 
lập chức năng phổi động.(17) Trong nghiên cứu về 
việc loại bỏ corticoid hít trong tối ưu hóa quản lý 
các thuốc giãn phế quản (Withdrawal of Inhaled 
Steroids during Optimized Bronchodilator 
Management - WISDOM) , Magnussen và cs18 
báo cáo rằng việc loại bỏ corticoid hít (ICS) không 
có tác động có ý nghĩ trên đợt cấp của những bệnh 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
52
nhân COPD nặng. Kết quả này có thể gợi đến sự 
hiện diện của phân nhóm bệnh nhân COPD không 
cần ICS ngay cả khi họ có tắc nghẽn lưu lượng 
khí nặng. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ xem 
xét những nhóm bênh nhân có thể có lợi khi dùng 
2 thuốc giãn phế quản, cùng với lợi ích của việc 
sử dụng tiếp cận này cho điều trị duy trì ban đầu.
Việc kết hợp thuốc xịt với liều cố định 
(Ultibro®, Novartis International AG, Basel, 
Switzerland và Anoro™, GlaxoSmithKline plc, 
London, UK) gồm LABA và LAMA hiện tại đã 
có sẵn tại Nhật. Ultibro, sự phối hợp indacaterol/
glycopyrronium là thuốc thương mại đầu tiên 
tại Nhật dạng kết hợp dùng một lần mỗi ngày 
gồm LAMA và LABA. Anoro, kết hợp giữa 
umeclidinium/vilanterol, là thuốc đầu tiên sử 
dụng một lần mỗi ngày được chấp thuận tại Mỹ. 
Các kết hợp trên có hiệu quả tác động nhanh hơn 
tiotropium và có ít tác dụng phụ, đặc biệt khi so 
với các thuốc có corticoid. Trong tương lai gần, 
việc kết hợp thuốc cố định liều giữa tiotropium 
và một thuốc LABA mới khác sử dụng một lần/
ngày là olodaterol cũng sẽ được sử dụng tại Nhật. 
Olodaterol có tác dụng chọn lọc cao và gần như 
có tác động đồng vận β2 đầy đủ đảm bảo việc 
giãn phế quản 24 giờ cho bệnh nhân COPD.(19)
Việc sự dụng mỗi ngày một lần dường như thuận 
tiện hơn và có thể làm tăng sự tuân thủ điều trị, 
việc này đưa đến việc cải thiện các kết cục lâm 
sàng toàn thể ở bệnh nhân COPD(20).
DỊCH TỄ HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ COPD TẠI NHẬT
Ở Nhật Bản, có hơn 95% bệnh nhân COPD liên 
quan đến việc hút thuốc lá bởi vì dầu và gas, hơn 
cả nhiên liệu biomass, được sử dụng khắp đất 
nước. Nghiên cứu Dịch tễ học về COPD của Nhật 
(Nippon COPD Epidemiology (NICE) trên 2.343 
người cho thấy tần suất mắc bệnh COPD ở Nhật 
cũng tương đương với các nước đã phát triển 
khác(21). Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng hô 
hấp ký để xác định tần suất về giới hạn luồng khí 
ở Nhật và cho thấy có hơn 5.3 triệu người-8.5% 
dân số có độ tuổi từ 40 trở đi-nên được chẩn đoán 
COPD dựa trên tiêu chuẩn của GOLD (FEV
1
/ 
FVC <70%). Tần suất này cao hơn hẳn so với tần 
suất COPD ước tính từ Bộ Y Tế, gợi ý đến tỉ lệ 
bệnh nhân COPD còn rất cao nhưng không được 
chẩn đoán ở Nhật.
Một nghiên cứu khác cũng tại Nhật 
(N=1,040) cũng cho thấy những bệnh nhân COPD 
chưa được chẩn đoán còn cao với 27% bệnh nhân 
COPD được phát hiện trong số những bệnh nhân 
đang điều trị bệnh lý khác ngoài các bệnh phổi 
mạn tính tại cơ sở y tế ban đầu.(22) Có khoảng 61% 
bệnh nhân bị COPD từ trung bình đến nặng phân 
loại theo tiêu chuẩn quốc tế (FEV
1
<80% giá trị dự 
đoán). Tuy nhiên, có đến 31.3% không được can 
thiệp bởi bất cứ biện pháp lâm sàng nào (khuyên 
cai thuốc lá và/hoặc dùng thuốc). Một nghiên cứu 
khác xác định tỉ lệ bệnh nhân Nhật Bản có tiền sử 
hút thuốc lá và được điều trị bệnh tim mạch có 
giới hạn lưu lượng khí tương đương với COPD.
(23) Nghiên cứu này (N=995) cho thấy ¼ bệnh 
nhân ngoại trú có bệnh tim mạch mắc COPD, 
nhưng hầu hết trong số họ đều chưa được chẩn 
đoán. Tần suất của hạn chế lưu lượng dòng khí 
tương ứng với COPD là 27.0% và 87.7% trong 
số những bệnh nhân này không được chẩn đoán 
COPD trước đó. Một khảo sát toàn cầu trên bệnh 
nhân COPD đã được bác sĩ chẩn đoán hay khí phế 
thủng hoăc bác sĩ chẩn đoán dựa trên triệu chứng 
viêm phế quản mạn tính cho thấy tần suất COPD 
là 7% ở dân cư Nhật có tuổi từ 40 trở đi.(24)Sự 
phân bố về kiểu hình, liên quan đến viêm đường 
thở và toàn thân,bên cạnh tắc nghẽn đường thở, 
cũng tương ứng với các kết quả của những nghiên 
cứu của các nước Âu Mỹ.(25)
Một khảo sát toàn cầu(24) cũng xác định 
COPD gây tác hại nặng nề cho cá nhân và xã hội, 
minh chứng từ mức độ nặng của triệu chứng, tình 
trạng sức khỏe kém và tần suất cao của các đợt 
cấp nặng. Dựa vào tần suất hút thuốc lá còn cao 
tại Nhật, tần suất được dự đoán của bệnh có lẽ sẽ 
tăng lên trong 20-40 năm tới và gánh nặng COPD 
còn tăng lên nữa. Hội Hô Hấp Nhật Bản công 
nhận việc truyền bá của GOLD gần đây (26) là sự 
đóng góp to lớn trên toàn thế giới nhằm chống lại 
bệnh COPD. Nhấn mạnh việc phơi nhiễm thuốc 
lá như là nguyên nhân chính gây bệnh, các hướng 
dẫn điều trị của Nhật Bản mô tả COPD như:
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
53
Một bệnh thường gặp có thể ngăn ngừa 
và chữa được, có đặc tính là tác nghẽn lưu lượng 
dòng khí dai dẳng và bệnh luôn diễn tiến nặng 
dần và kết hợp với tình trạng viêm mạn tính 
đường thở tăng lên khi đáp ứng các phần tử độc 
hại như hơi khí, mà chủ yếu là phơi nhiễm khói 
thuốc lá.(27)
Ngay khi đã chẩn đoán COPD và xác 
định mức độ nặng của nó, biện pháp điều trị 
bằng phương pháp dùng thuốc hay không dùng 
thuốc nhằm mục đích giảm các triệu chứng và 
đợt cấp (hình 1). Các đồng vận β2 tác dụng ngắn 
(SABA) hay kháng thụ thể muscarin tác dụng 
ngắn (SAMA) được sử dụng khi có nhu cầu cơ 
bản nhằm giảm triệu chứng trong giai đoạn sớm. 
Hướng dẫn của Nhật Bản hiện hành đã khuyến 
cáo xem xét đơn trị liệu về việc sử dụng thuốc 
giãn phế quản tác dụng kéo dài (LAMA hoăc 
LABA) trên bệnh nhân COPD mức độ trung bình 
để tối ưu hóa lợi ích cho triệu chứng của bệnh 
nhân.(27) Nếu các triệu chứng vẫn tồn tại dai dẳng 
sau đơn trị liệu thì kê toa phối hợp LABA/LAMA 
cho bệnh nhân. Mặc dù sự sắp xếp tốt nhất của 
đơn trị liệu và việc kết hợp LAMA/LABA có vị 
trí trong lưu đồ điều trị của bệnh nhân COPD vẫn 
còn chưa chắc chắn, các bằng chứng đươc công 
bố hiện nay ủng hộ cho việc sử dụng việc điều 
trị bằng phối hợp LAMA và LABA ở bệnh nhân 
COPD ở các giai đoạn tiến xa (9–11),(18).
ICS kết hợp với giãn phế quản tác dụng 
kéo dài được chỉ định ở những bệnh nhân có 
nguy cơ đợt cấp và/hoặc những bệnh nhân có hội 
chứng chồng lấp hen và COPD (ACOS) nhưng 
không bao giờ sử dụng như đơn trị liệu.(28) Mặc 
dù việc xác định các yếu tố lâm sàng nhằm tiên 
đoán sự đáp ứng với corticoid ở bệnh nhân COPD 
chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm 
sàng lớn, kiểu hình chồng lấp với hen có đáp ứng 
điều trị tốt với ICS với giãn phế quản kèm theo.(29) 
Hướng dẫn hiện hành trong việc điều trị của Nhật 
Bản khuyến cáo sử dụng ICS/LABA cho những 
bệnh nhân có triệu chứng và khuynh hướng bị đợt 
cấp, mặc dù thị trường COPD tại Nhật chiếm ưu 
thế với LAMA tiotropium và ICS/LABA kết hợp 
salmeterol/fluticasone propionate (SFC), bất kể 
sự hiện diện hay không của bệnh hen phế quản 
kèm theo.
Tại Nhật, đợt cấp COPD được ghi nhận 
với tần suất thấp; nghiên cứu đoàn hệ Hokkaido 
COPD trên 279 bệnh nhân cho thấy tần suất rất 
thấp các đợt cấp qua 5 năm theo dõi. (30) Tần 
suất đợt cấp (số lần trên bệnh nhân trên năm) là 
0.06 cho các đợt nhập viện được xác định. Trong 
nghiên cứu này, 73% người tham dự có sử dụng 
một số thuốc hằng ngày, 52% sử dụng kháng 
cholinergic, 35% đồng vận β2, 44% theophylline, 
và 14% ICS. Tần suất đợt cấp thấp nằm trong số 
các yếu tố chính tác động đến lựa chọn điều trị 
tại Nhật. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy lần 
lượt 38.7%, 35.1%, 32.0% và 37.6% bệnh nhân 
COPD ở các nước châu Á sử dụng theo phylline, 
một thuốc xịt có phối hợp corticoid và LABA, 
hít SABA và xịt LAMA.(31) Cách dùng mỗi thuốc 
dường như khác cho bệnh nhân ở các nước Âu-
Mỹ. Đặc biệt là Theophylline là thuốc dùng chiếm 
ưu thế và có vẻ dùng nhiều hơn nếu so sánh với 
các nước Âu-Mỹ.(32) Ngoài ta,Tulobuterol qua 
đường dán da thường được sử dụng tại Nhật. Việc 
hình thành công thức của tulobuterol nhằm duy 
trì nồng độ thuốc với nồng độ hiệu quả và hằng 
định trong suốt 24 giờ khi sử dụng một lần mỗi 
ngày. Hiệu quả của thuốc trên bệnh nhân COPD 
được khảo sát trong một nghiên cứu so sánh ngẫu 
nhiên s ... 45:135–143.
9. 9. Tashkin DP, Donohue JF, Mahler DA, et al. 
Effects of arformoterol twice daily, tiotropium 
once daily, and their combination in patients with 
COPD. Respir Med. 2009;103:516–524.
10. 10. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. 
Comparison of tiotropium once daily, formoterol 
twice daily and both combined once daily in 
patients with COPD. Eur Respir J. 2005;6:214–
222.
11. Mahler DA, D’Urzo A, Bateman ED, et al. 
Concurrent use of indacaterol plus tiotropium 
in patients with COPD provides superior 
bronchodilation compared with tiotropium alone: 
a randomised, double-blind comparison. Thorax. 
2012;67:781–788.
12. 12. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, 
et al. Tiotropium in combination with placebo, 
salmeterol, or fluticasone-salmeterol for 
treatment of chronic obstructive pulmonary 
disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 
2007;146(8):545–555.
13. Dahl R, Chapman KR, Rudolf M, et al. Safety and 
efficacy of dual bronchodilation with QVA149 in 
COPD patients: the ENLIGHTEN study. Respir 
Med. 2013;107(10):1558–1567.
14. Santus, et al. Assessment of acute bronchodilator 
effects from specific airway resistance changes in 
stable COPD patients. Respir Physiol Neurobiol. 
2014;197:36–45.
15. Martin J, Carrizo S, Gascon M, et al. Inspiratory 
capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness, 
and exercise performance during the 6-minute-
walk test in chronic obstructive pulmonary disease. 
Am JRespir Crit Care Med. 2001;163:1395–1399.
16. Matarese A, Santulli G. Angiogenesis in chronic 
obstructive pulmonary disease: a translational 
appraisal. Transl Med Uni Sa. 2012;3:49–56.
17. Wedzicha J, Decramer M, Seemungal T. 
The role of bronchodilator treatment in the 
prevention of exacerbations of COPD. Eur Respir 
J.2012;40:1545–1554.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
61
18. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, 
et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids 
and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 
2014;371:1285–1294.
19. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium 
and olodaterol fixeddose combination versus 
mono-components in COPD (GOLD 2–4).Eur 
Respir J. 2015;45(4):969–979.
20. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic 
review of the associations between dose 
regimens and medication compliance. Clin 
Ther.2001;23(8):1296–1310.
21. Fukuchi Y, Nishimura M, Ichinose M, et al. COPD 
in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study. 
Respirology. 2004;9:458–465.
22. Takahashi T, Ichinose M, Inoue H, et al. 
Underdiagnosis and undertreatment of COPD in 
primary care settings. Respirology. 2003;8:504–
508.
23. Onishi K, Yoshimoto D, Hagan GW, et al. 
Prevalence of airflow limitation in outpatients with 
cardiovascular diseases in Japan. Int J Chron 
Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:563–568.
24. Landis SH, Muellerova H, Mannino DM, et al. 
Continuing to confront COPD international 
patient survey: methods, COPD prevalence, 
and disease burden in 2012–2013. Int J Chron 
Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:597–611.
25. Ishikawa N, Hattori N, Kohno N, et al. Airway 
inflammation in Japanese COPD patients 
compared with smoking and nonsmoking 
controls.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 
2015;10(1):185–192.
26. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. 
Global strategy for the diagnosis, management, 
and prevention of chronic obstructive pulmonary 
disease. GOLD executive summary. Am J Respir 
Crit Care Med. 2001;163:1256–1276.
27. The Japanese Respiratory Society. Guidelines 
for the Diagnosis and Treatment of COPD. 4th 
ed. Tokyo, Japan: Japanese Respiratory Society; 
2013.
28. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global 
strategy for the diagnosis, management and 
prevention of chronic obstructive pulmonary 
disease, GOLD executive summary. Am J Respir 
Crit Care Med. 2013;187:347–365.
29. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. Sputum 
eosinophilia predicts benefit from prednisone in 
smokers with chronic obstructive bronchitis. Am 
J Respir Crit Care Med. 1998;158(5):1511–1517.
30. Suzuki M, Makita H, Ito YM, et al. Clinical 
features and determinants of COPD exacerbation 
in the Hokkaido COPD cohort study. Eur Respir 
J.2014;43(5):1289–1297.
31. Oh YM, Bhome AB, Boonsawat W, et al. 
Characteristics of stable chronic obstructive 
pulmonary disease patients in the pulmonology 
clinics of seven Asian cities. Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis. 2013;8:31–39.
32. Seaman J, Leonard AC, Panos RJ. Health 
care utilization history, GOLD guidelines, and 
respiratory medication prescriptions in patients 
with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 
2010;5:89–97.
33. Fukuchi Y, Nagai A, Seyama K, et al; Research 
Group TB. Clinical efficacy and safety of 
transdermal tulobuterol in the treatment of stable 
COPD: an open-label comparison with inhaled 
salmeterol. Treat Respir Med. 2005;4:447–455.
34. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen 
NR. Contemporary management of chronic 
obstructive pulmonary disease: scientific review. 
JAMA. 2003;290(17):2301–2312.
35. Bahadori K, FitzGerald JM. Risk factors of 
hospitalization and readmission of patients with 
COPD exacerbation: a systematic review. Int J 
Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007;2:241–251.
36. Global initiative for chronic Obstructive Lung 
Disease (GOLD). 2013. Available from:http://
www.goldcopd.org/Guidelines/guideline-2013- 
gold-report.html. Accessed May 14, 2015.
37. Yusen RD. Evolution of the GOLD documents 
for the diagnosis, management, and prevention 
of chronic obstructive pulmonary disease. 
Controversies and questions. Am J Respir Crit 
Care Med. 2013; 188(1):4–5.
38. Price DB, Baker CL, Zou KH, et al. Real-world 
characterization and differentiation of the global 
initiative for chronic obstructive lung disease 
strategy classification. Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis. 2014;9: 551–561.
39. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et 
al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 
compared with twice-daily salmeterol-fluticasone 
in patients with chronic obstructive pulmonary 
disease (ILLUMINATE): a randomised, double-
blind, parallel group study. Lancet Respir Med. 
2013;1:51–60.
40. Rossi A, Guerriero M, Corrado A, et al. Withdrawal 
of inhaled corticosteroids can be safe in COPD 
patients at low risk of exacerbation: a real-life 
study on the appropriateness of treatment in 
moderate COPD patients (OPTIMO). Respir Res. 
2014;15:77.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
62
41. Rossi A, van der Molen T, Olmo RD, et 
al. INSTEAD: a randomized switch trial of 
indacaterol versus salmeterol/fluticasone in 
moderate COPD. Eur Respir J. 2014;44:1548–
1556.
42. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, et al. 
Once-daily inhaled fluticasone furoate and 
vilanterol versus vilanterol only for prevention of 
exacerbations of COPD: two replicate double-
blind, parallelgroup, randomised controlled trials. 
Lancet Respir Med. 2013;1(3): 210–223.
43. Gershon AS, Campitelli MA, Croxford R, et 
al. Combination longacting β-agonists and 
inhaled corticosteroids compared with long-
acting β-agonists alone in older adults with 
chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 
2014;312:1114–1121.
44. Finney L, Berry M, Singanayagam A, et al. 
Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic 
obstructive pulmonary disease. Lancet Respir 
Med. 2014;2:919–932.
45. Suissa S, Patenaude V, Lapi F, Ernst P. Inhaled 
corticosteroids in COPD and the risk of serious 
pneumonia. Thorax. 2013;68: 1029–1036.
46. DiSantostefano RL, Li H, Hinds D, et al. Risk 
of pneumonia with inhaled corticosteroid/long-
acting β2 agonist therapy in chronic obstructive 
pulmonary disease: a cluster analysis. Int J 
Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:457–468.
47. Calverley PM. Treating COPD in the real world. 
JAMA. 2014;312: 1101–1102.
48. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature 
of small-airway obstruction in chronic obstructive 
pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350: 
2645–2653.
49. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease: identification of biologic clusters and 
their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 
2011;184: 662–671.
50. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. 
Sputum eosinophilia and short-term response to 
prednisolone in chronic obstructive pulmonary 
disease: a randomised controlled trial. Lancet. 
2000;356:1480–1485.
51. Siva R, Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic 
airway inflammation and exacerbations of 
COPD: a randomised controlled trial. Eur Respir 
J. 2007;29:906–913.
52. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. 
Airway eosinophilia in chronic bronchitis during 
exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 
1994;150:1646–1652.
53. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. 
Sputum eosinophilia and the short term response 
to inhaled mometasone in chronic obstructive 
pulmonary disease. Thorax. 2005;60:193–198.
54. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, et al. 
Stable COPD: predicting benefit from high-dose 
inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 
2006;27:964–971.
55. Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. 
Sputum eosinophilia can predict responsiveness 
to inhaled corticosteroid treatment in patients 
with overlap syndrome of COPD and asthma. Int 
J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:283–289.
56. Hospers JJ, Schouten JP, Weiss ST, 
Rijcken B, Postma DS. Asthma attacks with 
eosinophilia predict mortality from chronic 
obstructive pulmonary disease in a general 
population sample. Am J Respir Crit Care Med. 
1999;160:1869–1874.
57. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood 
eosinophils to direct corticosteroid treatment of 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease: a randomized placebo-controlled trial. 
Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:48–55.
58. Bafadhel M, Davies L, Calverley PM, et al. Blood 
eosinophil guided prednisolone therapy for 
exacerbations of COPD: a further analysis. Eur 
Respir J. 2014;44:789–791.
59. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, 
et al. The prevention of chronic obstructive 
pulmonary disease exacerbations by salmeterol/ 
fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am 
J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19–26.
60. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, 
et al. Effect of systemic glucocorticoids on 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease. Department of Veterans Affairs 
Cooperative Study Group. N Engl J Med. 
1999;340:1941–1947.
61. Wagener AH, de Nijs SB, Lutter R, et al. External 
validation of blood eosinophils, FENO and serum 
periostin as surrogates for sputum eosinophils in 
asthma. Thorax. 2015;70(2):115–120.
62. Hizawa N. Pharmacogenetics of 
chronic obstructive pulmonary disease.
Pharmacogenomics. 2013;14(10):1215–1225.
63. Santulli G, Lombardi A, Sorriento D, et al. 
Age-related impairment in insulin release: 
the essential role of β(2)-adrenergic receptor. 
Diabetes. 2012;61(3):692–701.
64. Santulli G, Iaccarino G. Pinpointing beta 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
DỊCH
63
adrenergic receptor in ageingpathophysiology: 
victim or executioner? Evidence from crime 
scenes. Immun Ageing. 2013;10(1):10.
65. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. 
Tiotropium versus salmeterol for the prevention 
of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 
364:1093–1103.
66. Rabe KF, Fabbri LM, Israel E, et al. Effect of ADRB2 
polymorphisms on the efficacy of salmeterol and 
tiotropium in preventing COPD exacerbations: a 
prespecified substudy of the POET-COPD trial. 
Lancet Respir Med. 2014;1:44–53.
67. Green SA, Turki J, Bejarano P, Hall IP, Liggett SB. 
Influence of β2-adrenergic receptor genotypes 
on signal transduction in human airway smooth 
muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 
1995;13:25–33.
68. Chowdhury BA, Dal Pan G. The FDA and safe 
use of long-acting β-agonists in the treatment 
of asthma. N Engl J Med. 2010;362(13): 1169–
1171.
69. Cheung D, Timmers MC, Zwinderman AH, 
et al. Long-term effects of a long-acting beta 
2-adrenoceptor agonist, salmeterol, on airway 
hyperresponsiveness in patients with mild 
asthma. N Engl J Med. 1992; 327(17):1198–
1203.
70. McGraw DW, Almoosa KF, Paul RJ, et al. 
Antithetic regulation by β-adrenergic receptors 
of Gq receptor signaling via phospholipase C 
underlies the airway β-agonist paradox. J Clin 
Invest. 2003;112: 619–626.
71. Wechsler ME, Kunselman SJ, Chinchilli VM, et al. 
Effect of β2- adrenergic receptor polymorphism 
on response to long-acting β2 agonist in asthma 
(LARGE trial): a genotype-stratified, randomised, 
placebocontrolled, crossover trial. Lancet. 
2009;374(9703):1754–1764.
72. Pistolesi M, Camiciottoli G, Paoletti M, et al. 
Identification of a predominant COPD phenotype 
in clinical practice. Respir Med. 2008;102:367e76.
73. Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current 
and future directions. Br J Pharmacol. 
2011;163(1):29–43.
74. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome 
of asthma and COPD: what are its features and 
how important is it? Thorax. 2009;64(8): 728–
735.
75. Jamieson DB, Matsui EC, Belli A, et al. Effects of 
allergic phenotype on respiratory symptoms and 
exacerbations in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 
2013;188(2):187–192.
76. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Evaluation 
of COPD longitudinally to identify predictive 
surrogate endpoints (ECLIPSE) investigators. 
Susceptibility to exacerbation in chronic 
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 
2010;363(12):1128–1138.
77. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. 
Cardiovascular safety of inhaled long-acting 
bronchodilators in individuals with chronic 
obstructive pulmonary disease. JAMA Intern 
Med. 2013;173(13): 1175–1185.
78. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al. Once-
daily indacaterol versus tiotropium for patients 
with severe chronic obstructive pulmonary
79. disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, 
parallel-group study. Lancet Respir Med. 
2013;1:524–533. 79. Cowan DC, Cowan JO, 
Palmay R, et al. Effects of steroid therapy on 
inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax. 
2010;65(5):384–390.
80. Hanania NA, Crater GD, Morris AN, et al. Benefits 
of adding fluticasone propionate/salmeterol to 
tiotropium in moderate to severe COPD. Respir 
Med. 2012;106(1):91–101.
81. 81. Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn A, O’Connor 
BJ. Superiority of ‘triple’ therapy with salmeterol/
fluticasone propionate and tiotropium bromide 
versus individual components in moderate to 
severe COPD. Thorax. 2008;63:592–598.
82. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy 
and tolerability of budesonide/formoterol added 
to tiotropium in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 
2009;180:741–750.
83. Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway 
inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis. 2006;1(1):39–47.