Sinh bệnh học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
4
TS. BS NGUYỄN THANH HỒI 
CEO Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng 
E-mail: [email protected]
Tóm tắt
Cơ chế sinh bệnh của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính khá phức tạp. Có nhiều nhóm cơ chế tác động, tuy 
nhiên có 4 nhóm cơ chế chính gây bệnh bao gồm: vai trò của viêm, cân bằng protease - kháng protease, 
cân bằng oxy hóa và kháng oxy hóa và chu trình apoptosis. Các yếu tố nguy cơ gây bệnh (trong đó quan 
trọng nhất là khói thuốc) khi tác động sẽ cùng lúc khởi động tất cả các cơ chế bệnh sinh nêu trên. Hậu 
quả cuối cùng của các tác động là gây bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với các tổn thương: giãn phế nang, 
xơ hóa đường thở, phù nề và tăng tiết dịch đường hô hấp, rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục 
hoàn toàn, do đó gây các triệu chứng lâm sàng của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
ABSTRACT:
PHYSIOPATHOLOGY OF COPD
The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease is quite complicated. There are several 
groups of mechanisms of action, but there are four main groups of pathogenic mechanisms, 
including the role of inflammation, protease - antiprotease, oxidative and antioxidant balance, and 
apoptosis. The risk factors for the disease (the most important of which are the cigarette smoke), 
when activated, will simultaneously initiate all of the above pathogenic mechanisms. The final 
consequence of the effects is chronic obstructive pulmonary disease with lesions: emphysema, 
airway fibrosis, mucus hypersecretion, obstructive disorder of pulmonary function test without 
complete restoration, and causing clinical symptoms of chronic obstructive pulmonary disease. 
SINH BỆNH HỌC BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh 
thường gặp, có thể dự phòng và điều trị được, đặc 
trưng bởi tắc nghẽn đường thở, tiến triển nặng dần, 
liên quan tới phản ứng viêm bất thường của phổi 
bởi các phần tử và khí độc hại; Các đợt cấp và bệnh 
đồng mắc góp phần vào mức độ nặng ở mỗi bệnh 
nhân.
 Cơ chế bệnh sinh trong COPD khá phức 
tạp và bao gồm nhiều yếu tố liên quan, tuy nhiên, 
các yếu tố chính bao gồm: 
 - Vai trò của viêm;
 - Cân bằng Protease - Kháng Protease;
 - Cân bằng oxy hóa - kháng oxy hóa;
 - Chu trình Apoptosis;
1. VIÊM ĐƯỜNG THỞ TRONG COPD
Đường thở ở những bệnh nhân COPD được đặc 
trưng bởi gia tăng số lượng các bạch cầu đa nhân 
trung tính, tế bào đơn nhân và bạch cầu lympho. Số 
lượng các tế bào lympho T CD8+, lympho B đặc 
biệt tăng cao cùng với mức độ nặng của COPD [1]. 
Các chất oxy hóa và các phần tử trong khói thuốc 
tác động trên các tế bào biểu mô, các đại thực bào 
gây giải phóng các cytokin, chemokine hoạt hóa 
các đáp ứng miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào. 
Gần đây có xu hướng xuất hiện quan niệm COPD 
là bệnh lý tự miễn (1,2). Các tác nhân nhiễm trùng 
gây kích hoạt hệ thống miễn dịch mỗi khi có các 
đợt kịch phát của bệnh. 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
5
Các tế bào viêm:
Khói thuốc lá gây hóa ứng động một số tế bào 
viêm và các tế bào miễn dịch tới các phế nang, tiểu 
phế quản tận (3,4). Ngay khi hút thuốc, các bạch cầu 
đa nhân trung tính tới phổi rất nhanh. Đáp ứng này 
gây ra do khói thuốc kích thích các tế bào biểu mô 
phế quản và các đại thực bào phế nang, gây giải 
phóng TNF-α và các chemokine, trong đó CXCL1, 
CXCL8 (IL-8) kích hoạt các receptor CXCR2 của 
bạch cầu đa nhân trung tính (4). 
 Các chất oxy hóa trong khói thuốc và từ 
các tế bào viêm cũng tác động thúc đẩy quá trình 
viêm liên quan bạch cầu đa nhân trung tính (5,6), bên 
cạnh đó, chúng còn đóng vai trò gây chết tế bào. 
 Các bạch cầu đa nhân trung tính tạo ra các 
proteinase và chứa trong các nang. Khi được kích 
hoạt, chúng giải phóng ra. Trong số các proteinase 
có các MMP, đặc biệt trong số đó có MMP-9 
luôn sẵn sàng giải phóng ra môi trường xung 
quanh. Ngoài ra, còn nhiều các serine proteinase, 
các elastase bạch cầu đa nhân trung tính. Các 
chemokine được giải phóng ra gây phá hủy cấu 
trúc xung quanh các tiểu phế quản, phế nang, kích 
hoạt vòng xoắn gây viêm và phá hủy tổ chức (7-9). 
 COPD được đặc trưng bởi sự tích lũy liên 
tục và tăng dần các đại thực bào ở phổi. Trước khi 
xuất hiện các triệu chứng lâm sàng, các đại thực 
bào tích lũy chủ yếu ở quanh các tiểu phế quản 
hô hấp, từ đó gây giãn phế nang trung tâm tiểu 
thùy. Việc kích hoạt liên tục các đại thực bào gây 
kích thích sản xuất thường xuyên các chemokine, 
cytokine bạch cầu đa nhân trung tính, cũng như sản 
xuất quá mức các protein hóa ứng động đại thực 
bào (MCP-1; CCL2), từ đó gây thu hút nhiều bạch 
cầu đơn nhân tới máu và sau này biệt hóa thành đại 
thực bào (4). Khi các đại thực bào được hoạt hóa 
sẽ thúc đẩy quá trình viêm. Các đại thực bào khi 
loại bỏ các tế bào chết theo chương trình không chỉ 
giúp giới hạn việc giải phóng các sản phẩm độc từ 
các tế bào chết mà còn làm tăng sản xuất các yếu tố 
kháng viêm và các yếu tố tăng trưởng như TGF-β 
và yếu tố tăng trưởng người (human growth factor: 
HGF), những yếu tố này có thể thúc đẩy quá trình 
sửa chữa tổ chức (10,11).
 Các tế bào lympho T CD8+ và T CD4+ 
cũng gia tăng số lượng trong thành đường thở và 
các phế nang bệnh nhân COPD, trong đó các tế 
bào T CD8+ chiếm ưu thế hơn. Các tế bào biểu mô 
đường thở ở những người hút thuốc mắc COPD 
(mà không thấy ở những người hút thuốc không 
mắc COPD) có tăng trình diện CXCL10 (IP-10), 
sợi liên kết CXCR3 (12,13) trên các tế bào T và đại 
thực bào. Các nghiên cứu trên người và động vật 
nhận thấy CXCL10 kích ứng các đại thực bào, 
thông qua CXCR3, sản xuất MMP-12, từ đó điều 
tiết hoạt động tiêu protein của các đại thực bào bởi 
các tế bào T CD8+. Các tế bào T độc có thể tác 
động trên các tế bào biểu mô và gây chết tế bào, 
đặc biệt khi có nhiễm vi rút ẩn. Các tế bào máu 
khác như tế bào hình sao, ái toan, dưỡng bào cũng 
thấy trong COPD, nhưng vai trò của chúng chưa 
được xác định rõ ràng (13,14). 
 Việc gia tăng các tế bào lympho B và các 
nang lympho ở phổi bệnh nhân COPD làm xuất 
hiện ý kiến cho rằng COPD là bệnh tự miễn (1,2). 
Thực tế, các mảnh elastin có thể có vai trò như các 
tự kháng nguyên (15). Các tự kháng thể IgG với ái 
tính tế bào biểu mô phổi, có vai trò độc qua trung 
gian tế bào cũng được phát hiện ở những bệnh 
nhân COPD (15,16).
 Khói thuốc lá tác động trực tiếp và gián 
tiếp trên hệ thống miễn dịch bẩm sinh, sau đó các 
yếu tố duy trì viêm xuất hiện và tiếp tục tác động 
ở những giai đoạn sau của quá trình viêm ngay cả 
khi không còn tác động của khói thuốc nữa. Các 
nghiên cứu trên các mô phổi ở những trường hợp 
COPD giai đoạn cuối vẫn nhận thấy tình trạng 
viêm tiếp tục gia tăng, khuếch đại ngay cả sau khi 
đã ngừng hút thuốc (17). Các tác nhân vi khuẩn, vi 
rút làm gia tăng nghiêm trọng hơn nữa tình trạng 
viêm, vòng xoắn viêm, các mảnh tổ chức tạo ra do 
quá trình tiêu protein càng làm thúc đẩy hơn nữa 
quá trình viêm (18,19). 
Quá sản các tế bào hình đài: 
Những thay đổi về cấu trúc đường thở bao gồm 
quá sản các tế bào tuyến, gia tăng số lượng các tế 
bào hình đài xuất hiện trong COPD gây tăng sản 
chất nhầy. Các elastase của bạch cầu đa nhân trung 
tính không chỉ gây phá hủy elastin ở nhu mô phổi 
mà còn hoạt động như yếu tố chuyển dạng alpha 
(TGF-α) từ đó hoạt hóa yếu tố phát triển biểu mô 
(EGFR), gây bộc lộ hoạt động MUC5AC mucin 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
6
(3,20). Các yếu tố khác như oxy hóa, MMPs cũng có 
thể gây kích thích tăng tiết đờm (21,22).
Tổn thương biểu mô, sửa chữa và xơ hóa:
Một loạt các thay đổi tác động trên các tế bào biểu 
mô đường thở có thể gây stress trên hệ thống lưới 
nội mô và có thể gây chết tế bào (23). Các tác động 
trên cơ chế lành sẹo, có thể kích phát quá mức 
phát triển xơ, hoặc thất bại trong cơ chế tự động 
tắt đáp ứng xơ hóa, gây xơ hóa xung quanh đường 
thở nhỏ và gây tắc nghẽn đường thở (24). Các hoạt 
động viêm trong COPD có thể gây giải phóng quá 
mức các yếu tố tiền xơ hóa (25). MMP-9 được sản 
xuất thông qua việc hoạt hóa các tế bào biểu mô, 
từ đó hoạt hóa TGF-β, làm thúc đẩy hơn nữa quá 
trình xơ hóa (26).
Tắc nghẽn đường thở nhỏ:
Viêm phế quản mạn tính biểu hiện bằng ho, khạc 
đờm mạn tính là biểu hiện chính của bệnh lý đường 
thở lớn và không liên quan tới tắc nghẽn đường 
thở. Tuy nhiên, tắc nghẽn đường thở nhỏ có đường 
kính <2mm là nguyên nhân chính của COPD.
 Khói thuốc lá gây tổn thương đường thở 
nhỏ và các phế nang, thấy trên phim chụp CT Scan 
với hình ảnh giãn phế nang là tổn thương thường 
thấy trong COPD. Tái cấu trúc đường thở cũng là 
đặc điểm thường thấy ở các bệnh nhân COPD và 
dẫn tới thắt hẹp đường thở. Các đặc điểm như quá 
sản tế bào hình đài, quá tiết đờm, tăng sản các tế 
bào biểu mô, tăng sản cơ trơn, xơ hóa đường thở 
và viêm mạn tính là những đặc điểm thấy ở tất cả 
các giai đoạn của COPD.
Vai trò của nhiễm trùng mạn tính và cấp tính: 
Các tác nhân gây bệnh vượt qua hệ thống bảo 
vệ tự nhiên của cơ thể bao gồm: chức năng làm 
sạch của dịch nhầy, hàng rào các tế bào niêm mạc 
đường thở, các đại thực bào và các bạch cầu đa 
nhân trung tính. Khói thuốc có tác dụng làm giảm 
khả năng thực bào của các đại thực bào, tác động 
trên quá trình tái cấu trúc do vậy ảnh hưởng tới 
chức năng làm sạch của dịch nhầy, tạo điều kiện 
cho các vi khuẩn, vi rút cư trú, xâm nhập và gây 
các đợt nhiễm trùng cấp tính (27).
 Nhiễm trùng mạn tính do nhiều tác nhân 
như adenovirus(28) hoặc Chlamydia có thể làm gia 
tăng tình trạng viêm mạn tính. Tình trạng tương tự 
cũng thấy khi xuất hiện tình trạng cư trú mạn tính 
của các vi khuẩn trên niêm mạc đường thở. Tình 
trạng gia tăng viêm mạn tính là căn nguyên gây 
mất chức năng phổi nhanh hơn và gia tăng nguy 
cơ các đợt cấp. 
 Căn nguyên chính của các đợt cấp là các 
tác nhân vi sinh điển hình. Tuy nhiên, phần lớn 
các đợt cấp đều bắt đầu bằng đợt nhiễm trùng 
đường hô hấp do vi rút. Các bệnh nhân sau đợt cấp 
thường có chức năng phổi, điểm chất lượng cuộc 
sống kém hơn thời điểm khi chưa có đợt cấp (27,29). 
2. CÂN BẰNG PROTEINASE - KHÁNG 
PROTEINASE
Các bằng chứng về vai trò của elastase trong giãn 
phế nang bắt đầu xuất hiện từ năm 1963. Càng về 
sau, các bằng chứng xuất hiện nhiều hơn và cho 
thấy tổn thương phế nang do tiêu các protein ở nhu 
mô phổi, từ đó đưa ra giả thuyết về giãn phế nang 
do cân bằng elastase - kháng elastase.
Vai trò của các elastase:
Các nghiên cứu chứng minh: khi bơm các enzyme 
tiêu elastin vào phổi động vật gây được giãn phế 
nang. Điều trị NE người làm gia tăng kích thước 
khoảng chứa khí và làm tăng thể tích phổi (30-32). 
Tuy nhiên, tác dụng chưa được như mong đợi và 
không gây được tổn thương giãn phế nang như khi 
bơm elasase tụy (mặc dù hiệu quả tiêu protein là 
như nhau). Điều này cho thấy vẫn có những khác 
biệt về mức độ xâm nhập, tác động tương hỗ giữa 
các elastase trên elastin tổ chức, tình trạng nhạy 
cảm của các elastin với từng nhóm elastase. 
 Giãn phế nang gây ra do elastase tụy lợn 
(PPE): ban đầu có tăng thể tích khoảng chứa khí 
rất nhanh, kèm theo giảm lượng elastin phổi trong 
vòng 24h, sau đó phục hồi tổng elastin phổi về giá 
trị bình thường sớm, tuy nhiên nhận thấy rõ cấu 
trúc, sự sắp xếp các elastin, sợi xơ có thay đổi (33).
 Gia tăng rõ rệt dung tích toàn phổi trên giãn 
phế nang mô hình động vật không hoàn toàn do 
phá vỡ mạng lưới collagen phổi. Tình trạng giãn 
phế nang thường xấu hơn nhiều ở những động vật 
được cho ăn các thực phẩm chứa các lysin oxy hóa 
do có liên quan đến elastin và collagen. Các tổn 
thương giãn phế nang không hoàn toàn chỉ do tiêu 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
7
protein, mà còn do các áp lực cơ học do ảnh hưởng 
của cơ chế thở (33,34). 
 Mặc dù elastin là yếu tố căn bản trong liên 
kết của phổi và chỉ elastase được bơm vào phổi 
gây được giãn phế nang trên thực nghiệm, nhưng 
các thành phần collagen khác cũng bị tổn thương 
khi có giãn phế nang. Do vậy hướng tới giả thuyết 
proteinase - kháng proteinase đóng vai trò tổng thể 
hơn trong cơ chế bệnh sinh COPD. 
Các Metalloproteinase (MMP):
Các MMP bao gồm 22 enzyme cần vai trò của kẽm 
ở các vị trí hoạt hóa. Các MMP bị ức chế bởi TIMP. 
Một vài MMP gây thoái giáng elastin và do đó 
đóng vai trò gây giãn phế nang, các MMP này bao 
gồm: MMP-2, MMP-9 (gelatinase A và B), MMP-
7 (matrilysin) và MMP-12 (elastase đại thực bào). 
MMP-1, -8, -13 là các collagenase và do đó gây 
thoái giáng các thành phần khác. 
 Các MMP gây COPD được thấy trong đại 
thực bào của những người hút thuốc và có nồng 
độ cao hơn trong các đại thực bào của người khỏe 
mạnh, không mắc COPD. Các đại thực bào này có 
thể sản xuất các MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-
9, MMP-12, and MMP-19. MMP-12 (35). MMP-9 
và MMP-8 (collagenase bạch cầu đa nhân trung 
tính) cũng được dự trữ trong các nang của bạch 
cầu đa nhân trung tính (36). 
 Một số mô hình thử nghiệm trên động vật 
ủng hộ vai trò của MMP trong COPD. Trình diện 
quá mức MMP-1 được thấy gây gia tăng tình trạng 
giãn phế nang (37). Thiếu hụt MMP-12 làm chậm 
xuất hiện giãn phế nang ở những chuột tiếp xúc 
khói thuốc (38). Những nghiên cứu tiếp theo cho 
thấy, chuột thiếu hụt αvβ6 tự xuất hiện giãn phế 
nang theo thời gian do không hoạt hóa được TGF-β 
(39). 
Các Cysteine proteinase:
Gia đình cysteine proteinase bao gồm một số 
enzyme có hoạt tính tiêu elastin cao (40). Mặc dù 
các enzyme nội bào hoạt động tốt trong môi trường 
pH acid, một số cysteine proteinase vẫn duy trì 
hoạt động tốt trong môi trường pH trung tính. Hơn 
nữa, các tế bào có khả năng tự tạo môi trường acid 
xung quanh môi trường của chúng. Nhìn chung, 
các cathepsin có nồng độ cao trong phổi. Cathepsin 
L, S và K là những sản phẩm của đại thực bào. 
Cathepsin S xúc tác ECM, giúp xử lý các kháng 
nguyên trong các tế bào T, cathepsin K có hoạt tính 
elastase và collagenase cao nhất, do vậy có vai trò 
quan trọng trong COPD. Cathepsin B là sản phẩm 
của tế bào biểu mô, do vậy được xem là tiền chất 
trong chu trình apoptosis (41,42).
 Các Cathepsin bị ức chế bởi các cystatin, 
các chất này có trong môi trường nội bào, trong khi 
một số cystatin như cystatin C có trong môi trường 
ngoại bào. 
3. OXY HÓA VÀ VAI TRÒ KHÁNG OXY HÓA 
TRONG COPD
Khói thuốc lá có chứa hơn 4.700 các chất hóa học, 
bao gồm nồng độ cao các gốc tự do và các chất oxy 
hóa khác. Khi tiếp xúc khói thuốc, các bạch cầu 
đa nhân trung tính và các đại thực bào phế nang 
bị kích hoạt, do vậy tăng sản xuất các gốc oxy hóa 
như oxygen và H
2
O
2
 (43). Các nguồn khác của các 
chất oxy hóa có thể đến từ hoạt động của chính các 
tế bào hô hấp thông thường và từ việc hít các khí, 
khói bụi ô nhiễm từ môi trường. 
 Một cân bằng tinh tế tồn tại giữa độc tính của 
các chất oxy hóa và các tác dụng bảo vệ của các 
hệ thống bảo vệ chống oxy hóa nội bào và ngoài tế 
bào, vốn rất quan trọng cho việc duy trì các chức 
năng tế bào phổi bình thường. Sự thay đổi cân bằng 
oxy hóa / chống oxy hóa đối với chất oxy  ... a stress oxy hóa tăng trong phổi COPD 
được khẳng định bằng sự gia tăng của 8-hydroxy-2 
deoxy-guanosine, được hình thành bởi phản ứng 
của hydroperoxides với bazơ DNA guanosine (48).
 Nhiều stress oxy hóa có thể đóng vai 
trò trong cơ chế sinh bệnh COPD. Những tác 
động này bao gồm các bất hoạt các chất kháng 
proteinase (như A1AT hoặc các chất tiết ức chế 
leukoprotease), hoặc bất hoạt các metalloprotease 
bởi các chất oxy hóa, gây mất cân bằng protease/
kháng protease trong phổi (49). Các chất oxy hóa có 
thể gây tổn thương trực tiếp các thành phần của 
phổi (như elastin và collagen) và cũng tác động tới 
quá trình tổng hợp và sửa chữa elastin (46). 
 Stress oxy hóa cũng ảnh hưởng đến cơ chế 
phân tử liên quan các gen gây viêm. Hoạt hóa gen 
nhờ chuyển mã phụ thuộc một số yếu tố, trong đó 
có tái cấu trúc DNA phụ thuộc cân bằng acetyl hóa 
/ deacetylate histone được kiểm soát bởi các hoạt 
động của histone acetyl-transferases (HATs) và 
histamine deacetylases (HDACs). DNA trong tế 
bào khi nghỉ được cuộn quanh một lõi nucleosome 
của histone. Cấu hình này ức chế khả năng tiếp cận 
của các yếu tố chuyển mã như NF-κB đến các trình 
tự ADN. Acetyl hóa dư lượng lysine trong nhân 
histone dẫn đến việc tách DNA, tăng khả năng tiếp 
cận của các yếu tố chuyển mã và RNA polymerase 
2 và do đó làm tăng phiên mã gen. Deacetylation, 
dưới ảnh hưởng của HDACs, gây cuộn lại ADN 
xung quanh các protein histone, làm giảm phiên mã 
gen. Các đại thực bào của những người hút thuốc lá 
có giảm hoạt tính deacetylase histone (50), dẫn đến 
sự suy giảm hoạt động của chúng trong hệ thống 
proteosome và do đó giảm hoạt động HDAC.
 Các stress oxy hóa có liên quan đến sự 
chết của tế bào, bao gồm các tiến trình apoptosis 
tế bào phế nang. Bên cạnh đó, stress oxy hóa trong 
một số cơ chế còn góp phần vào quá trình lão hóa, 
có thể làm giảm ngưỡng tổn thương phổi do khói 
thuốc lá.
4. CHẾT TẾ BÀO VÀ GIÃN PHẾ NANG
Mô phổi bị phá hủy do các tác động qua lại của các 
tiến trình apoptosis tế bào phế nang, stress oxy hóa 
và mất cân bằng protease/ kháng protease. Khái 
niệm này được hỗ trợ bởi các quan sát thấy rằng 
điều trị chống oxy hóa giúp ngăn ngừa quá trình 
apoptosis và khí phế thũng gây ra bởi sự điều tiết 
giảm của VEGF.
 Viêm có thể được kích phát và khuếch đại 
bởi tổn thương phế nang, bao gồm cả việc tăng 
cường apoptosis các phế bào hoặc quá trình làm 
sạch các tế bào đã bị apoptosis. Apoptosis các phế 
bào đích sử dụng một chuỗi peptide có chứa một 
trình tự quy định tổn thương phổi liên kết với một 
peptide tiền apoptosis, từ đó gây tổn thương các tế 
bào phế nang có liên quan tới stress oxy hóa, tăng 
số lượng đại thực bào và tăng nồng độ ceramide. 
Hơn nữa, tình trạng nhiễm nhiễm virut (có thể kết 
hợp với khói thuốc lá) có thể làm gia tăng mức độ 
hủy hoại nhu mô phổi.
 Phá hủy phế nang gây giãn phế nang cần 
cùng lúc hai tác động: mất các phế bào và phá hủy 
các cấu trúc ngoại bào. Các giả thuyết trước đây 
gợi ý các tác động ban đầu gây giải phóng các 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
9
proteinase từ các tế bào viêm, tác động gây thoái 
giáng các cấu trúc ngoại bào. Bên cạnh hiện tượng 
chết tế bào gây giãn phế nang do các cơ chế viêm, 
một số mô hình động vật còn cho thấy chết tế bào 
không do viêm có thể khởi phát giãn phế nang. Ví 
dụ ức chế các receptor phát triển nội mạc mạch 
máu (VEGFR) trong các tế bào nội mạch và tế bào 
biểu mô của phổi, hoặc bơm caspase 3 hoạt hóa 
trong các tế bào biểu mô có thể gây chết tế bào và 
dẫn đến giãn phế nang ở các loài gặm nhấm. Sau 
chết tế bào, giả thiết các proteinase có thể được giải 
phóng trực tiếp, hoặc tình trạng viêm khởi phát các 
hiện tượng thoái giáng các cấu trúc ngoại bào.
 Hình 1 trên cho thấy hình ảnh rõ ràng trong 
cơ chế bệnh sinh của giãn phế nang là khói thuốc 
và các phần tử và khí độc hại khác (ít gặp) dẫn 
tới viêm và giải phóng nhiều elastase, các protein 
thoái giáng. Chết tế bào có thể xảy ra do hậu quả 
của thay đổi gắn ECM, hoặc tiếp xúc trực tiếp khói 
thuốc (45,5). Trường hợp không có các sửa chữa tế 
bào, sẽ gây tổn thương các phế nang, tiểu phế quản 
tận và gây giãn phế nang (51).
Vai trò của già hóa trong giãn phế nang:
Các bằng chứng về các đặc điểm chung giữa giãn 
phế nang và sự lão hóa phổi dẫn đến giả thuyết 
rằng cả hai yếu tố trên đều có cùng cơ chế, bao 
gồm stress oxy hoá, viêm và apoptosis.
 Các tế bào lão hóa hoặc tương đương lão 
hóa, được đặc trưng bởi trạng thái không tăng trưởng, 
trong đó các tế bào có hoạt động chuyển hóa và 
kháng apoptosis. Một số cơ chế phân tử và tế bào có 
liên quan đến sự lão hóa bao gồm sự tích lũy các tổn 
thương DNA, suy giảm khả năng sửa chữa DNA, 
sửa đổi kiểu gen trong DNA, tổn thương protein do 
stress oxy hóa và sự tiêu hao của telomere. Trung 
tâm để “kết thúc sự lão hóa sao chép” là sự xói mòn 
của telomeres, với sự kích hoạt các enzyme sửa chữa 
DNA và các chất ức chế kinase kiểm soát chu kỳ tế 
bào p53, p21 và p16. Các quá trình truyền tín hiệu 
này hội tụ trên protein retinoblastoma de-phosphoryl 
hóa, có khả năng ức chế sự tiến triển của chu kỳ tế 
bào. Một số dấu hiệu lão hóa của tế bào có trong cơ 
thể, đặc biệt là β-galactosidase liên quan đến lão hóa 
(SA-β-gal) và tăng biểu hiện của các chất ức chế 
cyclin-kinase p16 và p21.
Hình 1. Phá hủy vách phế nang và xơ hóa đường thở trong COPD.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
10
Tài liệu tham khảo
1. Curtis JL, Freeman CM, Hogg JC: The 
immunopathogenesis of chronic obstructive 
pulmonary disease: Insights from recent research. 
Proc Am Thorac Soc 2007; 4:512-521. 
2. Taraseviciene-Stewart L, Voelkel NF: Molecular 
pathogenesis of emphysema. J Clin Invest 2008; 
118:394-402. 
3. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA: Chronic 
obstructive pulmonary disease: Molecular and 
cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22:672-
688. 
4. Barnes PJ: The cytokine network in asthma and 
chronic obstructive pulmonary disease. J Clin 
Invest 2008; 118:3546-3556. 
5. MacNee W, Tuder RM: New paradigms in the 
pathogenesis of chronic obstructive pulmonary 
disease I. Proc Am Thorac Soc 2009; 6:527-533. 
6. Rennard SI: Repair. In: Calverley PMA, MacNee 
W, Pride NB, Rennard SI, ed. Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease, London: Arnold; 2003:139-
150. 
7. Owen CA, Campbell MA, Sannes PL, et al: Cell 
surface-bound elastase and cathepsin G on human 
neutrophils: A novel, non-oxidative mechanism by 
which neutrophils focus and preserve catalytic 
activity of serine proteinases. J Cell Biol 1995; 
131:775-789. 
8. Mydel P, Shipley JM, Adair-Kirk TL, et al: Neutrophil 
elastase cleaves laminin-332 (laminin-5) 
generating peptides that are chemotactic for 
neutrophils. J Biol Chem 2008; 283:9513-9522. 
9. 9. Adair-Kirk TL, Atkinson JJ, Broekelmann 
ƯWTJ, et al: A site on laminin alpha 5, 
AQARSAASKVKVSMKF, induces inflammatory 
cell production of matrix metalloproteinase-9 and 
chemotaxis. J Immunol 2003; 171:398-406. 
10. Henson PM, Vandivier RW, Douglas IS: Cell death, 
remodeling, and repair in chronic obstructive 
pulmonary disease?. Proc Am Thorac Soc 2006; 
3:713-717. 
11. Huynh ML, Fadok VA, Henson PM: 
Phosphatidylserine-dependent ingestion of 
apoptotic cells promotes TGF-beta1 secretion and 
the resolution of inflammation. J Clin Invest 2002; 
109:41-50. 
12. Saetta M, Mariani M, Panina-Bordignon P, et al: 
Increased expression of the chemokine receptor 
CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral 
airways of smokers with chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 
2002; 165:1404-1409. 
13. Grumelli S, Corry DB, Song LZ, et al: An immune 
basis for lung parenchymal destruction in chronic 
obstructive pulmonary disease and emphysema. 
PLoS Med 2004; 1:e8. 
14. Maeno T, Houghton AM, Quintero PA, et al: CD8+ T 
cells are required for inflammation and destruction 
in cigarette smoke-induced emphysema in mice. 
J Immunol 2007; 178:8090-8096. 
15. Lee SH, Goswami S, Grudo A, et al: Antielastin 
autoimmunity in tobacco smoking-induced 
emphysema. Nat Med 2007; 13:567-569. 
16. Feghali-Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, 
et al: Autoantibodies in patients with chronic 
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit 
Care Med 2008; 177:156-163. 
17. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al: 
Amplification of inflammation in emphysema and 
its association with latent adenoviral infection. Am 
J Respir Crit Care Med 2001; 164:469-473. 
18. Hogg JC: Role of latent viral infections in chronic 
obstructive pulmonary disease and asthma. Am J 
Respir Crit Care Med 2001; 164:S71-S75. 
19. Meshi B, Vitalis TZ, Ionescu D, et al: 
Emphysematous lung destruction by cigarette 
smoke. The effects of latent adenoviral infection 
on the lung inflammatory response. Am J Respir 
Cell Mol Biol 2002; 26:52-57. 
20. Takeyama K, Dabbagh K, Lee HM, et al: Epidermal 
growth factor system regulates mucin production 
in airways. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 
96:3081-3086. 
21. Takeyama K, Dabbagh K, Jeong Shim J, et 
al: Oxidative stress causes mucin synthesis 
via transactivation of epidermal growth factor 
receptor: role of neutrophils. J Immunol 2000; 
164:1546-1552. 
22. Deshmukh HS, Case LM, Wesselkamper SC, 
et al: Metalloproteinases mediate mucin 5AC 
Sửa chữa: 
Sự phá hủy trong giãn phế nang kéo theo sau cơ 
chế sửa chữa sai lệch của các tế bào phế nang và 
các cấu trúc ngoại bào tạo ra những vùng giãn phế 
nang với các sợi collagen và các cấu trúc ngoại 
bào được sắp xếp không theo cấu trúc phổi ban 
đầu. Cho dù phổi người trưởng thành có thể thực 
hiện lại quá trình sửa chữa có liên quan đến sự kết 
hợp phức tạp của các tế bào, cấu trúc ngoại bào, 
các tế bào biểu mô và các tế bào nội mạc để hình 
thành các phế nang có chức năng trong quá trình 
phát triển phổi, nhưng do sự sắp xếp không đúng 
cấu trúc làm cho việc sửa chữa càng làm nặng 
thêm tình trạng tổn thương trong cơ chế bệnh sinh 
COPD.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
11
expression by epidermal growth factor receptor 
activation. Am J Respir Crit Care Med 2005; 
171:305-314. 
23. Adair-Kirk TL, Atkinson JJ, Senior RM: Smoke 
particulates stress lung cells. Nat Med 2008; 
14:1024-1025. 
24. Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ, et al: Alveolar 
epithelial cell mesenchymal transition develops in 
vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by 
the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A 
2006; 103:13180-13185. 
25. Tschumperlin DJ, Dai G, Maly IV, et al: 
Mechanotransduction through growth-factor 
shedding into the extracellular space. Nature 
2004; 429:83-86. 
26. Lee CG, Homer RJ, Zhu Z, et al: Interleukin-13 
induces tissue fibrosis by selectively stimulating 
and activating transforming growth factor beta(1). 
J Exp Med 2001; 194:809-821. 
27. Sethi S, Murphy TF: Infection in the pathogenesis 
and course of chronic obstructive pulmonary 
disease. N Engl J Med 2008; 359:2355-2365. 
28. Morimoto K, Gosselink J, Kartono A, et al: 
Adenovirus E1A regulates lung epithelial ICAM 
expression by interacting with transcriptional 
regulators at its promotor. Am J Physiol Lung Cell 
Mol Physiol 2009; 296:L361-L371. 
29. De Serres G, Lampron N, La Forge J, et al: 
Importance of viral and bacterial infections 
in chronic obstructive pulmonary disease 
exacerbations. J Clin Virol 2009; 46:129-133. 
30. Janoff A, Sloan B, Weinbaum G, et al: 
Experimental emphysema induced with purified 
human neutrophil elastase: Tissue localization of 
the instilled protease. Am Rev Resp Dis 1977; 
115:461-478. 
31. Senior RM, Tegner H, Kuhn C, et al: The induction 
of pulmonary emphysema with human leukocyte 
elastase. Am Rev Resp Dis 1977; 116:469-475. 
32. Snider GL, Lucey EC, Christensen TG, et 
al: Emphysema and bronchial secretory cell 
metaplasia induced in hamsters by human 
neutrophil products. Am Rev Respir Dis 1984; 
129:155-160. 
33. Kuhn C, Senior RM: The role of elastases in 
the development of emphysema. Lung 1978; 
155:185-197. 
34. Kononov SBK, Sakai H, Cavalcante FS, et al: 
Roles of mechanical forces and collagen failure in 
the development of elastase-induced emphysema. 
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1753-1754. 
35. Shapiro SD, Kobayashi DK, Ley TJ: Cloning 
and characterization of a unique elastolytic 
metalloproteinase produced by human alveolar 
macrophages. J Biol Chem 1993; 268:23824-
23829. 
36. Woodruff PG, Koth LL, Yang YH, et al: A distinctive 
alveolar macrophage activation state induced by 
cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 
2005; 172:1383-1392. 
37. DArmiento J, Dalal SS, Okada Y, et al: Colla 
genase expression in the lungs of transgenic 
mice causes pulmonary emphysema. Cell 1992; 
71:955-961. 
38. Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, Shapiro 
SD: Requirement for macrophage elastase for 
cigarette smoke-induced emphysema in mice. 
Science 1997; 277:2002-2004. 
39. Morris DG, Huang X, Kaminski N, et al: Loss 
of integrin alpha(v)beta6-mediated TGF-beta 
activation causes MMP12-dependent emphysema. 
Nature 2003; 422:169-173. 
40. Chapman H, Munger J, Shi G: The role of thiol 
proteases in tissue injury and remodeling. Am J 
Respir Crit Care Med 1994; 150:S155-S159. 
41. Riese RJ, Mitchell RN, Villadangos JA, et al: 
Cathepsin S activity regulates antigen presentation 
and immunity. J Clin Invest 1998; 101:2351-2363. 
42. Foghsgaard L, Wissing D, Mauch D, et al: 
Cathepsin B acts as a dominant execution 
protease in tumor cell apoptosis induced by tumor 
necrosis factor. J Cell Biol 2001; 153:999-1010. 
43. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, et al.: 
Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and 
smokers. Am J Respir Crit Care Med. 154:1055-
1060 1996 8887607
44. MacNee W: Oxidants and COPD. Curr Drug 
Targets Inflamm Allergy. 4:627-641 200517305519
45. Kasahara Y, Tuder RM, Taraseviciene-Stewart L, 
et al: Inhibition of VEGF receptors causes lung cell 
apoptosis and emphysema. J Clin Invest 2000; 
106:1311-1319. 
46. MacNee W: Oxidative stress and chronic 
obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon. 
11:100-129 2006
47. Liu W, Kato M, Akhand AA, et al.: 4-hydroxynonenal 
induces a cellular redox status related activation 
of the caspase cascade for apoptotic cell death. J 
Cell Sci. 113:635-641 2000 10652256
48. Deslee G, Woods JC, Moore C, et al.: Oxidative 
damage to nucleic acids in severe emphysema. 
Chest. 135:965-974 2009 19118262
49. Shapiro SD: Proteolysis in the lung. Eur Respir J 
Suppl. 44:30s-32s 2003 14582898
50. Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, et al.: Theophylline 
restores histone deacetylase activity and steroid 
responses in COPD macrophages. J Exp Med. 
200:689-695 200415337792
51. American Thoracic Society: Chronic bronchitis, 
asthma and pulmonary emphysema. A statement 
by the committee on diagnostic standards for 
nontuberculous respiratory diseases. Am Rev 
Respir Dis 1962; 85:762-768.