Rối loạn lipid máu hỗn hợp. Hiện tại và những thách thức

Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 305
Rối loạn lipid hỗn hợp là một sự kết hợp 
tăng cholesterol - lipoprotein có tỷ trọng thấp - 
(LDL-C) với tăng triglyceride và giảm cholesterol 
- lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL- C) và có thể 
xảy ra trong một số rối loạn di truyền (tăng lipide 
máu gia đình, rối loạn beta lipoprotein máu gia 
đình còn được gọi tăng liporprotein týp III), đái 
tháo đường, hội chứng chuyển hóa, hoặc dùng 
thuốc như các tác nhân ức chế miễn dịch hoặc 
ức chế protease. Bệnh nhân có rối loạn lipid máu 
hỗn hợp có sự gia tăng lipoprotein remmant giàu 
triglyceride bao gồm lipoprotein có tỷ trọng rất 
thấp (VLDL) và lipoprotein có tỷ trọng trung 
gian (IDL) cũng như các phân tử LDL nhỏ hạt. 
Non-HDL - C (cholesterol không HDL) được 
dùng để chỉ cả những phân tử giàu choletreol và 
giàu triglyceride, nó được xem như tổng số các 
cholesterol sinh xơ vữa chứ không chỉ đơn thuần 
mức LDL - C nghĩa là bao gồm VLDL- C và LDL 
- C [1]. Non - HDL - C được tính bằng cholesterol 
toàn phần trừ HDL cholesterol [1,3,5,6]. 
Hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy 
điều trị giảm LDL - C bằng statin đã làm giảm 
nguy cơ tương đối bệnh tim mạch từ 25-45% [1]. 
Trong khi đó rối loạn lipid máu sinh xơ vữa hay 
rối loạn lipid máu hỗn hợp vẫn còn là một rối loạn 
lipid máu phức tạp và đang còn nhiều thách thức 
vì chưa có chứng cứ rõ ràng về điều trị có hiệu qủa. 
Tuy nhiên thực tế ngay khi kiểm soát tốt LDL-C 
bằng statin liều cao nhưng vẫn còn khoảng gần 
60% nguy cơ tim mạch, nên một số nhà khoa học 
gọi là yếu tố nguy cơ tồn dư mà trong đó vai trò 
rối loạn lipid sinh xơ vữa do sự mất cân bằng giữa 
yếu tố sinh xơ vữa apoliporotein giàu triglyceride 
và yếu tố chống xơ vữa apolipopreotein A-I 
-lipoprotein như HDL-C nên cần xem xét điều trị 
tích cực hơn nữa với vai trò mục tiêu non-HDL-C 
[2,3].
Tuy nhiên theo hội đồng chuyên gia ATP IV 
(khuyến cáo ACC/AHA 2013 về tăng cholesterol 
của Hoa Kỳ) không ghi nhận một thử nghiêm 
ngẫu nghiên đối chứng (RCT) nào có chứng cứ 
hiệu qủa điều trị cho mục tiêu LDL-C và non-
HDL-C, đặc biệt trong thử nghiệm AIM-HIGH 
[9] cho thấy kết qủa âm tính nên đã không xem 
xét về mục tiêu non- HDL-C cho điều trị tăng 
cholesterol máu. Theo khuyến cáo nầy các rối loạn 
lipid máu phức tạp chưa được đề cập mà sẽ được 
xem xét câp nhật trong tương lai [4].
Vậy rối loạn lipid hỗn hợp có cần điều trị 
không và điều trị như thế nào?. 
Theo các khuyến cáo của ATP III [5], ESC/
EAS 2011 [3], AACE 2012 [6], đặc biệt khuyến 
cáo của Hội Xơ Vữa quốc Tế ( IAS) 2014 [1] đều 
thống nhất cần xem xét điều trị và nhấn mạnh mục 
tiêu non-HDL- C với các chứng cứ ảnh hưởng lên 
nguy cơ tim mạch và điều trị rối loạn lipid máu 
hỗn hợp được đơn giản hóa bằng điều trị đạt mục 
tiêu non-HDL-C [1,20]. Trong bài báo mới đây 
của Smith & Grundy khi nói về khuyến cáo ACC/
AHA 2013 tăng cholesterol cũng xác nhận “liệu 
pháp hạ cholesterol” có thể áp dụng cả LDL-C 
và /hoặc Non-HDL-C [20]. Cho nên hội đồng 
khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam đồng 
thuận nên dùng và điều trị mục tiêu non-HDL -C 
cho các trường hợp rối loạn lipid máu hỗn hợp.
Rối loạn lipid máu hỗn hợp. 
Hiện tại và những thách thức
 Trần Văn Huy
Bệnh viện Đa Khoa Khánh Hòa
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014306
Cần dựa vào mục tiêu non HDL-C cho điều 
trị rối loạn lipid máu hỗn hợp, vì non- HDL-C là 
bao gồm tất cả các choleterol có hại sinh xơ vữa, 
non- HDL-C không cần xét nghiệm lúc đói dễ 
chẩn đoán và đang có bằng chứng nó dự đoán 
nguy cơ tim mạch mạnh hơn LDL-C. [1]
Những bằng chứng hiện hành cho thấy so 
với LDL-C, non-HDL-C dự đoán nguy cơ tim 
mạch bằng hoặc mạnh hơn trong những nhóm 
bệnh nhân với tăng triglyceride trung bình (200-
500mg/dl), đái tháo đường, đề kháng insulin và/ 
hoặc đã có bệnh tim mạch [6,7].
Mục tiêu điều trị non-HDL-C là trên mục tiêu 
LDL-C 30mg/dl [1,3,5,6]
Kết quả của một số phân tích gộp cho thấy có 
sự gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch với mức 
tăng non-HDL-C. Các nghiên cứu cho thấy bệnh 
nhân với mức LDL-C <100mg/dl và non-HDL-C 
>130mg/dl có sự gia tăng 32% biến cố tim mạch 
(tỷ số chênh HR: 1.32; 95% CI: 1.17-1.50) so 
với bệnh nhân có mức LDL-C và non -HDL-C 
lần lượt <100mg/dl và <130mg/dl [7]. Các kết 
qủa nghiên cứu cũng cho thấy bệnh nhân điều trị 
với mức LDL-C đạt tối ưu vẫn gia tăng nguy cơ 
tim mạch khi mức HDL-C thấp. Hậu phân tích 
nghiên cứu TNT cho thấy mức HDL-C thấp là 
gắn với gia tăng nguy cơ tim mạch dù bệnh nhân 
đã điều trị liều cao atorvastatin (80mg/ ngày) bao 
gồm những bệnh nhân có mức LDL-C đạt được 
<70mg/dl (1.8 mmol/L) [8].
Cho đến nay, điều trị rối loạn lipid máu, statin 
vẫn là thuốc chọn lựa hàng đầu cho cả mục tiêu 
LDL-C và non-HDL-C, tuy nhiên khi không đạt 
mục tiêu hay kết qủa điều trị hạ lipid bằng statin 
không theo mong muốn của khuyến cáo ATP IV 
hay không dung nạp liều cao cần xem xét phối hợp 
thuốc đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao 
mặc dù chứng cứ RCT còn hạn chế IIb C [20].
Hiện có 5 nhóm thuốc có thể phối hợp với 
statin bao gồm các resin acid mật, ezetimibe, acid 
nicotinid, fibrates (như fenofibrate) và acid béo 
n-3. Tuy nhiên chỉ có niacin là được nghiên cứu 
phối hợp với statin liều cao trong dự phòng thứ 
phát [1]. Trong nghiên cứu AIM-HIGH và HPS-
2 THRIVE phối hợp thêm niacin vào liệu trình 
statin liều cao đã thất bại là giảm thêm các biến cố 
tim mạch do xơ vữa, mặc dù phối hợp nầy có cho 
thấy hiệu qủa giảm xơ vữa đã được chứng minh 
trước đó nhưng kết cục lâm sàng lại không được 
chứng minh [1, 9,10]. Đối với phối hợp statin với 
các resin acide mật hiện chưa có nghiên cứu với 
liều cao statin [1]. Ezetimide phối hợp với statin 
liều cao đã được nghiên cứu trong IMPROVE 
IT, tuy nhiên kết qủa nầy chưa công bố [1, 11]. 
Nghiên cứu về phối hợp fenofibrtae với statin đã 
thất bại giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái 
tháo đường so với một mình statin nhưng cho thấy 
an toàn [12], tuy nhiên trong phân tích nhánh 
[13] và các phân tích gộp [14,15] cho thấy phối 
hợp nầy có hiệu qủa trên các biến cố tim mạch 
và vi mạch khi có triglyceride cao >204 mg/dl 
và HDL-C thấp <34mg /dl đã giảm 35% nguy 
cơ tương đối [14,15]. Đối với phối hợp statin với 
omega 3 bổ sung thêm không cho thấy có lợi trong 
dự phòng thứ phát ngoài một nghiên cứu của Nhật 
Bản JELIS cho thấy thêm acid eicosapentaenoic 
(EPA) là có lợi [1,16]
Vậy liệu pháp phối hợp thuốc cho những 
trường hợp rối loạn lipid máu đơn thuần khi 
không đạt kết qủa LDL-C bằng statin liều cao là 
giảm >50% (ATP IV) hay tối ưu <70mg/dl (ATP 
III), hoặc trong rối loạn lipid hỗn hợp điều trị 
statin liều cao đạt mục tiêu LDL -C nhưng không 
đạt mục tiêu non-HDL -C với HDL -C thấp và 
trigylyceride cao sẽ phối hợp thuốc gì có hiệu qủa 
?
Trong tăng cholestreol đơn thuần khi liệu pháp 
statin liều cao không đạt kết qủa gỉam LDL-C 
>50% hay LDL-C <70mg/dl (1.8 mmol/L) đối 
với bệnh nhân đã có bệnh tim mạch hay thuộc 
nhóm nguy cơ cao, rất cao thì nên xem xét phối 
hợp acid mật resin hoặc ezetimde cộng với statin 
để đạt mục tiêu [1,3, 20].
Còn trong rối loạn lipid máu hỗn hợp khi dùng 
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 307
statin liều cao giảm >50% LDL -C ban đầu hay đạt 
mục tiêu LDL-C <70mg/dl (1.8 mmol/L) đối 
với nhóm bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, nguy 
cơ cao, rất cao nhưng non- HDL-C và triglyceride 
vẫn còn cao hoặc không đạt các mục tiêu LDL-C 
và non -HDL-C như các khuyến cáo thì nên xem 
xét phối hợp statin với fibrate, niacin hay liều cao 
omega 3 [1,3, 20].
Tuy nhiên cần nhớ rằng bất kỳ một liệu pháp 
phối hợp thuốc nào hiện vẫn chưa có chứng cứ 
qua các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng 
[1,4,19,20]. Ngoài ra liều thấp omega 3 không giảm 
nguy cơ tim mạch trong dự phòng thứ phát [1,17].
Bảng tóm lược điều trị rối loạn lipid máu 
hỗn hợp
•	 Trong rối loạn lipid máu hỗn hợp. Statin vẫn 
là liệu pháp hàng đầu, khi không đạt mục tiêu 
LDL-C và non-HDL-C hay kết qủa điều trị 
hạ lipid bằng statin không đạt như khuyến cáo 
(ATP IV) hay không dung nạp cần xem xét 
phối hợp thuốc đặc biệt ở nhóm bệnh nhân 
nguy cơ cao IIb.
•	 Phối hợp statin + fenofibrate có thể ưu 
tiên xem xét, đặc biệt khi có HDL thấp và 
triglyceride tăng, đặc biệt ở bệnh nhân đái 
tháo đường IIa.
•	 Phối hợp statin + niacin có thể xem xét nhưng 
chưa có chứng cứ lâm sàng và chú ý tác dụng 
phụ bừng mặt không dung nạp IIb.
•	 Nếu triglyceride vẫn chưa kiểm soát được 
bằng statin hoặc fenofibrate có thể cho thêm 
omega 3 vì nó cho thấy an toàn và dung nạp 
tốt dù hiệu qủa còn khiêm tốn IIb.
TÀi Liệu THAM KHẢO
1. The International Atherosclerosis Society: An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global 
recommendations for the management of dyslipidemia. Full report. 
IASPPGuidelines_FullReport_20131011.pdf 
2. Fruchart JC et al. Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? Cardiovascular Diabetology 
2014, 13:26 
3. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman 
MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D, 
ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees: ESC/EAS 
guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias 
of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart 
J 2011, 32:1769-1818
4. StoneNJ,RobinsonJ,LichtensteinAH,MerzCN,BlumCB,EckelRH,GoldbergAC,GordonD,Levy D, 
Lloyd- Jones DM, McBrideP, SchwartzJS, SheroST, SmithSCJr, WatsonK, WilsonPW.2013ACC/AHA 
Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in 
Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on 
Practice. Guidelines.Circulation2013[Epubaheadofprint].
5. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment 
of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol 
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood 
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation106,3143-3421 (2002).
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014308
6. American Association of Clinical Endocrinologist’s guidelines for Management of Dyslipidemia and 
Prevention of Atherosclerosis ..Endocr Pratic 2012 ;18 supl 1
7. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and 
apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-
analysis. JAMA307,1302-1309 (2012).
8. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and 
cardiovascular events. N. Engl. J. Med.357,1301-1310 (2007).
9. Guyton JR, Slee AE, Anderson T, Fleg JL, Goldberg RB, Kashyap ML, Marcovina SM, Nash SD, O’Brien 
KD, Weintraub WS, Xu P, Zhao XQ, Boden WE: Relationship of lipoproteins to cardiovascular events. 
The AIM-HIGH Trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High 
Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol 2013, 62:1580-1584. 
10. HPS2-THRIVE Collaborative Group: HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 
high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and 
reasons for stopping study treatment. Eur Heart J 2013, 34:1279-1291. 
11. Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al. IMPROVE-IT Investigators Rationale and design of 
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of 
ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute 
coronary syndromes. Am Heart J. 2008;156:826-832
12. ACCORD Study Group. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy 
in type 2 diabetes mellitus [Erratum in N Engl J Med. 2010;6;362:1748]. N Engl J Med. 2010;362:1563-
1574
13. Elam M, Lovato LC, Ginsberg H. Role of fibrates in cardiovascular disease prevention, the ACCORD-
Lipid perspective. Curr Opin Lipidol. 2011;22:55-61
14. Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in 
persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;217:492-498
15. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC: Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010, 
363:692-684
16. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida 
H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, Japan EPA lipid 
intervention study (JELIS) Investigators: Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in 
hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis.Lancet 
2007, 369:1090-1098. 
17. Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS: Association between omega-3 fatty acid 
supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. 
JAMA 2012, 308:1024-1033. 
18. Raymond C, Cho L, Rocco M, Hazen SL. New cholesterol guidelines: worth the wait? Cleve Clin J Med 
2014;81:11-19.
19. Gudzune KA, Monroe AK, Sharma R, Ranasinghe PD, Chelladurai Y, Robinson KA. Effectiveness of 
Combination Therapy With Statin and Another Lipid-Modifying Agent Compared With Intensified 
Statin Monotherapy: A Systematic Review. Ann Intern Med 2014. [Epub ahead of print].
20. Smith SC, Grundy SM 2013 ACC/AHA Guideline Recommends Fixed-Dose Strategies Instead of 
Targeted Goals to Lower Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol 2014;64:601-12.