Rối loạn chức năng đường thở nhỏ trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
12
RỐI LOẠN CHỨC NĂNG ĐƯỜNG THỞ NHỎ
TRONG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
ThS.BS. LÊ HOÀN
Bộ môn Nội tổng hợp - Trường Đại học Y Hà Nội
E-mail: [email protected] 
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là một 
trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật 
và tử vong trên toàn thế giới dẫn đến gánh nặng 
về kinh tế, xã hội nghiêm trọng và ngày một gia 
tăng (1,2) . Theo dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới 
(WHO), số người mắc bệnh sẽ tăng 3-4 lần trong 
thập kỷ này, gây ra 2,9 triệu người chết mỗi năm 
và đến năm 2020 BPTNMT sẽ là nguyên nhân gây 
tử vong đứng hàng thứ 3 trên toàn thế giới (3). 
Những thay đổi bệnh học đặc trưng của 
BPTNMT là ở đường dẫn khí, nhu mô phổi và 
mạch máu phổi. Tắc nghẽn luồng khí thở mạn tính 
trong BPTNMT gây ra bởi sự kết hợp giữa bệnh lý 
đường thở nhỏ (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) và 
phá hủy nhu mô (khí phế thũng), vai trò của từng 
cơ chế bệnh sinh khác nhau ở từng cá thể. Viêm 
mạn tính gây ra những thay đổi cấu trúc và làm 
hẹp đường thở nhỏ. Phản ứng viêm phá hủy nhu 
mô phổi dẫn đến mất sự liên kết của phế nang với 
đường thở nhỏ và giảm đàn hồi phổi, làm giảm khả 
năng duy trì sự thông thoáng của đường dẫn khí 
trong suốt thì thở ra (4).
Hơn một thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu 
được thực hiện nhằm làm rõ cơ chế bệnh học và 
vai trò của rối loạn chức năng đường thở nhỏ trong 
BPTNMT để từ đó có thể đưa ra những biện pháp 
điều trị tối ưu. Trong bài viết này, chúng tôi nêu ra 
những quan điểm hiện nay về sinh bệnh học, vai 
trò, phương pháp đánh giá các rối loạn chức năng 
đường thở nhỏ và những ứng dụng trong điều trị 
BPTNMT.
2. SINH BỆNH HỌC VÀ VAI TRÒ ĐƯỜNG 
THỞ NHỎ TRONG BPTNMT
Đường thở nhỏ được định nghĩa là đường thở có 
đường kính trong <2 mm và không có sụn, bao 
gồm các nhánh phế quản từ thế hệ thứ 8 cho đến 
các phế nang (hình 1) (5,6). Đường thở nhỏ đóng 
góp rất ít vào sức cản đường thở ở người khỏe 
mạnh (khoảng 10% tổng sức cản đường thở), do 
đó vùng này đôi khi được gọi là “vùng im lặng” 
vì ngay cả khi có rối loạn chức năng đường thở 
nhỏ nhiều thì kết quả đo chức năng thông khí phổi 
thường quy vẫn có thể bình thường. Tuy nhiên, 
các nghiên cứu sử dụng phương pháp đo lường 
xâm lấn chỉ ra rằng, đây lại là vùng giới hạn ồng 
dẫn khí chính trong BPTNMT (7). 
Rối loạn chức năng đường thở nhỏ cùng 
với sự phá hủy cấu trúc các phế nang là hai cơ chế 
chính trong sinh bệnh học của BPTNMT (8). Tình 
trạng viêm mạn tính tiển triển trong BPTNMT đặc 
trưng bởi sự gia tăng của các đại thực bào, bạch cầu 
đa nhân trung tính, bạch cầu lympho B, lympho T 
quanh đường dẫn khí, đặc biệt là sự giải phóng yếu 
tố tăng trưởng chuyển dạng - beta (Transforming 
growth factor-beta, TGF-β), yếu tố tăng trưởng mô 
liên kết (Connective tissue growth factor, CTGF) và 
endothelin từ các tế bào biểu mô, đại thực bào phế 
Hình 1. Phân chia cây phế quản (Theo Usmani OS (6)).
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
13
nang làm kích thích các nguyên bào sợi phát triển 
dẫn đến sự xơ hóa đường thở nhỏ (hình 2) (7,8).
Ở cấp độ vi thể, sự tái cấu trúc lại đường 
thở trong BPTNMT gây ra bởi các tế bào viêm 
mạn tính diễn ra lặp đi lặp lại làm xơ hóa đường 
thở nhỏ và phá hủy thành các phế nang, thêm vào 
đó là sự tăng chế tiết nhày trong lòng các phế quản. 
Tuy nhiên, khác với bệnh hen, người ta không thấy 
có sự dày lên của màng đáy và chỉ tăng sinh nhẹ 
lớp cơ trơn phế quản trong BPTNMT(hình 3) (9-11). 
Hình 2. Cơ chế bệnh sinh trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 
(theo Barnes PJ (8) ).
Khói thuốc lá và các chất kích thích khác kích hoạt các tế bào biểu mô và các đại thực bào giải phóng 
một số yếu tố thu hút các tế bào viêm đến phổi, bao gồm CC-chemokine ligand 2 (CCL2) kích hoạt thụ 
thể CCL2 thu hút các bạch cầu đơn nhân; CXC-chemokine ligand 1 (CXCL1) và CXCL8 kích hoạt thụ thể 
CCL2 thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân; CXCL9, CXCL10 và CXCL11 kích 
hoạt thụ thể CXCR3 thu hút tế bào T helper 1 (TH1) và tế bào T cytotoxic type 1 (TC1). Các tế bào viêm 
cùng với đại thực bào và các tế bào biểu mô giải phóng một số protease như là matrix metalloproteinase 
9 (MMP9) gây giáng hóa elastin và giãn phế nang; Neutrophil elastase gây ra sự tăng tiết nhày. Các tế bào 
biểu mô và đại thực bào giải phóng yếu tố tăng trưởng chuyển dạng- beta (TGF-β) kích thích các nguyên 
bào sợi phát triển dẫn đến sự sơ hóa đường thở nhỏ.
Hình 3. Hình ảnh vi thể đường thở nhỏ và phế nang (Theo Van Den Berge M (9)). A. Cấu trúc đường thở 
nhỏ và phế nang bình thường; B. Xơ hóa đường thở nhỏ và phá hủy cấu trúc thành phế nang trong bệnh 
phổi tắc nghẽn mạn tính.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
14
3. ĐÁNH GIÁ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG 
ĐƯỜNG THỞ NHỎ TRONG BPTNMT
Các phép đo sinh lý học: 
- Đo chức năng thông khí phổi thường quy: Đo 
chức năng thông khí phổi được xem là tiêu chuẩn 
vàng và sử dụng rộng rãi để đánh giá tắc nghẽn 
đường thở. Một chỉ số FEV1/FVC <70% xác nhận 
sự tắc nghẽn đường thở và sự giảm FEV1 giúp 
đánh giá mức độ tắc nghẽn. Tuy nhiên, như đã 
trình bày ở trên, sức cản đường thở tập chủ yếu tại 
đường thở lớn. Do đó, mặc dù là vùng tổn thương 
chính trong cơ chế bệnh sinh của BPTNMT 
nhưng các rối loạn chức năng đường thở nhỏ lại 
ít biểu hiện rối loạn trên kết quả đo chức năng 
thông khí thường quy (6,7,12).
Việc đánh giá lưu lượng thở ra khoảng 
giữa của dung tích sống gắng sức (FEF25-75) được 
McFadden và cộng sự đề cập đến từ khá lâu có 
thể cung cấp thêm thông tin về rối loạn chức 
năng đường thở nhỏ (13). Tuy nhiên, FEF25-75 phụ 
thuộc vào FVC và những thay đổi của FVC có 
thể ảnh hưởng đến kết quả xác định FEF25-75. Các 
nghiên cứu cho thấy kết quả của FEF25-75 có thể bị 
ảnh hưởng nếu kèm theo các tình trạng bẫy khí 
hoặc viêm đường thở nhỏ và cho kết quả bình 
thường nếu FEV1/FVC >75% (12,14-17). Do đó, trong 
các hướng dẫn hiện nay của Hội lồng ngực Mỹ 
và Hội Hô hấp châu Âu không khuyến sử dụng 
FEF25-75 để chẩn đoán rối loạn chức năng đường 
thở nhỏ (6,8).
 Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy thể 
tích thở ra tối đa trong 3 giây đầu tiên có thể hữu 
ích hơn FEF25-75 trong chẩn đoán loạn chức năng 
đường thở nhỏ. Sự sụt giảm của FEV1/FVC, FEV3/
FVC và chỉ số 1-FEV3/FVC tăng giúp đánh giá tắc 
nghẽn đường thở nhỏ (12,19). Ở một hướng khác, 
Cohen và cs cũng cho thấy sự giảm tỷ lệ FVC/SVC 
hữu ích để đánh giá tình trạng tắc nghẽn đường 
thở nhỏ (20).
Đo thể tích ký thân: Đo thể tích ký thân 
là phương pháp hữu ích để đánh giá tình trạng 
khí cạm (air trapping) và căng phồng phổi (lung 
hyperinflation). Sự tắc nghẽn đường thở nhỏ trong 
BPTNMT sẽ làm ứ khí trong lòng các phế nang dẫn 
đến tăng thể tích phổi cuối thì thở ra (6,12,17). 
Thể tích khí cặn RV (residual volume) là 
một chỉ số quan trọng và tương quan với những 
biến đổi cấu trúc đường thở nhỏ trong BPTNMT 
(12). Chỉ số RV có thể tăng khá sớm khi có tắc 
nghẽn đường thở nhỏ ngay cả khi FEV1/FVC bình 
thường trên phép đo chức năng thông khí phổi 
(21,22) . Tuy nhiên, giới hạn trên giá trị bình thường 
của RV thay đổi theo theo tuổi và giới, do đó tỷ lệ 
phần trăm của RV so với trị số lý thuyết phản ánh 
tốt hơn tình trạng khí cạm so với giá trị tuyệt đối. 
Bên cạnh đó, tỷ số RV/TLC có thể hữu ích hơn 
trong việc đánh giá tình trạng khí cạm, khi mà 
TLC thường tăng trong BPTNMT (12,17).
Phép đo sức cản đường thở (Raw) trong 
thể tích ký thân được xác định bằng sự chênh 
lệch lưu lượng dòng qua miệng với phế nang. Chỉ 
số này tăng lên trong BPTNMT và khá nhạy với 
những thay đổi của đường thở nhỏ sau khi sử dụng 
các thuốc giãn phế quản (23). Tuy nhiên, chỉ số này 
cũng không đặc hiệu và có những giới hạn trong 
đánh giá và theo dõi rối loạn chức năng đường thở 
nhỏ (19).
- Đo dao động xung ký: Dao động xung ký 
(Impulse Oscillometry, IOS) là phương pháp mới 
để thăm dò các đặc điểm cơ học của hệ hô hấp, bao 
gồm sức cản đường thở và sự giãn nở của phổi. 
Nguyên tắc của IOS là phát ra các xung với tần 
số từ 5-35Hz phóng vào đường dẫn khí và toàn 
bộ phổi của người đo. Sau đó các cảm biến đo lại 
áp suất, lưu lượng thở của người đo và bằng các 
thuật toán có thể tính ra kháng trở (resistance, Rrs), 
kháng lực (reactance, Xrs) và các thông số khác. Ưu 
điểm của dao động xung ký so với đo chức năng 
Hình 4. Đánh giá FEF25-75 trên đường cong thể tích- 
thời gian (Theo Konstantinos Katsoulis K (17))
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
15
thông khí phổi là bệnh nhân không cần gắng sức, 
điều này sẽ thuận lợi khi đánh giá cho người già 
và trẻ em. Hiện nay, Hội lồng ngực Mỹ và Hội Hô 
hấp châu Âu đã khuyến cáo IOS như một phép đo 
chức năng hô hấp cho trẻ em và người lớn (24,25).
Trong phép đo dao động xung ký, R
5
là tổng kháng trở đường thở, R20 là kháng trở 
đường thở trung tâm (đường thở lớn) và do đó 
sự chênh lệch hiệu số R
5
-R
20 
phản ánh kháng 
trở đường thở nhỏ. Một chỉ số khác là X5 cũng 
liên quan đến rối loạn chức năng đường thở nhỏ 
(26,27). R
5
-R
20
 và X5 được đánh giá là tương quan 
mật thiết với triệu chứng khó thở (đánh giá bằng 
bảng điểm MRC và SGRQ) hơn là FEV1 (28).
- Phương pháp rửa trôi Nitơ: Kỹ thuật rửa trôi 
Nitơ hơi thở đơn giản (Single breath nitrogen 
washout, SBNW) là một phương pháp cổ điển để 
xác định nồng độ Nitơ trong khí thở sau khi hít 
vào một lượng Oxy tinh khiết (100%). Kỹ thuật 
sẽ xác định được thể tích khí cặn (RV) và dung 
tích toàn phổi (Total lung capacity, TLC) từ phép 
đo dung tích sống thở chậm (Slow vital capacity, 
SVC) (12,17). SBNW rất nhạy cảm với những thay 
đổi sớm trong đường thở ở những người hút 
thuốc với sự gia tăng VC nhưng vẫn còn nhiều 
tranh cãi khi đánh giá BPTNMT. Và do đó, 
SBNW không được xem như một phương pháp 
hữu ích để đánh giá rối loạn chức năng đường 
thở nhỏ (29).
Kỹ thuật rửa trôi Nitơ hơi thở phức hợp 
(Multiple breath nitrogen washout, MBNW) là 
một cải tiến của SBNW. Bệnh nhân hít 100% Oxy 
liên tục cho đến khi nồng độ khí Nitơ thở ra bằng 
khoảng 1/40 so với ban đầu (khoảng 2%) giúp 
đánh giá chính xác hơn thể tích khí lưu thông 
(Tidal volume, TV) và dung tích cặn chức năng 
(Functional residual capacity, FRC) (30). Mặc dù 
vậy, kỹ thuật này hiện nay vẫn chỉ áp dụng trong 
các trung tâm nghiên cứu lớn, chưa phổ biến 
rộng rãi để đánh giá bệnh lý đường thở nhỏ (17).
- Đo Nitric oxide trong khí thở ra: Nitric oxide 
(NO) là một chất khí và là một chất dẫn truyền 
thông tin phổ biến cơ thể với nhiều vai trò sinh 
lý. Sự tổng hợp NO tăng lên khi có đáp ứng viêm 
của cơ thể, do đó phương pháp xác định phân 
suất nồng độ NO trong khí thở ra (fraction of 
exhaled nitric oxide, FeNO) cho phép phát hiện 
viêm đường dẫn khí (12,17). FeNO nhạy cảm với 
các đáp ứng viêm qua bạch cầu ái toan, do đó nó 
được xem là phương pháp không xâm nhập hữu 
ích để đánh giá tình trạng viêm đường thở và đáp 
ứng với corticosteroid trị liệu trong bệnh hen (31-
33). Tuy nhiên, vai trò của FeNO trong đánh giá 
viêm đường thở ở bệnh nhân BPTNMT cho đến 
nay còn chưa rõ ràng (12,34). Một số nghiên cứu cho 
thấy FeNO tăng trong BPTNMT mặc dù không 
cao như trong bệnh hen (35,36). Trong khi đó, một 
số nghiên cứu khác không thấy sự khác biệt ở 
bệnh nhân BPTNMT so với nhóm không bệnh 
(34,37). Một số nghiên cứu khác cho thấy mức tăng 
FeNO có thể giúp dự đoán đáp ứng lâm sàng với 
ICS của bệnh nhân BPTNMT đánh giá bởi sự cải 
thiện FEV
1
, đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng 
bạch cầu ái toan (38,39).
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh:
Chẩn đoán hình ảnh là phương pháp thăm dò 
rất quan trọng trong chuyên ngành hô hấp. Hiện 
nay, có rất nhiều phương pháp chẩn đoán hình 
ảnh khác nhau được áp dụng trong chẩn đoán các 
bệnh lý phổi. Tuy nhiên, các phương thức chẩn 
đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính, cộng 
hưởng từ lồng ngực thường quy có nhiều hạn 
chế khi đánh giá các bất thường của đường thở 
nhỏ. Những cải tiến về độ phân giải, phóng đại 
hình ảnh kết hợp với các phương pháp chẩn đoán 
hình ảnh chức năng hiện nay giúp đánh giá các 
bất thường của đường thở nhỏ tốt hơn, từ đó đối 
chiếu với lâm sàng để có thể đưa ra các phân loại 
kiểu hình, giúp tối ưu hóa điều trị.
- Chụp cắt lớp vi tính: Đường thở nhỏ (kích 
thước <2mm) khó đánh giá thông qua hình ảnh 
cắt lớp vi tính ngực thường quy. Sử dụng cắt lớp vi 
tính độ phân giải cao (high-resolution computed 
tomography, HRCT) cũng chỉ cho phép đánh giá 
các phế quản có đường kính 2-2,5mm, tuy nhiên 
kỹ thuật này có thể gián tiếp đánh giá các tổn 
thương đường thở nhỏ thông qua đánh giá các 
tổn thương đường thở trung gian (40-42). 
Một chỉ số đo lường sự chênh lệch tỷ 
trọng giữa hình ảnh cắt lớp vi tính lúc hít vào 
và thở ra MLD
E/I
 (Mean Lung Density between 
Expiratory and Inspiratory) cho phép đánh giá 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
16
trình trạng khí cạm (12,43). MLD
E/I
 được xác định là 
khá nhạy cảm với những thay đổi sớm của đường 
thở nhỏ. Chỉ số này tương quan với tình trạng 
viêm của đường thở nhỏ được đánh giá qua chỉ số 
bạch cầu đa nhân trung tính trong đờm và cũng 
tương quan với giai đoạn SIII trong phép đo rửa 
trôi Nitơ hơi thở đơn giản (SBNW) (44). Tuy nhiên, 
kết quả đo lường MLD
E/I
 có thể có sự dao động 
giữa những lần chụp khác nhau trên cùng một 
bệnh nhân, do đó chỉ số này khó có thể sử dụng 
để đánh giá sự đáp ứng điều trị (12). 
Gần đây, những ứng dụng đồ họa như 
PRM (parametric response map) cho phép tái tạo 
từ hình ảnh cắt lớp vi tính lồng ngực độ phân giải 
cao, qua đó giúp phân chia thành các kiểu hình 
khác nhau của BPTNMT (hình 5), bổ sung cho các 
kiểu hình lâm sàng trong cá thể hóa điều trị (45,46).
Những thành tựu mới về công nghệ 
hình ảnh cắt lớp vi tính vi thể (microtomography, 
MicroCT) cho phép đánh giá rõ ràng hơn về 
bệnh lý đường thở nhỏ, chi tiết đến các tiền tiểu 
phế quản tận cùng (hình 6). Trong tương lai gần, 
dựa trên hình ảnh MicroCT, người ta có thể phân 
chia ra các kiểu hình khác nhau (hình 7), từ đó có 
thể tối ưu hóa điều trị BPTNMT (47-49).
- Hình ảnh cộng hưởng từ: Chụp cộng hưởng từ 
có ưu điểm là không chịu bức xạ như chụp cắt lớp 
vi tính, tuy nhiên kỹ thuật chụp cộng hưởng từ 
thường quy cũng bị giới hạn về độ phân giải khi 
đánh giá tổn thương đường thở nhỏ. Vấn đề này 
có thể được giải quyết với phương pháp chụp 
cộng hưởng từ siêu phân cực với Helium (3He 
MRI) (12,50). Hình ảnh tái tạo cấu trúc đường thở 
nhỏ dựa trên sự khuếch tán của 3He trong đường 
dẫn khí (hình 8). Một hệ số khuếch tán ADC 
(apparent diffusion co-efficient) được tính toán để 
đánh giá mức độ tổn thương đường dẫn khí (51). 
Hình 5. Các kiểu hình của BPTNMT xác định bởi 
PRM (Theo Galbán CJ (45))
Hình 6. Hình ảnh MicroCT đánh giá tiền tiểu phế 
quản tận cùng (Theo Tanabe N (48))
A: hình ảnh 3 chiều tiền tiểu phế quản tận cùng 
(preTB) và phế quản tận cùng (TB)
B-E: hình ảnh các mặt cắt khác nhau và các phép đo 
lường tiền tiểu phế quản tận cùng
Hình 8. Hình ảnh tái tạo 3He MRI (Theo Evans A (50)). 
A: hình ảnh MRI; B: hình ảnh mô phỏng khuếch tán 
3He; C: biểu đồ khuếch tán 3He (hệ số ADC); i: người 
tình nguyện khỏe mạnh; ii: người BPTNMT mức độ 
trung bình; iii: người BPTNMT mức độ nặng.
Nhóm A: hình ảnh bình thường;
Nhóm B: kiểu hình ưu thế viêm đường thở nhỏ; 
Nhóm C: kiểu hình ưu thế giãn phế nang; Nhóm D: 
kiểu hình hỗn hợp.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
17
ADC tăng lên ở những người hút thuốc và tương 
quan với tiền sử hút thuốc (52,53). Chỉ số nay tăng 
lên nhiều hơn trong BPTNMT và tương quan với 
chức năng phổi cũng như mức độ phá hủy phế 
nang (54,55).
- Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác: Một 
số phương pháp chẩn đoán hình ảnh chức năng 
như xạ hình phổi (scintigraphy) với Tc99, chụp 
cắt lớp bằng bức xạ đơn photon (Single photon 
emission computed tomography, SPECT) và 
chụp cắt lớp bức xạ Positron (Positron emission 
tomography, PET) cũng cho phép đánh giá các 
tổn thương đường thở nhỏ. Tuy nhiên, giá trị cũng 
như phạm vi ứng dụng còn nhiều tranh cãi. Hơn 
nữa, đây là các kỹ thuật sử dụng phóng xạ và chi 
phí khá cao, do đó khó có thể trở thành phương 
pháp hữu ích trong thực hành lâm sàng (12, 56,57).
4. ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ
Sử dụng thuốc hít là nền tảng trong quản lý 
BPTNMT, do đó những hiểu biết sâu về cơ chế 
tổn thương đường thở nhỏ trong BPTNMT là cơ 
sở để phát triển các thuốc có thể khuếch tán tới 
khu vực này, nâng cao hiệu quả điều trị (58). Thực 
tế hiện nay, phần lớn các thiết bị phân phối thuốc 
tạo ra các hạt có đường kính khoảng từ 2-6 μm 
MMAD (Median mass aerodynamic diameter), 
chủ yếu tập trung tại đường thở lớn. Chính vì 
vậy, việc điều trị có thể chưa mang lại hiệu quả tối 
ưu, đồng thời có thể gia tăng các tác dụng không 
mong muốn. Hướng tiếp cận để có thể đưa thuốc 
đến tận các đường thở nhỏ là tạo ra các thiết bị 
phân phổi thuốc với kích thước nhỏ (khoảng 1 
μm MMAD), tốc độ di chuyển chậm (6,7,59).
5. KẾT LUẬN
Những hiểu biết về vai trò của đường thở nhỏ 
trong BPTNMT ngày càng trở nên quan trọng 
vì sự cần thiết phải phân biệt các kiểu hình của 
bệnh. Điều đó sẽ giúp chúng ta có cách tiếp cận 
phù hợp hơn để đánh giá và điều trị bệnh nhân 
với mục tiêu cải thiện triệu chứng và chức năng. 
Bên cạnh đó, những hiểu biết về cơ chế bệnh 
sinh và tác dụng của các thuốc điều trị lên khu 
vực này sẽ là hướng tiếp cận để phát triển các 
dụng cụ phân phối thuốc mang lại hiệu quả điều 
trị tối ưu, đồng thời giảm bớt các tác dụng không 
mong muốn của thuốc.
Tài liệu tham khảo
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global 
and regional mortality from 235 causes of death 
for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic 
analysis for the Global Burden of Disease Study 
2010. Lancet 2012; 380(9859): 2095-128. 
2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived 
with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 
diseases and injuries 1990- 2010: a systematic 
analysis for the Global Burden of Disease Study 
2010. Lancet 2012; 380(9859): 2163-96.
3. Lopez AD, Murray CC. The global burden of 
disease, 1990-2020. Nat Med 1998;4:1241-1243.
4. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, 
Management and Prevention of COPD, 2017 
Report. 
strategy-diagnosis-management-prevention-
copd/ 
5. Ranga V, Kleinerman J. Structure and function of 
small airways in health and disease. Arch Pathol 
Lab Med 1978; 102: 609-617
6. Usmani OS, Barnes PJ. Assessing and treating 
small airways disease in asthma and chronic 
obstructive pulmonary disease. Ann Med. 2012 
Mar;44(2):146-56.
7. Burgel PR. The role of small airways in 
obstructive airway diseases. Eur Respir Rev. 2011 
Mar;20(119):23-33.
8. Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms 
of chronic obstructive pulmonary disease. Clin 
Chest Med. 2014 Mar;35(1):71-86.
9. Van Den Berge M, Ten Hacken NH, Cohen J, et 
al. Small airway disease in asthma and COPD: 
clinical implications. Chest.2011 Feb;139(2): 412-
23.
10. Martin C, Frija J, Burgel PR. Dysfunctional lung 
anatomy and small airways degeneration in COPD. 
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:7-13.
11. Bonini M, Usmani OS. The role of the small 
airways in the pathophysiology of asthma and 
chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv 
Respir Dis. 2015 Dec;9(6):281-93.
12. McNulty W, Usmani OS. Techniques of assessing 
small airways dysfunction. Eur Clin Respir J. 2014 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
18
Oct 17;1:1-17
13. McFadden ER, Jr, Linden DA. A reduction in 
maximum mid-expiratory flow rate: a spirographic 
manifestation of small airway disease. Am J Med. 
1972;52:725-37.
14. Boggs PB, Bhat KD, Vekovius WA, Debo MS. 
Volume-adjusted maximal mid-expiratory flow (Iso-
volume FEF25–75%): definition of “Significant” 
responsiveness in healthy, normal subjects. Ann 
Allergy. 1982;48:137-8.
15. Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW, Calhoun 
WJ, Castro M, Chung KF, et al. Lung function in 
adults with stable but severe asthma: air trapping 
and incomplete reversal of obstruction with 
bronchodilation. J Appl Physiol. 2008;104:394-
403. 
16. Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang 
Y, Rex MD, Kraft M. Physiologic correlates of 
distal lung inflammation in asthma. J Allergy Clin 
Immunol. 2004;113:1046-50.
17. Konstantinos Katsoulis K, Kostikas K, Kontakiotis 
T. Techniques for assessing small airways 
function: Possible applications in asthma and 
COPD. Respir Med. 2016 Oct;119:e2-e9.
18. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. 
Interpretative strategies for lung function tests. 
Eur Respir J. 2005 Nov;26(5):948-68.
19. Hansen JE, Sun XG, Wasserman K. Discriminating 
measures and normal values for expiratory 
obstruction. Chest. 2006;129:369-77.
20. Cohen J, Postma DS, Vink- Klooster K. FVC to 
slow inspiratory vital capacity ratio: a potential 
marker for small airways obstruction. Chest. 2007 
Oct;132(4):1198-203.
21. Turato G, Zuin R, Miniati M, et al. Airway 
inflammation in severe chronic obstructive 
pulmonary disease: relationship with lung function 
and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care 
Med. 2002;166:105-10.
22. Perez T, Chanez P, Dusser D, et al. Small airway 
impairment in moderate to severe asthmatics 
without significant proximal airway obstruction. 
Respir Med. 2013;107:1667-74.
23. Borrill ZL, Houghton CM, Woodcock AA, et al. 
Measuring bronchodilation in COPD clinical trials. 
Br J Clin Pharmacol. 2005;59:379-84.
24. Oostveen E, MacLeod D, Lorino H. The 
forced oscillation technique in clinical 
practice: methodology, recommendations 
and future developments. Eur Respir J. 2003 
Dec;22(6):1026-41.
25. Beydon N, Davis SD, Lombardi E. An official 
American Thoracic Society/European Respiratory 
Society statement: pulmonary function testing in 
preschool children. Am J Respir Crit Care Med. 
2007 Jun 15;175(12):1304-45.
26. Stevenson NJ, Walker PP, Costello RW, et al. Lung 
mechanics and dyspnea during exacerbations 
of chronic obstructive pulmonary disease. Am J 
Respir Crit Care Med. 2005;172:1510-16.
27. Smith HJ, Reinhold P, Goldman MD. Forced 
oscillation technique and impulse oscillometry. In: 
Gosselink R, Stam H, eds. Lung Function Testing. 
Eur Respir Mon 2005; 31:72-105.
28. Haruna A1, Oga T, Muro S, et al. Relationship 
between peripheral airway function and patient-
reported outcomes in COPD: a cross-sectional 
study. BMC Pulm Med. 2010 Mar 7;10:10.
29. Verbanck S. Physiological measurement of the 
small airways. Respiration. 2012;84:177-88.
30. Robinson PD, Goldman MD, Gustafsson PM. Inert 
gas washout: theoretical background and clinical 
utility in respiratory disease. Respiration. 2009; 
78:339-55.
31. Essat M, Harnan S, Gomersall T, et al. Fractional 
exhaled nitric oxide for the management of asthma 
in adults: a systematic review. Eur Respir J. 2016 
Mar;47(3):751-68.
32. Van Veen IH, Sterk PJ, Schot R, Gauw SA, Rabe 
KF, Bel EH. Alveolar nitric oxide versus measures 
of peripheral airway dysfunction in severe asthma. 
Eur Respir J. 2006;27:951-6.
33. Malinovschi A, Van Muylem A, Michiels S, 
et al. FeNO as a predictor of asthma control 
improvement after starting inhaled steroid 
treatment. Nitric Oxide. 2014;40:110-16.
34. Hynes G, Brightling C, Bafadhel M. Fractional 
exhaled nitric oxide in chronic obstructive 
pulmonary disease. Eur Respir J. 2015; 46(S59): 
PA3993
35. Ansarin K, Chatkin JM, Ferreira IM, et al. Exhaled 
nitric oxide in chronic obstructive pulmonary 
disease: relationship to pulmonary function. Eur 
Respir J. 2001;17:934-8.
36. Corradi M, Majori M, Cacciani GC, et al. Increased 
exhaled nitric oxide in patients with stable 
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 
1999;54:572-5.
37. Gelb AF, George SC, Silkoff PE, et al. Central and 
peripheral airway/alveolar sites of exhaled nitric 
oxide in acute asthma. Thorax. 2010;65:619-25.
38. Kunisaki KM, Rice KL, Janoff EN, et al. Exhaled 
nitric oxide, systemic inflammation, and the 
spirometric response to inhaled fluticasone 
propionate in severe chronic obstructive 
pulmonary disease: a prospective study. Ther Adv 
Respir Dis. 2008;2:55-64
39. Papi A, Romagnoli M, Baraldo S, et al. Partial 
reversibility of airflow limitation and increased 
exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic 
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit 
Care Med. 2000;162:1773-7.
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
19
40. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, et al. Small-
airway obstruction and emphysema in chronic 
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 
2011;365:1567-75
41. Nakano Y, Wong JC, de Jong PA, et al. The 
prediction of small airway dimensions using 
computed tomography. Am J Respir Crit Care 
Med. 2005;171:142-6.
42. Ohara T, Hirai T, Sato S, et al. Comparison of 
airway dimensions in different anatomic locations 
on chest CT in patients with COPD. Respirol 
Carlton Vic. 2006;11:579-85.
43. Hersh CP, Washko GR, Estépar RSJ, et al. Paired 
inspiratory-expiratory chest CT scans to assess 
for small airways disease in COPD. Respir Res. 
2013;14:42.
44. Bommart S, Marin G, Bourdin A, et al. Relationship 
between CT air trapping criteria and lung function 
in small airway impairment quantification. BMC 
Pulm Med. 2014;14:29.
45. Galbán CJ, Han MK, Boes JL, et al. Computed 
tomography-based biomarker provides unique 
signature for diagnosis of COPD phenotypes 
and disease progression. Nat Med. 2012 
Nov;18(11):1711-5.
46. Sheikh K, Coxson HO, Parraga G. This is what 
COPD looks like. Respirology. 2016 Feb;21(2):224-
36.
47. McDonough JE, Ren Yuan, Suzuki M, et al. Small-
Airway Obstruction and Emphysema in Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 
2011 Oct 27; 365(17): 1567-1575.
48. Tanabe N, Vasilescu DM1, McDonough JE. 
Micro-Computed Tomography Comparison of 
Preterminal Bronchioles in Centrilobular and 
Panlobular Emphysema. Am J Respir Crit Care 
Med. 2017 Mar 1;195(5):630-638.
49. Hogg JC, McDonough JE, Suzuki M. Small airway 
obstruction in COPD: new insights based on 
micro-CT imaging and MRI imaging. Chest. 2013 
May;143(5):1436-43.
50. Evans A, McCormack DG, Santyr G, el al. Mapping 
and quantifying hyperpolarized 3He magnetic 
resonance imaging apparent diffusion coefficient 
gradients. J Appl Physiol. 2008 Aug;105(2):693-9.
51. Van Beek EJR, Hoffman EA. Imaging in COPD. 
Imaging Decis MRI. 2009;13:11-17.
52. Kauczor HU, Ebert M, Kreitner KF, et al. Imaging 
of the lungs using 3He MRI: preliminary clinical 
experience in 18 patients with and without lung 
disease. J Magn Reson Imaging. 1997;7:538-43.
53. De Lange EE, Mugler JP, Brookeman JR, et 
al. Lung air spaces: MR imaging evaluation 
with hyperpolarized 3He gas. Radiology. 
1999;210:851-7.
54. Salerno M, De Lange EE, Altes TA, et al. 
Emphysema: hyperpolarized helium 3 diffusion 
MR imaging of the lungs compared with 
spirometric indexes-initial experience. Radiology. 
2002;222:252-60. 
55. Yablonskiy DA, Sukstanskii AL, Leawoods 
JC, et al. Quantitative in vivo assessment of 
lung microstructure at the alveolar level with 
hyperpolarized 3He diffusion MRI. Proc Natl Acad 
Sci. 2002;99:3111-16.
56. Nagao M, Murase K, Ichiki T, Sakai S, Yasuhara 
Y, Ikezoe J. Quantitative analysis of technegas 
SPECT: evaluation of regional severity of 
emphysema. J Nucl Med. 2000;41:590-5.
57. Dolovich MB, Bailey DL. Positron emission 
tomography (PET) for assessing aerosol deposition 
of orally inhaled drug products. J Aerosol Med 
Pulm Drug Deliv. 2012;25(Suppl 1):S52-71.
58. Sturton G, Persson C, Barnes PJ. Small airways: 
an important but neglected target in the treatment 
of obstructive airway diseases. Trends Pharmacol 
Sci. 2008 Jul;29(7):340-5.
59. Usmani OS. Treating the small airways. 
Respiration. 2012;84(6):441-53.