Phòng đợt cấp COPD: những bằng chứng cập nhật từ điều trị bằng thuốc

 Tổng quan
4
Hô hấp số 17/2018
GIỚI THIỆU ĐỢT CẤP COPD
Theo GOLD 2019, đợt cấp COPD là tình trạng 
xấu đi cấp tính của triệu chứng hô hấp khiến phải 
thêm thuốc điều trị (1). Theo Anthonisen, đợt cấp 
COPD là tình trạng xấu đi ít nhất 2 ngày liên 
tục của ≥ 2 triệu chứng chính sau: khó thở, tăng 
lượng đàm, đàm mủ; hoặc tình trạng xấu đi của 
bất kỳ triệu chứng nào kể trên kèm tăng lên ít nhất 
2 ngày liên tục của bất kỳ triệu chứng phụ nào 
sau đây: đau họng; chảy nước mũi và/hoặc nghẹt 
mũi; sốt không có nguyên nhân khác (2). Trong 
thực hành lâm sàng, bác sĩ thường áp dụng tiêu 
chuẩn Anthonisen để chẩn đoán xác định đợt cấp 
COPD.
Đợt cấp COPD được chia thành 3 mức độ 
như sau: Nhẹ, chỉ cần điều trị bằng thuốc giãn phế 
quản tác dụng ngắn; Trung bình, phải dùng thuốc 
giãn phế quản tác dụng ngắn kèm kháng sinh và/
PHÒNG ĐỢT CẤP COPD: 
NHỮNG BẰNG CHỨNG CẬP NHẬT TỪ ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC
TS. BS. NGUyễN VăN THọ
Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP.HCM; 
Khoa TDCN Hô hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP.HCM; 
Khoa Bệnh phổi tắc nghẽn, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch TP.HCM
Tóm tắt
Đợt cấp COPD không chỉ ảnh hưởng xấu lên chất lượng cuộc sống, làm tăng tốc độ sụt giảm chức năng 
hô hấp, làm tăng chi phí điều trị mà còn làm tăng nguy cơ tử vong cho bệnh nhân. Phòng đợt cấp là một 
trong những mục tiêu điều trị COPD của GOLD (Chiến lược toàn cầu về COPD). Trong thực hành lâm sàng 
hàng ngày, lựa chọn thuốc nào nhằm mục đích giảm đợt cấp cho từng bệnh nhân COPD cụ thể không hề 
đơn giản dù đã có hướng dẫn của GOLD. Bác sĩ nên cá thể hóa khi lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân 
COPD nhằm giảm thiểu đợt cấp với tác dụng phụ ít nhất có thể. Căn cứ vào kết quả và tiêu chuẩn chọn bệnh 
của các thử nghiệm lâm sàng, bác sĩ cần cân nhắc hiệu quả và tính an toàn của từng loại thuốc để chọn liệu 
pháp phù hợp cho từng bệnh nhân cụ thể. Bài tổng quan này sẽ cung cấp bằng chứng phòng đợt cấp COPD 
của các liệu pháp điều trị sau: ICS/LABA, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LAMA/LABA, azithromycin, 
roflumilast và theophylline uống liều thấp.
Summary
Acute exacerbations of COPD not only worsen quality of life, increase pulmonary function decline, increase 
health care cost, but also increase mortality for patients with COPD. Prevention of acute exacerbations is 
one of objectives of COPD management in GOLD (Global initiative for Obstructive chronic Lung Disease) 
guidelines. In daily clinical practice, the selection of optimal medications for each individual patient to 
prevent exacerbations is not easy even though there are recommendations in GOLD guidelines. Physician 
should personalize when selecting medications for COPD patients to minimize exacerbations with as 
little side effects as possible. Based on results and inclusion criteria from clinical trials, physician should 
balance the efficacy and safety of each medication to select appropriate regimen for each individual patient. 
This review article will provide evidence of COPD exacerbation prevention of the following regimens: 
ICS/LABA, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LAMA/LABA, azithromycin, roflumilast and oral low-dose 
theophylline.
 Tổng quan
5
Hô hấp số 17/2018
hoặc corticoid uống; Nặng, như trung bình nhưng 
phải cấp cứu hoặc nhập viện (1). Nguyên nhân gây 
ra đợt cấp bao gồm nhiễm khuẩn hô hấp, tiếp xúc 
không khí ô nhiễm, hoặc ngừng thuốc điều trị 
duy trì. Tuy nhiên, có tới 1/3 trường hợp đợt cấp 
COPD có nguyên nhân không rõ (1). 
Phần lớn gánh nặng và chi phí điều trị 
của COPD là do đợt cấp. Trong nghiên cứu 
SPIROMICS gồm 1.105 bệnh nhân COPD có 
mức độ tắc nghẽn GOLD1-4 được tuyển chọn 
tại các cơ sở y tế của Hoa Kỳ từ 2010-2015 và 
có số liệu đợt cấp được theo dõi trong 3 năm, 
51,3% bệnh nhân không có đợt cấp, 48,7% có ít 
nhất một đợt cấp. Trong số bệnh nhân có đợt cấp, 
49,8% là đợt cấp nặng cần nhập viện hoặc cấp 
cứu. Trong số những bệnh nhân có đợt cấp trong 
quá trình theo dõi, chỉ 2,1% bệnh nhân có ít nhất 
2 đợt cấp mỗi năm, 7,4% có ít nhất 1 đợt cấp mỗi 
năm, 41,3% bệnh nhân có đợt cấp dao động có 
và không mỗi năm (3). Theo khảo sát ở 9 lãnh thổ 
vùng Châu Á-Thái Bình Dương trong đó có Việt 
Nam, 46% bệnh nhân COPD báo cáo có ít nhất 
một đợt cấp trong năm vừa qua, 19% nhập viện vì 
đợt cấp (4). Đợt cấp sẽ nhiều hơn ở người có mức 
độ tắc nghẽn đường dẫn khí càng nặng, vào thời 
điểm virus hô hấp tồn tại lâu hơn và đang lan tràn 
trong cộng đồng, ở nơi có tỷ lệ hút thuốc lá cao 
hoặc nơi đang có không khí bị ô nhiễm, hoặc ở 
địa phương không có thuốc phòng ngừa đợt cấp 
hữu hiệu. Trong các yếu tố tiên đoán đợt cấp thì 
tiền sử đợt cấp trong năm vừa qua tiên đoán tốt 
nhất nguy cơ bị đợt cấp trong năm tiếp theo (5). 
Đợt cấp COPD không chỉ ảnh hưởng xấu lên 
chất lượng cuộc sống và làm tăng tốc độ sụt giảm 
chức năng hô hấp mà còn làm tăng nguy cơ tử 
vong cho bệnh nhân.6 Đợt cấp ảnh hưởng nhiều 
và lâu dài lên tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. 
Trong số những bệnh nhân bị đợt cấp COPD do 
nhiễm khuẩn, nếu không có đợt cấp tiếp theo, thời 
gian hồi phục thường kéo dài từ 3-6 tháng (7). Tuy 
nhiên, nếu bệnh nhân có đợt cấp tiếp tục xảy ra 
thì cơ hội hồi phục tình trạng sức khỏe rất kém. 
Do đó, điều trị phòng ngừa đợt cấp tiếp theo là rất 
cần thiết. Trích xuất dữ liệu tại Quebec, Canada 
trong số 73.106 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên được 
nhập viện vì đợt cấp COPD và theo dõi trung bình 
3,6 năm cho thấy phòng ngừa đợt cấp phải nhập 
viện lần thứ 2 là rất quan trọng (8). Trong số những 
người bị đợt cấp nặng nếu không tử vong, thời 
gian xuất hiện đợt cấp nặng tiếp theo rút ngắn dần 
sau đợt cấp thứ 2; nguy cơ đợt cấp tiếp theo xuất 
hiện trong vòng 3 tháng sau xuất viện. Do đó, cửa 
sổ cơ hội là 3 tháng kể từ lần nhập viện đầu tiên 
để tận dụng các biện pháp điều trị phòng ngừa đợt 
cấp tiếp theo (8). Một nghiên cứu gần đây cho thấy, 
trong những bệnh nhân nhập viện hoặc cấp cứu 
vì đợt cấp COPD và được theo dõi 1 năm sau đó, 
khởi động sớm thuốc điều trị phòng ngừa đợt cấp 
sẽ làm giảm đợt cấp và chi phí điều trị cho năm 
tiếp theo (9). 
Điều trị nhằm phòng ngừa hoặc giảm đợt 
cấp là một trong những mục tiêu điều trị COPD 
của GOLD (9). Bác sĩ nên cá thể hóa khi lựa chọn 
thuốc điều trị cho bệnh nhân COPD nhằm giảm 
thiểu đợt cấp với tác dụng phụ ít nhất có thể. 
GOLD khuyến cáo lựa chọn ban đầu loại thuốc 
nào cho từng bệnh nhân ngoài việc tùy thuộc vào 
phân nhóm ABCD mà còn tùy thuộc vào sự sẵn 
có, giá thuốc, khả năng sử dụng hiệu quả bình 
hít của bệnh nhân, cân nhắc giữa hiệu quả điều 
trị và tác dụng phụ (1). GOLD 2019 khuyến cáo 
điều trị thuốc tiếp theo nên dựa vào đặc tính điều 
trị được hoặc đáp ứng của bệnh nhân với điều trị 
hiện tại hơn là dựa vào phân nhóm ABCD nhằm 
tránh điều trị dưới mức (rút bớt thuốc đang có 
hiệu quả cho bệnh nhân) hoặc điều trị quá mức 
(tiếp tục thuốc không hiệu quả) (10). Khi chưa biết 
rõ đáp ứng của bệnh nhân, bác sĩ cần cân nhắc 
hiệu quả và tính an toàn của từng loại thuốc dựa 
trên bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng và 
nghiên cứu quan sát để chọn loại thuốc phù hợp 
cho từng bệnh nhân. 
ICS/LABA GIẢM ĐỢT CẤP TỐT HƠN LABA 
Phân tích hệ thống Cochrane của 9 thử nghiệm lâm 
sàng với 9.921 bệnh nhân COPD có ít nhất một 
đợt cấp trong năm qua cho thấy ICS/LABA làm 
giảm 24% số đợt cấp so với LABA đơn thuần (RR 
 Tổng quan
6
Hô hấp số 17/2018
0,76; KTC 95% 0,68 – 0,84). Tuy nhiên, phân tích 
từ 12 nghiên cứu với 11.076 bệnh nhân cho thấy 
ICS/LABA làm tăng 55% nguy cơ viêm phổi so 
với LABA đơn thuần (OR 1,55; KTC 95% 1,20 – 
2,01) (11). Do đó, bác sĩ cần phải cân nhắc giữa lợi 
ích làm giảm đợt cấp và nguy cơ bị viêm phổi khi 
chỉ định ICS/LABA cho từng bệnh nhân cụ thể. 
Các yếu tố làm tăng nguy cơ bị viêm phổi ở bệnh 
nhân COPD bao gồm lớn tuổi (>55 tuổi), đang 
hút thuốc lá, tiền căn viêm phổi trước đây, BMI 
< 25 kg/m2, mMRC cao hoặc tắc nghẽn đường 
dẫn khí nặng (12). Nghiên cứu SUMMIT trong số 
các bệnh nhân COPD có mức độ tắc nghẽn trung 
bình (50% ≤ FEV
1
 ≤ 70%) cho thấy ICS/LABA 
với liều trung bình (fluticasone furoate100 μg + 
vilanterol 25 μg ngày 1 lần) không làm tăng nguy 
cơ viêm phổi so với LABA đơn thuần (13). 
Phân tích hậu kiểm 4.528 bệnh nhân COPD 
có sẵn dữ liệu về lượng bạch cầu ái toan (BCAT) 
trong máu lúc bắt đầu chia ngẫu nhiên và ít nhất 
1 đợt cấp trong năm qua cho thấy hiệu quả giảm 
đợt cấp của ICS/LABA tùy thuộc vào số lượng 
BCAT/máu. Bệnh nhân sử dụng ICS/LABA 
(budesonide/formoterol 160/4,5 mcg 2 hít x 
2) giảm 25% đợt cấp so với LABA đơn thuần 
(formoterol) (RR 0,75; KTC 95% 0,57 – 0,99) 
khi số lượng BCAT/máu ≥ 100/mm3 (14). Khi số 
lượng BCAT/máu < 100/mm3 thì ICS/LABA 
không hiệu quả hơn LABA đơn thuần. Vì 79% 
bệnh nhân COPD trong nghiên cứu phân tích lại 
này có BCAT/máu ≥100/mm3 và ngưỡng BCAT 
này được xác định bởi một phương pháp thống 
kê (spline modeling) có khả năng ước lượng quá 
mức nên ngưỡng BCAT/máu này cần được kiểm 
chứng trong những nghiên cứu tiến cứu khác.
LAMA GIẢM ĐỢT CẤP TỐT HƠN LABA
Nghiên cứu UPLIFT được tiến hành ở 37 quốc 
gia trong số bệnh nhân COPD có FEV
1
 ≤ 70% 
và không có tiền căn hen. Bên cạnh điều trị 
thông thường (mọi thuốc đều được phép dùng, 
trừ kháng cholinergic hít), 2.986 bệnh nhân 
được chia vào nhóm tiotropium và 3.006 bệnh 
nhân vào nhóm giả dược. Trong 4 năm điều trị, 
tiotropium làm chậm sự xuất hiện đợt cấp đầu tiên 
so với giả dược: 16,7 tháng so với 12,5 tháng. Tại 
bất kỳ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, 
tiotropium giảm 14% nguy cơ xuất hiện đợt cấp 
đầu tiên so với giả dược (HR 0,86; KTC 95% 
0,81 – 0,91; p < 0,0001). Tiotropium cũng làm 
giảm 14% số đợt cấp trung bình mỗi người mỗi 
năm so với giả dược (0,73 so với 0,85; RR 0,86; 
KTC 95% 0,81 – 0,91; P < 0.0001) (15). Tuy nhiên, 
2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu đang dùng 
ICS/LABA như điều trị thông thường, nên hiệu 
quả giảm đợt cấp trong nghiên cứu này còn có thể 
xem như hiệu quả của việc thêm tiotropium vào 
ICS/LABA (liệu pháp bộ ba) so với ICS/LABA.
Một nghiên cứu hồi cứu hồ sơ tại Scotland 
cũng cho thấy thêm tiotropium vào ICS/LABA 
làm giảm đợt cấp phải nhập viện hoặc phải dùng 
corticosteroid uống so với ICS/LABA. Với 
thời gian theo dõi trung bình 4,65 năm ở 1.857 
bệnh nhân dùng ICS/LABA kèm tiotropium 
và 996 bệnh nhân dùng ICS/LABA không kèm 
tiotropium, ICS/LABA kèm tiotropium giảm 
15% nguy cơ đợt cấp phải nhập viện (HR 0,85; 
KTC 95% 0,73 – 0,99; p = 0,04) và 29% đợt cấp 
phải dùng corticoid toàn thân (HR 0,71; KTC 
95% 0,63 – 0,80; p < 0,001) so với ICS/LABA (16). 
Trong số những bệnh nhân COPD ở tất cả 
các mức độ tắc nghẽn (GOLD 2-4) và có ít nhất 1 
đợt cấp trong năm qua, tiotropium làm giảm đợt 
cấp tốt hơn salmeterol. Trong nghiên cứu mù đôi 
có đối chứng này, 3.707 bệnh nhân được điều trị 
tiotropium 18 µg/ngày và 3.669 bệnh nhân điều 
trị với salmeterol 50 µg/ngày trong 1 năm. So với 
salmeterol, tiotropium làm giảm 17% nguy cơ 
xuất hiện đợt cấp đầu tiên trong quá trình điều 
trị (HR 0,83; KTC 95% 0,77 – 0,90; p < 0.001), 
giảm 11% số đợt cấp trung bình mỗi người mỗi 
năm (0,64 so với 0,72; RR 0,89; KTC 95% 0,83 – 
0,96; p = 0,002) (17). 
Nghiên cứu INVIGORATE cũng cho thấy 
tiotropium giảm đợt cấp tốt hơn indacaterol trong 
số bệnh nhân COPD có mức độ tắc nghẽn nặng 
(FEV
1
 từ 30-50%) và có ít nhất một đợt cấp trong 
 Tổng quan
7
Hô hấp số 17/2018
năm qua. Tại bất kỳ thời điểm nào trong 52 tuần 
điều trị, indacaterol làm tăng 20% nguy cơ xuất 
hiện đợt cấp trung bình-nặng đầu tiên so với 
tiotropium (HR 1,20; KTC 95% 1,07 – 1,33; p = 
0,0012). Tần suất đợt cấp hàng năm ở nhóm bệnh 
nhân sử dụng indacaterol cao hơn nhóm bệnh nhân 
sử dụng tiotropium 24% (0,90 so với 0,73; RR 
1,24; KTC 95% 1,12 – 1,37; P < 0,0001) (18). Tần 
suất đợt cấp ở cả 2 nhóm trong nghiên cứu này 
thấp có thể do 72% bệnh nhân trong nghiên cứu 
này đang dùng ICS kèm theo thuốc nghiên cứu.
LABA/LAMA GIẢM ĐỢT CẤP HƠN LAMA 
VỚI BẰNG CHỨNG THẤP
Nghiên cứu DYNAGITO so sánh hiệu quả giữa 
tiotropium/olodaterol 5/5 μg và tiotropium 5 μg 
ở 7880 bệnh nhân COPD có FEV
1
 < 60% và có ít 
nhất 1 đợt cấp trong năm qua. Trong quá trình điều 
trị 52 tuần lễ, bệnh nhân đang dùng ICS thì vẫn 
tiếp tục dùng (68%); 40% đang dùng liệu pháp bộ 
ba. Tiotropium/olodaterol giảm 7% tần suất đợt 
cấp trung bình-nặng so với tiotropium (0,90 so 
với 0,97; RR 0,93; KTC 95% 0,87 – 1,00; p = 
0,0498), mức độ cải thiện không đáp ứng được 
mốc ý nghĩa thống kê p < 0,01 xác định khi thiết 
kế nghiên cứu (19). Nghiên cứu này cho thấy thêm 
olodaterol (LABA) vào phác đồ đã có tiotropium 
(LAMA) chỉ giảm ít đợt cấp. Có 2 lý do để giải 
thích kết quả này: việc giảm đợt cấp có thể đạt 
ngưỡng với LAMA nên việc thêm LABA vào thì 
mức độ cải thiện đợt cấp không bằng khi so sánh 
LAMA với giả dược; hoặc có sự khác biệt về hiệu 
quả giữa các loại LABA: indacaterol có thể giảm 
đợt cấp hiệu quả hơn olodaterol (20). 
LABA/LAMA CÓ THỂ GIẢM ĐỢT CẤP 
HIỆU QUẢ HƠN ICS/LABA
Nghiên cứu FLAME được xem như là nghiên 
cứu chính khiến phác đồ điều trị của GOLD 2017 
thay đổi từ ICS/LABA sang LABA/LAMA như là 
thuốc đầu tay trong số bệnh nhân COPD có nhiều 
triệu chứng và nhiều đợt cấp. Nghiên cứu này 
cho thấy indacaterol/glycopyrronium (LABA/
LAMA) giảm 17% đợt cấp trung bình-nặng so 
với fluticasone/salmeterol (ICS/LABA) sau 52 
tuần điều trị trong số bệnh nhân COPD có FEV
1
từ 25-60% và có ít nhất một đợt cấp trong năm qua 
(0,98 so với 1,19; RR 0,83; KTC 95% 0,75 – 0,91; 
p < 0,001) (21). Indacaterol/glycopyrronium giảm 
đợt cấp trung bình-nặng hiệu quả hơn fluticasone/
salmeterol bất kể phần trăm bạch cầu ái toan: 
giảm 20% khi BCAT/máu < 2% (RR 0,80; KTC 
95% 0,68 – 0,93) và giảm 15% khi BCAT/máu 
≥ 2% (RR 0,85; KTC 95% 0,75 – 0,96) (21). Tuy 
nhiên, đặc điểm lâm sàng cơ bản của nhóm bệnh 
nhân COPD được đưa vào nghiên cứu này khác 
với nghiên cứu IMPACT được trình bày bên dưới: 
chỉ có 19,3% bệnh nhân có ≥ 2 đợt cấp trong năm 
qua, nghĩa là phần lớn bệnh nhân (80%) thuộc 
nhóm B theo GOLD 2017. Hơn nữa, nghiên cứu 
này cũng loại tất cả bệnh nhân COPD có tiền căn 
hen hoặc có BCAT/máu ≥ 600/mm3. Do đó, việc 
áp dụng kết quả của nghiên cứu này cần phải phù 
hợp đối tượng: LABA/LAMA sẽ hiệu quả hơn 
ICS/LABA trong số bệnh nhân COPD không có 
tiền căn hen, BCAT/máu < 600/mm3 và có ít đợt 
cấp trong năm qua. 
Các tác giả đã đưa ra các cơ chế khả dĩ tại sao 
LABA/LAMA làm giảm tần suất đợt cấp COPD 
như sau: LABA/LAMA cải thiện mức độ triệu 
chứng từ đó làm tăng ngưỡng triệu chứng của đợt 
cấp; LAMA làm giảm tiết đàm và LABA làm tăng 
vận chuyển lông chuyển nên làm sạch đàm từ đó làm 
giảm triệu chứng khiến gây đợt cấp; LABA/LAMA 
làm giảm căng phồng phổi quá mức nên giảm triệu 
chứng khó thở, một phần trong định nghĩa đợt cấp; 
LABA/LAMA có thể có hiệu quả trực tiếp/gián tiếp 
lên tình trạng viêm ở phổi, hiệu quả đã được chứng 
minh trên động vật thí nghiệm (22). 
Phâ ... nguy cơ 
đợt cấp cho nhánh điều trị LABA/LAMA, việc 
này thể hiện bởi sự khác biệt rõ ràng giữa các 
nhánh điều trị trong tháng đầu tiên trên đường 
cong Kaplan-Meier. Hơn nữa, nghiên cứu này 
không loại các bệnh nhân có tiền căn hen hoặc 
BCAT/máu ≥ 600/mm3, nhóm bệnh nhân sẽ tăng 
nguy cơ đợt cấp khi chỉ dùng LABA/LAMA.
Một phân tích gộp gồm 21 thử nghiệm lâm 
sàng cho thấy điều trị với liệu pháp bộ ba ICS/
LABA/LAMA giảm nguy cơ đợt cấp trung bình-
nặng so với LAMA đơn thuần (RR 0,71; KTC 
95% 0,60 – 0,85), hoặc LAMA/LABA (RR 0,78; 
KTC 0,70 – 0,88), hoặc ICS/LABA (RR 0,77; 
KTC 95% 0,66 – 0,91) (28). Tuy nhiên, liệu pháp 
bộ ba tăng nguy cơ viêm phổi đáng kể so với bộ 
đôi LAMA/LABA (RR 1,53; KTC 95% 1,25 – 
1,87) (28). Nhược điểm của các nghiên cứu so sánh 
liệu pháp bộ 3 với liệu pháp bộ đôi hoặc đơn chất 
là nhiều bệnh nhân đang dùng liệu pháp bộ ba 
hoặc bộ đôi trong giai đoạn sàng lọc, khi chia 
ngẫu nhiên lại rút một thuốc đột ngột có thể gây 
tăng đợt cấp cho nhóm rút thuốc.
Phân tích gộp trên cũng cho thấy số đợt cấp 
thấp ở cả liệu pháp bộ ba và các liệu pháp khác nên 
các liệu pháp hiện tại (ICS/LABA, LABA/LAMA, 
LAMA) đều hiệu quả. Hơn nữa, tỉ lệ tử vong không 
khác giữa các liệu pháp và nguy cơ viêm phổi tăng 
đối với liệu pháp có chứa ICS (28). Do đó, liệu pháp 
bộ ba chỉ nên chỉ định khi thật cần thiết: COPD có 
nhiều triệu chứng, tắc nghẽn đường dẫn khí nặng-
rất nặng và có nhiều đợt cấp; không chỉ định liệu 
pháp bộ ba cho COPD có tắc nghẽn đường dẫn khí 
nhẹ hoặc ít đợt cấp. Kết quả của các nghiên cứu về 
liệu pháp bộ ba gần đây gợi ý rằng ICS nên được 
dùng với liều thấp đến trung bình ở bệnh nhân 
COPD để tận dụng hiệu quả giảm đợt cấp thông 
qua cơ chế kháng viêm với liều thấp-trung bình và 
giảm thiểu nguy cơ viêm phổi thông qua cơ chế ức 
chế miễn dịch với liều cao (hình) (29). 
Hình. Đường cong biểu diễn hiệu quả hoặc tác dụng phụ 
theo liều corticoid hít
(Liều tương đương Beclometasone dipropionate, chỉnh sửa từ Izquierdo 
JL et al. International Journal of COPD 2018;13:3539–3547 (29))
 Tổng quan
10
Hô hấp số 17/2018
AZITHROMyCIN GIẢM ĐỢT CẤP Ở BỆNH 
NHÂN COPD NẶNG VÀ ĐÃ NGƯNG HÚT 
THUỐC LÁ
Một thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá hiệu quả 
của azithromycin ở bệnh nhân COPD nặng đang 
dùng oxy dài hạn (60%) hoặc từng nhập viện 
hoặc cấp cứu vì đợt cấp trong năm trước (50%). 
Bên cạnh điều trị thông thường, 570 bệnh nhân 
dùng azithromycin 250mg/ngày và 572 dùng giả 
dược trong 1 năm. Azithromycin làm chậm xuất 
hiện đợt cấp đầu tiên so với giả dược (trung vị 266 
ngày so với 174 ngày). Tại bất kỳ thời điểm nào 
trong quá trình theo dõi, azithromycin làm giảm 
27% nguy cơ bị đợt cấp (HR 0,73; KTC 95% 0,63 
– 0,84; p< 0,001). Tần suất đợt cấp giảm 17% 
(1,48/năm so với 1,83/năm; RR 0,83; KTC 95% 
0,72 – 0,95; p = 0,01) (30). Tuy nhiên, giảm thính 
lực gặp ở nhóm sử dụng azithromycin nhiều hơn 
nhóm dùng giả dược (25% so với 20%, p = 0,04).
Một thử nghiệm lâm sàng được tiến hành 
tại một trung tâm tại Hà Lan về hiệu quả của 
azithromycin 500mg/ngày dùng 3 ngày/tuần như 
một điều trị cộng thêm cho bệnh nhân COPD có 
từ 3 đợt cấp trở lên trong năm trước. Thử nghiệm 
được tiến hành trong 1 năm. 41 bệnh nhân thuộc 
nhóm azithromycin và 36 bệnh nhân thuộc nhóm 
giả dược. Sau khi hiệu chỉnh cho các yếu tố khác, 
azithromycin giảm 48% đợt cấp so với giả dược 
(RR 0,58; KTC 95% 0,42 – 0,79; p = 0,001). Tác 
dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy (19% so 
với 2%; p = 0,015) (31). Tuy nhiên, do cỡ mẫu của 
nghiên cứu này nhỏ nên cần nhiều bằng chứng hơn 
về hiệu quả của azithromycin trong việc làm giảm 
đợt cấp COPD. Do việc dùng lâu dài azithromycin 
có nhiều tác dụng phụ và nguy cơ xuất hiện đề 
kháng kháng sinh nên việc sử dụng azithromycin 
chỉ dành cho một số bệnh nhân COPD nhất định 
như kiểu hình giãn phế quản (32) hoặc lớn tuổi (>65 
tuổi), bệnh nặng và đã ngưng hút thuốc lá (33). 
ROFLUMILAST GIẢM ĐỢT CẤP HẠN 
CHẾ Ở BỆNH NHÂN COPD
Roflumilast, thuốc kháng viêm không steroid do 
ức chế phosphodiestarase-4, được GOLD 2019 
khuyến cáo như điều trị cộng thêm cho bệnh nhân 
COPD có triệu chứng viêm phế quản mạn, đã 
dùng thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài có hay 
không có ICS nhưng vẫn còn đợt cấp.
Một thử nghiệm lâm sàng tại 203 trung tâm 
tại 21 quốc gia được tiến hành ở các bệnh nhân 
COPD bị tắc nghẽn đường dẫn khí nặng (FEV
1
 ≤ 
50%), có triệu chứng viêm phế quản mạn và có ít 
nhất 2 đợt cấp trong năm qua dù đã đang điều trị 
bằng ICS/LABA (70% có dùng kèm tiotropium). 
Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm dùng 
roflumilast 500µg ngày 1 lần (n = 973) và dùng giả 
dược (n = 972). Sau 52 tuần điều trị, roflumilast 
làm giảm 13,2% số đợt cấp so với giả dược nhưng 
không đạt mức có ý nghĩa thống kê (tần suất 0,805 
so với 0,927; RR 0,868; KTC 95% 0,753 – 1,002; 
p = 0,0529) (34). Tuy nhiên, tỷ lệ rút khỏi nghiên cứu 
do tác dụng phụ của thuốc ở nhóm roflumilast cao 
hơn nhóm giả dược (11% so với 5%). 
Một nghiên cứu gộp tại Anh đánh giá hiệu 
quả của roflumilast như một điều trị cộng thêm 
cho liệu pháp bộ ba ở bệnh nhân COPD có tắc 
nghẽn nặng và có triệu chứng viêm phế quản 
mạn. Trong nghiên cứu này, 1.225 bệnh nhân 
dùng roflumilast phối hợp với liệu pháp bộ ba 
so với 1.215 bệnh nhân chỉ dùng liệu pháp bộ ba 
đơn thuần. Roflumilast cộng liệu pháp bộ ba giảm 
11% số đợt cấp so với liệu pháp bộ ba đơn thuần 
nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (RR 0,89; KTC 
95% 0,78 – 1.00; p = 0,056) (35). Do hiệu quả giảm 
đợt cấp còn hạn chế, giá thuốc tương đối cao và 
tác dụng phụ tương đối nhiều nên roflumilast vẫn 
chưa được chỉ định rộng rãi ở bệnh nhân COPD.
THEOPHyLLINE UỐNG LIỀU THẤP 
KHÔNG LÀM GIẢM ĐỢT CẤP COPD
Theophylline đường uống liều thấp đã từng được 
đề xuất như là một biện pháp khắc phục tình trạng 
đề kháng ICS ở bệnh nhân COPD thông qua cơ 
chế theophylline có thể làm tăng hoạt tính men 
HDAC (histone deacetylases). Một thử nghiệm 
lâm sàng tại Anh ở 1.567 bệnh nhân COPD đang 
dùng ICS (80% đang dùng ICS/LABA/LAMA) 
nhưng có ≥ 2 đợt cấp trong năm trước, 772 bệnh 
 Tổng quan
11
Hô hấp số 17/2018
nhân uống theophylline 200 mg/ngày và 764 bệnh 
nhân uống giả dược trong 1 năm. Kết quả cho 
thấy theophylline uống liều thấp không làm giảm 
số đợt cấp trung bình-nặng so với giả dược (tần 
suất 2,24/năm so với 2,23/năm) (36). Tuy nhiên, 
dùng theophylline uống liều thấp lại đi kèm với 
nhiều tác dụng phụ gồm biến cố tim mạch (2,4% 
so với 3,4%), nôn (10,9% so với 7,9%) và đau 
đầu (9,0% so với 7,9%). Như vậy, cho tới thời 
điểm này chưa có bằng chứng theophylline uống 
liều thấp như là một điều trị cộng thêm cho liệu 
pháp bộ ba nhằm giảm đợt cấp COPD.
KẾT LUẬN
Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, lựa chọn 
thuốc nào nhằm mục đích giảm đợt cấp cho từng 
bệnh nhân COPD cụ thể không hề đơn giản dù 
đã có hướng dẫn của GOLD. Căn cứ vào kết quả 
và tiêu chuẩn chọn bệnh của các thử nghiệm 
lâm sàng và nghiên cứu quan sát, LAMA và/
hoặc LABA là lựa chọn đầu tay cho phần lớn 
bệnh nhân COPD nhằm giảm đợt cấp COPD. 
ICS/LABA phù hợp cho các bệnh nhân COPD 
có tiền sử hen, BCAT/máu tăng cao, không có 
sẵn LAMA/LABA. Liệu pháp bộ ba dành cho 
bệnh nhân có nhiều triệu chứng và có nhiều đợt 
cấp đã điều trị bằng các liệu pháp khác vừa nêu. 
Azithromycin chỉ nên xem xét cho bệnh nhân 
COPD nặng vẫn còn đợt cấp dù đã dùng liệu pháp 
bộ ba. Bác sĩ không nên chỉ định theophylline 
uống liều thấp nhằm mục đích giảm đợt cấp cho 
bệnh nhân COPD.
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 
(GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, 
and prevention of COPD (updated 2019). Available at: 
 Accessed: 1 Jan 2019, 
2019
2. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic 
therapy in exacerbations of chronic obstructive 
pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204
3. Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, et al. Frequency 
of exacerbations in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease: an analysis of the SPIROMICS 
cohort. Lancet Respir Med 2017; 5:619-626
4. Lim S, Lam DC, Muttalif AR, et al. Impact of chronic 
obstructive pulmonary disease (COPD) in the Asia-
Pacific region: the EPIC Asia population-based survey. 
Asia Pac Fam Med 2015; 14:4
5. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to 
exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. 
N Engl J Med 2010; 363:1128-1138
6. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman 
Sanchez P, et al. Severe acute exacerbations and 
mortality in patients with chronic obstructive pulmonary 
disease. Thorax 2005; 60:925-931
7. Spencer S, Jones PW. Time course of recovery of health 
status following an infective exacerbation of chronic 
bronchitis. Thorax 2003; 58:589-593
8. Suissa S, Dell’Aniello S, Ernst P. Long-term natural 
history of chronic obstructive pulmonary disease: severe 
exacerbations and mortality. Thorax 2012; 67:957-963
9. Siler TM, Donald AC, O’Dell D, et al. A randomized, 
parallel-group study to evaluate the efficacy of 
umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mug on health-related 
quality of life in patients with COPD. Int J Chron Obstruct 
Pulmon Dis 2016; 11:971-979
10. Singh D, Barnes PJ, Stockley R, et al. Pharmacological 
treatment of COPD: the devil is always in the detail. Eur 
Respir J 2018; 51
11. Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined 
corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one 
inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic 
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database 
Syst Rev 2012:CD006829
12. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, et al. Pneumonia 
risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol 
compared with vilanterol alone in patients with COPD. 
Ann Am Thorac Soc 2015; 12:27-34
13. Crim C, Calverley PMA, Anderson JA, et al. Pneumonia 
risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol in 
COPD patients with moderate airflow limitation: The 
SUMMIT trial. Respir Med 2017; 131:27-34
14. Bafadhel M, Peterson S, De Blas MA, et al. Predictors 
of exacerbation risk and response to budesonide in 
patients with chronic obstructive pulmonary disease: 
a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet 
Respir Med 2018; 6:117-126
15. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of 
tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N 
Engl J Med 2008; 359:1543-1554
16. Short PM, Williamson PA, Elder DHJ, et al. The impact 
of tiotropium on mortality and exacerbations when added 
to inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonist 
therapy in COPD. Chest 2012; 141:81-86
Tài liệu tham khảo 
 Tổng quan
12
Hô hấp số 17/2018
17. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium 
versus salmeterol for the prevention of exacerbations of 
COPD. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103
18. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al. Once-daily 
indacaterol versus tiotropium for patients with severe 
chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): 
a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet 
Respir Med 2013; 1:524-533
19. Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, et al. Tiotropium 
and olodaterol in the prevention of chronic obstructive 
pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a 
double-blind, randomised, parallel-group, active-
controlled trial. Lancet Respir Med 2018; 6:337-344
20. Donohue JF, Betts KA, Du EX, et al. Comparative 
efficacy of long-acting beta2-agonists as monotherapy 
for chronic obstructive pulmonary disease: a network 
meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 
12:367-381
21. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-
Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for 
COPD. N Engl J Med 2016; 374:2222-2234
22. Beeh KM, Burgel PR, Franssen FME, et al. How Do Dual 
Long-Acting Bronchodilators Prevent Exacerbations of 
Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Am J Respir 
Crit Care Med 2017; 196:139-149
23. Calverley PMA, Tetzlaff K, Vogelmeier C, et al. 
Eosinophilia, Frequent Exacerbations, and Steroid 
Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 
Am J Respir Crit Care Med 2017; 196:1219-1221
24. Chapman KR, Hurst JR, Frent SM, et al. Long-Term Triple 
Therapy De-escalation to Indacaterol/Glycopyrronium in 
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
(SUNSET): A Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy 
Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198:329-
339
25. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine 
triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist 
therapy for chronic obstructive pulmonary disease 
(TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised 
controlled trial. Lancet 2017; 389:1919-1929
26. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple 
therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic 
obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-
blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 
2018; 391:1076-1084
27. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily 
Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients 
with COPD. N Engl J Med 2018; 378:1671-1680
28. Zheng Y, Zhu J, Liu Y, et al. Triple therapy in the 
management of chronic obstructive pulmonary disease: 
systematic review and meta-analysis. BMJ 2018; 
363:k4388
29. Izquierdo JL, Cosio BG. The dose of inhaled 
corticosteroids in patients with COPD: when less is better. 
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13:3539-3547
30. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for 
prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 
2011; 365:689-698
31. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, et al. Azithromycin 
maintenance treatment in patients with frequent 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease 
(COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2:361-368
32. Assayag D, Mostafavi-Pour-Manshadi SM, et al. Long-
term azithromycin therapy to reduce acute exacerbations 
in patients with severe chronic obstructive pulmonary 
disease. Respir Med 2018; 138:129-136
33. Han MK, Tayob N, Murray S, et al. Predictors of chronic 
obstructive pulmonary disease exacerbation reduction 
in response to daily azithromycin therapy. Am J Respir 
Crit Care Med 2014; 189:1503-1508
34. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, et al. Effect 
of roflumilast on exacerbations in patients with severe 
chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by 
combination therapy (REACT): a multicentre randomised 
controlled trial. Lancet 2015; 385:857-866
35. Kiff C, Ruiz S, Varol N, et al. Cost-effectiveness of 
roflumilast as an add-on to triple inhaled therapy vs triple 
inhaled therapy in patients with severe and very severe 
COPD associated with chronic bronchitis in the UK. Int J 
Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13:2707-2720
36. Devereux G, Cotton S, Fielding S, et al. Effect of 
Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on 
Exacerbations in Patients With COPD: A Randomized 
Clinical Trial. JAMA 2018; 320:1548-1559