Phenotype đợt cấp COPD và nhiễm khuẩn hô hấp mạn tính

 Tổng quan
8
Hô hấp số 15/2018
1. MICROBIOME HÔ HẤP 
Microbiome cơ thể: 
Microbiome được định nghĩa như một tập hợp 
toàn bộ vi sinh vật đồng sinh, cộng sinh và gây 
bệnh tồn tại bên trong như đường tiêu hóa, miệng, 
mũi... hoặc trên bề mặt da của cơ thể người. Số 
lượng vi sinh vật trong microbiome cơ thể người 
khoảng 100 tỉ tỉ, nhiều gấp 10 lần số lượng toàn 
bộ các tế bào cơ thể và số gen vi khuẩn gấp 100–
1000 lần số gen người. Quần thể microbiome 
không chỉ tồn tại song song ở cơ thể người mà 
có sự tương tác giữa microbiome và ký chủ. 
Microbiome mang lại một số chức năng chuyển 
hóa cho cơ thể ký chủ (1).
Microbiome hô hấp: 
Quan niệm trước đây cho rằng ở người bình 
thường đường hô hấp từ thanh môn trở xuống là 
hoàn toàn vô khuẩn dù cho có sự liên tiếp với 
đường dẫn khí trên, sự kế cận với ống tiêu hóa 
và sự tiếp xúc thường xuyên với môi trường bên 
ngoài qua hơi thở. Hiện tượng này là do phổi có 
nhiều cơ chế bảo vệ để hạn chế vi khuẩn sinh sống 
và phát triển. Tuy nhiên gần đây những kỹ thuật 
vi sinh không liên quan đến cấy (như kỹ thuật giải 
trình tự gen 16S rRNA) ra đời cho thấy có sự hiện 
diện của nhiều loại vi khuẩn ở phổi người bình 
thường khỏe mạnh không hút thuốc, trong đó chỉ 
có 30% vi khuẩn được phát hiện bằng kỹ thuật 
cấy cổ điển. Nhờ đó, bức tranh về cộng đồng vi 
khuẩn hoàn chỉnh trong môi trường ở phổi dần 
dần được hình thành (2).
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự hiện 
diện của vi khuẩn trong đường hô hấp dưới với 
số lượng ít (100–1000/ ml dịch rửa phế quản) 
so với vi khuẩn đường tiêu hóa do tại phổi có 
ít chất dinh dưỡng hơn và trên bề mặt phế nang 
có chất surfactant giàu lipid có tính kìm khuẩn. 
Thành phần của vi khuẩn trong microbiome phổi 
tương tự với vi khuẩn thường trú ở vùng hầu 
họng cho thấy vi khuẩn vào phổi do hiện tượng 
hít (microaspiration) trong khi ngủ.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự hiện diện 
của vi khuẩn ở phổi, bao gồm các yếu tố liên quan 
đến hiện tượng xâm nhập vi khuẩn vào phổi (như 
hít thở không khí có chứa vi khuẩn vào phổi, 
microaspiration trong khi ngủ hay do rối loạn 
nuốt, sự phân tán của vi khuẩn trên niêm mạc phế 
quản...) hay hiện tượng loại bỏ vi khuẩn ra khỏi 
phổi (như phản xạ ho, thanh thải đàm nhày của 
biểu mô - lông chuyển, khả năng bảo vệ của cơ 
thể và của phổi..). Các yếu tố ảnh hưởng đến sự 
phát triển tại chỗ của vi khuẩn cũng rất quan trọng 
bao gồm nguồn dinh dưỡng cho vi khuẩn, nhiệt 
độ, pH, áp lực oxy, số lượng tế bào viêm và khả 
năng kích hoạt các tế bào viêm tại chỗ, sự cạnh 
tranh với hệ vi khuẩn tại chỗ và sự tương tác của 
tế bào biểu mô và vật chủ... (3) (hình 1). 
Hình 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến thành phần vi khuẩn 
trong microbiome phổi
PHENOTYPE ĐỢT CẤP COPD VÀ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP 
MẠN TÍNH
TS.BS Đỗ THỊ TƯờNG OANH
Giảng viên Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
 Tổng quan
9
Hô hấp số 15/2018
2. MICROBIOME HÔ HẤP VÀ COPD 
Các nghiên cứu trước đây bằng phương pháp cấy 
vi khuẩn cổ điển cho thấy có sự gia tăng hiện 
diện của nhiều loại vi khuẩn, bao gồm cả các vi 
khuẩn gây bệnh ở đường hô hấp dưới ở khoảng 
30 - 50% bệnh nhân COPD trong giai đoạn ổn 
định và gia tăng tái xuất hiện các vi khuẩn cơ hội 
như Pseudomonas aeroginosa. Các vi khuẩn này 
được mệnh danh là vi khuẩn định cư (colonizing 
bacteria) và có liên quan với đáp ứng viêm, giảm 
chức năng hô hấp và gia tăng triệu chứng thường 
ngày của bệnh nhân COPD. Sự hiện diện của 
vi khuẩn ở đường hô hấp dưới của bệnh nhân 
COPD cho thấy cơ chế đề kháng của vật chủ bị 
phá vỡ. Viêm toàn thể và viêm đường dẫn khí 
vốn là cơ chế bệnh sinh chính của COPD đã làm 
thay đổi tính ổn định của hệ microbiome tại phổi 
(dysbiosis), làm phản ứng viêm nặng nề hơn và 
microbiome phổi mất ổn định nhiều hơn.
Giả thuyết “Vòng xoắn bệnh lý”: Phơi nhiễm 
khói thuốc lá hay chất đốt sinh khối làm thay đổi 
cơ chế bảo vệ tại phổi dẫn đến một số vi khuẩn 
gây bệnh có thể xâm nhập, tồn tại và phát triển 
ở đường hô hấp dưới bằng cách hít vào hay 
microaspiration. Những vi khuẩn này truyền tín 
hiệu thông qua nhiều thụ thể trên niêm mạc đường 
dẫn khí và tế bào miễn dịch và gây nên hiện tượng 
viêm nhằm cố gắng loại trừ vi khuẩn. Tuy nhiên, 
hiện tượng viêm này lại hủy hoại nặng thêm cơ 
chế bảo vệ tại phổi, để cho vi khuẩn gây bệnh tồn 
tại và phát triển nhiều hơn nữa trong phổi và tạo 
thành “vòng xoắn bệnh lý”. Vòng xoắn của viêm 
và nhiễm khuẩn mạn tính này dẫn đến hư hỏng 
và mất chức năng phổi đặc trưng của COPD ngay 
cả khi nguyên nhân gây bệnh đã được loại bỏ (4) 
(hình 2). 
Các nghiên cứu dùng những kỹ thuật vi 
sinh không liên quan đến phương pháp cấy gần 
đây trên bệnh nhân COPD ổn định cho thấy có 
sự hiện diện thường xuyên nhưng không thuần 
nhất của microbiome trong phổi với Pseudomonas, 
Haemophilus hoặc Stenotrophomonas spp chiếm ưu 
thế. Khảo sát thành phần của vi khuẩn/ microbiome 
cho thấy có giảm tính đa dạng so với người bình 
thường và tình trạng giảm tính đa dạng này có 
liên quan đến gia tăng độ nặng của COPD.
Hình 2. Giả thuyết vòng xoắn bệnh lý 
trong cơ chế bệnh sinh COPD (4)
Trong đợt cấp COPD, một số nghiên cứu 
cho thấy tỉ lệ nhiễm khuẩn và tải lượng vi khuẩn 
không gia tăng. Vi khuẩn được tìm thấy trong 
bệnh phẩm đường hô hấp cả trong và ngoài 
đợt cấp cho thấy sự hiện diện của vi khuẩn 
không hẳn là nguyên nhân đợt cấp trong một số 
trường hợp (5). Những nghiên cứu băng kỹ thuật 
giải trình tự gen 16S rRNA gần đây cho thấy 
trong đợt cấp COPD, có hiện tượng giảm nhẹ 
và không có ý nghĩa thống kê tính đa dạng vi 
khuẩn so với lúc ổn định, đồng thời có sự tăng 
nhẹ Proteobacteria (Haemophilus) và giảm nhẹ 
Firmicute (Streptococcus) (6,7) (hình 3). 
3. KIỂU HÌNH COPD VÀ ĐỢT CẤP
Kiểu hình COPD:
COPD là một bệnh lý không thuần nhất. Các 
nhóm bệnh nhân COPD có biểu hiện lâm sàng rất 
khác nhau: ngoài tắc nghẽn luồng khí là rối loạn 
cơ bản tại phổi, các biểu hiện ngoài phổi của bệnh 
thường không giống nhau, phân độ và tiên lượng 
bệnh không chỉ dựa vào FEV
1
 mà còn nhiều yếu 
tố khác (mức độ khó thở, chất lượng cuộc sống, 
nguy cơ đợt cấp, bệnh lý đồng mắc...). Bệnh nhân 
COPD cũng không đáp ứng hoàn toàn như nhau 
đối với các loại thuốc. Có nhiều bằng chứng cho 
thấy COPD là một bệnh lý đa kiểu hình có thể liên 
 Tổng quan
10
Hô hấp số 15/2018
quan đến tuổi tác, lối sống, kiểu di truyền và phơi 
nhiễm môi trường, vì vậy cần nhận diện những 
kiểu hình bao gồm những nhóm bệnh nhân có 
đáp ứng với những biện pháp điều trị khác nhau 
để có hướng điều trị thích hợp. Kiểu hình COPD 
được định nghĩa như là một nhóm các thuộc tính 
bệnh mô tả sự khác biệt của các nhóm bệnh nhân 
COPD có liên quan đến các kết cục lâm sàng khác 
nhau (triệu chứng, đợt cấp, đáp ứng điều trị, tốc 
độ diễn tiến bệnh và tử vong). Một số kiểu hình 
được đề nghị như: Đợt cấp thường xuyên; Viêm 
phế quản mạn và tăng tiết đàm; Khí phế thủng và 
căng phồng phổi quá mức; Hội chứng chồng lắp; 
Viêm toàn thể và bệnh đồng mắc; Sụt giảm nhanh 
FEV
1
... Kiểu hình và tiếp cận điều trị theo kiểu 
hình COPD giúp đánh giá điều trị và tiên lượng 
bệnh tốt hơn vì vậy cần được chú ý xem xét, có 
thêm nhiều cơ sở dữ liệu lâm sàng để hướng tới 
điều trị hiệu quả và hợp lý hơn. 
Hình 3. Tính đa dạng và thành phần vi khuẩn 
ở 4 thời điểm: ổn định (stable), đợt cấp (Exac), 
sau điều trị (Post) và hồi phục (Rec) (7).
Kiểu hình đợt cấp COPD: 
Theo GOLD 2018, đợt cấp COPD được định 
nghĩa “là tình trạng diễn biến xấu hơn cấp tính 
của các triệu chứng hô hấp dẫn đến phải thêm 
thuốc điều trị”. Hậu quả của các đợt cấp COPD 
làm cho bệnh nhân viêm đường thở nhiều hơn, sụt 
giảm nhanh chức năng hô hấp, chất lượng cuộc 
sống kém, gia tăng tỉ lệ tử vong và cuối cùng là 
tăng chi phí kinh tế - xã hội. 
Các yếu tố sau làm gia tăng nguy cơ vào đợt 
cấp của bệnh nhân COPD:
- Lớn tuổi
- COPD nặng (khó thở nhiều, FEV
1 
thấp, 
PaO
2
 thấp)
- Tiền sử nhiều đợt cấp
- Dùng kháng sinh và corticosteroid toàn 
thân trong năm qua
- Tăng tiết nhiều đàm 
- Vi khuẩn định cư ngoài đợt cấp
- Bệnh lý đồng mắc (bệnh tim mạch, yếu cơ, 
trào ngược dạ dày- thực quản).
Nguyên nhân của các đợt cấp rất đa dạng: 
liên quan đến sinh học (viêm, nhiễm virus hô 
hấp, nhiễm vi khuẩn hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn - 
virus...); liên quan đến bệnh lý lâm sàng (các bệnh 
lý đồng mắc, suy tim, thuyên tắc phổi, kém đáp 
ứng với điều trị...); liên quan đến các yếu tố xã hội 
(tuân thủ điều trị kém, điều kiện kinh tế - xã hội 
kém, ít hỗ trợ gia đình...) và cuối cùng là không 
rõ nguyên nhân, trong đó các nguyên nhân liên 
quan đến viêm nhiễm chiếm đa số. Biểu hiện của 
các đợt cấp COPD cũng rất thay đổi: một số đợt 
cấp liên quan đến viêm đường thở do neutrophil, 
một số đợt cấp khác có hiện tượng viêm gia tăng 
eosinophil (8). Cũng tương tự như khái niệm kiểu 
hình COPD, đợt cấp COPD cũng là những biến 
cố có biểu hiện không đồng nhất và người ta có 
khuynh hướng phân chia thành các phụ nhóm gọi 
là các kiểu hình đợt cấp COPD và có các hướng 
điều trị khác nhau. 
Gao và cs khảo sát tế bào trong đàm của bệnh 
nhân trong đợt cấp COPD và phân chia thành 4 
phụ nhóm của đợt cấp COPD: đợt cấp tăng eosin-
ophil, đợt cấp tăng neutrophil, đợt cấp có tế bào 
 Tổng quan
11
Hô hấp số 15/2018
hỗn hợp và đợt cấp có ít tế bào. Trong đó 83% 
bệnh nhân trong nhóm tăng neutrophil có bằng 
chứng của nhiễm vi khuẩn và nhiều người có đáp 
ứng kém với điều trị. Bệnh nhân có đợt cấp nhóm 
tăng neutrophil và nhóm hỗn hợp có chức năng 
hô hấp kém và tăng viêm nhiều hơn so với các 
nhóm khác (9).
Hình 4. Phân nhóm đợt cấp theo Bafadhel (10). A: Biểu đồ thể 
hiện điểm trung bình cho ba dạng yếu tố sinh học (protein 
tiền viêm, Th1, Th2) được phân loại trong bốn dạng tổ hợp 
(cluster). B: Thể hiện phân phối đặc điểm sinh học trong các 
tổ hợp đợt cấp COPD ở dạng không gian ba chiều. 
Bafadhel và cs khảo sát 182 đợt cấp trên 86 
bệnh nhân COPD bao gồm các đợt cấp do nhiễm 
vi khuẩn (phân lập có vi khuẩn bằng phương 
pháp cấy > 107 CFU, đợt cấp do nhiễm virus 
khi tìm thấy virus trong đàm bằng phương pháp 
PCR, đợt cấp đồng nhiễm vi khuẩn - virus và đợt 
cấp tăng eosinophil (>3% eosinophil/ đàm) và 
khảo sát các chất đánh dấu sinh học trong máu 
và trong đàm. Để khảo sát 3 kiểu viêm khác nhau 
(pro-inflammatory, Th1 và Th2), tác giả dùng 3 
chất đánh dấu sinh học (TNF RII, CXCL11 và 
CCL17) để phân các đợt cấp thành 4 tổ hợp kiểu 
hình: đợt cấp nhiễm vi khuẩn ưu thế, đợt cấp 
nhiễm virus ưu thế, đợt cấp tăng eosinophil ưu 
thế và đợt cấp ít tế bào viêm (10) (hình 4). Để xác 
định nhóm đợt cấp nhiễm vi khuẩn chiếm ưu thế, 
chất đánh dấu sinh học được đề nghị là IL 1beta 
với giá trị ngưỡng là 125pg/ml (độ nhạy 90%, độ 
đặc hiệu 80%). Tương tự, đối với nhóm đợt cấp 
nhiễm virus chiếm ưu thế là dùng CXCL 10 với 
giá trị ngưỡng 56pg/ml (độ nhạy 75%, độ đặc 
hiệu 65%); đối với đợt cấp eosinophil ưu thế, 
eosinophil trong máu >2% có độ nhạy 90% và 
độ đặc hiệu 60%) (10). Từ phân phối này cho thấy 
bản chất sinh học các đợt cấp COPD là không 
giống nhau, và do vậy, thái độ tiếp cận điều trị 
cũng cần thay đổi đối với từng nhóm bệnh học.
Tác giả Lopez Campos đề nghị phân nhóm 
đợt cấp vừa dựa trên độ nặng của đợt cấp trên 
lâm sàng (thang điểm BAP-65 hay DeCOPD hay 
Roche), vừa dựa trên các yếu tố phân nhóm theo 
bệnh học (eosinophil /đàm và đàm mủ) để xếp 
thành 4 nhóm tương tự bảng phân nhóm ABCD 
của GOLD cho bệnh nhân COPD ổn định (11). 
Hình 5. Phân nhóm đợt cấp theo Lopez Campos (11)
Phân chia kiểu hình đợt cấp COPD nhằm 
hướng đến việc tiếp cận điều trị hiệu quả hơn, 
ví dụ kiểu hình tăng eosinophil ưu thế có lẽ sẽ 
đạt hiệu quả tốt khi điều trị với corticosteroid 
trong khi nhóm nhiễm vi khuẩn ưu thế theo lý 
luận sẽ chỉ hiệu quả với kháng sinh mà không 
cần sử dụng corticosteroid. Tuy nhiên vẫn chưa 
có những thử nghiệm lâm sàng hướng đến việc 
điều trị đợt cấp theo kiểu hình. Một số nghiên 
cứu cho thấy kháng sinh và corticosteroid làm 
thay đổi microbiome ở bệnh nhân COPD, giảm 
tính đa dạng biểu hiện bởi giảm Streptococcus và 
gia tăng Haemophilus và Moraxella ở những đối 
tượng được điều trị với corticosteroid đơn thuần. 
Ngược lại đối với những bệnh nhân được điều trị 
với kháng sinh. Tình trạng này vẫn tiếp tục duy trì 
sau khi đã ngưng thuốc (7).
 Tổng quan
12
Hô hấp số 15/2018
KẾT LUẬN 
Có sự hiện diện của vi khuẩn trong phổi người 
bình thường gọi là microbiome hô hấp và tính đa 
dạng, thành phần của microbiome thay đổi đáng 
kể trong các bệnh lý phổi mạn tính như COPD. 
COPD là một bệnh lý không thuần nhất và các 
đợt cấp COPD cũng không thuần nhất và bao 
gồm nhiều kiểu hình khác nhau. Kiểu hình đợt 
cấp COPD được phân chia ra sao, vai trò của 
microbiome hô hấp trong diễn tiến của bệnh 
COPD và các đợt cấp COPD, cách tiếp cận điều 
trị đợt cấp COPD theo kiểu hình là những vấn đề 
còn đang được nghiên cứu.
Tài liệu tham khảo
1. Gates K, Martinez F. The human microbiome in 
the lung. Chronic Obstr Pulm Dis (Miami). 2016; 
3(1):466-472.
2. Sze MA, Hogg JC, Sin DD. Bacterial microbiome 
of lungs in COPD. Int J COPD 2014:9 229–238.
3. MK Han, YJ Huang, FJ Martinez. Significance 
of the microbiome in obstructive lung disease. 
Thorax 2012;67:456e463. doi:10.1136/
thoraxjnl-2011-201183.
4. Mammen M, Sethi S. COPD and the microbiome. 
Respirology 2016 (21): 590 – 599. 
5. Patel IS, Seemungal TAR, Wilks M, Lloyd-Owen 
SJ, Donaldson GC, Wedzicha JA. Relationship 
between bacterial colonisation and the frequency, 
character, and severity of COPD exacerbations. 
Thorax 2002;57:759–764. 
6. Beasley V, Joshi PV, Singanayagam A, Molyneaux 
PL, Johnston SL, Mallia P. Lung microbiology and 
exacerbations in COPD; Int J COPD 2012:7 555–
569.
7. Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, Spivak A, 
Mayhew D, Miller BE, Tal-Singer R, Johnston SL, 
Ramsheh MY, Barer MR, Brightling CE, Brown 
JR. Lung microbiome dynamics in COPD 
exacerbations Eur Respir J 2016; 47: 1082–1092 | 
DOI: 10.1183/13993003.01406-2015
8. MacDonald M, Korman T, King P, Hamza K. 
Exacerbation phenotyping in COPD. Respirology 
2013 (18): 1280 – 1281, doi: 10.1111/resp 12197 
9. Gao P, Zhang J, He X, Hao Y, Wang K, Gibson 
PG. Sputum inflammatory cell-based classification 
of patients with acute exacerbation of chronic 
obstructive pulmonary disease. PloS One 2013; 8: 
e57678.
10. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease: identification of biologic clusters and their 
biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 
662–71.
11. Lopez-Campos JL, Agustí A. Heterogeneity 
of chronic obstructive pulmonary disease 
exacerbations: a two-axes classification proposal. 
Lancet Respir Med 2015; 3: 729–34. 
org/10.1016/ S2213-2600(15)00242-8
12. Zhou A, Zhou Z, Zhao Y, Chen P. The recent 
advances of phenotypes in acute exacerbations 
of COPD. International Journal of COPD 2017:12 
1009–1018