Phát triển các Phác đồ điều trị Helicobacter pylori

22 số 79 - tháng 6/2017
nghiên cứu phát triển 
Người dịch: NguyễN Thị Thu Thủy, Lê Bá hải
Trường Đại học dược hà Nội 
Phát triển các Phác đồ điều trị 
helicobacter Pylori
So với phác Đồ bộ ba cổ ĐiểN, các khuyếN cáo Điều Trị hiệN Nay Đã 
Thay Đổi rấT Nhiều do TìNh hìNh kháNg kháNg SiNh có xu hướNg gia 
TăNg. TrêN Thực Tế, Sự gia TăNg ThấT bại Điều Trị TroNg diệT Trừ 
heLicoBacTer pyLori, do kháNg clariThromyciN, Thúc Đẩy pháT 
TriểN các phác Đồ kháNg SiNh mới áp dụNg TroNg Thực hàNh lâm 
SàNg. các phác Đồ Điều Trị mới lầN luợT Đuợc giới Thiệu Để Thay 
Thế cho phác Đồ bộ ba cổ ĐiểN, TroNg Đó phác Đồ bộ bốN dựa TrêN 
biSmuTh là phác Đồ Được giới Thiệu gầN Đây NhấT.
23số 79 - tháng 6/2017
nghiên cứu phát triển 
Vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) sẽ tồn tại dai dẳng trong cơ thể, nếu không được điều trị diệt trừ hiệu quả. Do khả năng sinh trưởng, nhân lên trong môi trường acid và đặc tính nhạy cảm dao động với các loại kháng sinh, 
các phác đồ điều trị diệt trừ H. pylori hiện nay thường là sự kết 
hợp của một thuốc ức chế bơm proton và hai kháng sinh. Thuốc 
ức chế bơm proton (PPI) trung hòa pH dạ dày, làm thuốc kháng 
sinh không bị phá hủy và có tác dụng giảm đau.
các loại thuốc chính được sử dụng
Thuốc ức chế bơm proton (PPI)
PPI ức chế sự bài tiết acid hydrochloric của tế bào thành dạ dày, bằng cách ức chế enzym H+/K+/ATPase là enzym chịu trách nhiệm cho quá trình bài tiết ion H+. Thuốc nên được sử dụng 1 liều duy nhất hàng ngày vào thời 
điểm trước bữa ăn sáng đầu tiên để đạt hiệu quả tối ưu. Sinh 
khả dụng của PPI tăng nhanh trong quá trình điều trị, cho phép 
kiểm soát nhanh chóng và hiệu quả bài tiết acid dịch vị. Danh 
sách các thuốc PPI đang sử dụng trong điều trị và chế độ liều 
tương ứng sử dụng trong điều trị diệt trừ H. pylori được trình 
bày trong bảng 1.
Kháng sinh
 - Amoxicilin là kháng sinh họ beta-lactam duy nhất được sử 
dụng trong điều trị nhiễm H. pylori. Amoxicilin là kháng sinh diệt 
khuẩn, ức chế bước cuối cùng của quá trình tổng hợp peptidogly-
can do cấu trúc tương tự với các dipeptid D-alanyl-D-alanin. Các 
protein PBP (protein gắn penicilin), nằm trên mặt ngoài của màng 
sinh chất, là đích tác dụng của kháng sinh này. Để tiếp cận đích 
tác dụng, amoxicilin phải vượt qua lớp vách tế bào vi khuẩn.
- Clarithromycin, kháng sinh kìm khuẩn nhóm macrolid. Đích tác 
dụng của các macrolid là vị trí peptidyl-transferase vùng V của 
tiểu phân ribosom rARN 23 S. Bằng cách ức chế enzym này làm 
dừng sự tổng hợp kéo dài chuỗi peptid, dẫn đến rối loạn tổng 
hợp protein của vi khuẩn.
- Metronidazol là kháng sinh nhóm 5-nitro imidazol. Kháng sinh 
này được khử hóa thành gốc nitro-anion là dạng có hoạt tính 
bởi enzym adenine nicotinamid dinucleotid phosphat (NADPH) - 
nitroreductase bên trong các tế bào vi khuẩn. Các gốc này làm 
biến đổi ADN và gây chết tế bào vi khuẩn theo cơ chế đột biến 
apoptosis.
phác đồ bộ ba
Phác đồ bộ 3 được xây dựng lần đầu tiên năm 1993. Sau hội 
nghị đồng thuận năm 1999, phác đồ bộ ba chính thức được đề 
xuất để diệt trừ H. pylori là sự phối hợp giữa PPI, clarithromy-
cin và amoxicilin (bảng 2). Bổ sung PPI vào phác đồ 2 kháng 
sinh giúp tăng tỷ lệ diệt trừ, giảm nguy cơ đề kháng kháng sinh 
nguyên phát và thứ phát. Với trẻ em, nguyên tắc phối hợp này 
được giữ nguyên, chỉ thay đổi về liều điều trị. Trong trường hợp 
có chống chỉ định, phác đồ 3 thuốc có thể được thay đổi cho 
phù hợp (bảng 3).
PPI có thể được duy trì sau khi kết thúc liệu trình điều trị bằng 
phác đồ bộ ba. Độ dài của liệu trình điều trị duy trì ức chế tiết 
acid thay đổi theo từng chỉ định cụ thể:
- Loét tá tràng không biến chứng: Điều trị duy trì PPI là không 
cần thiết sau khi kết thúc liệu trình điều trị diệt khuẩn.
- Loét tá tràng có biến chứng hoặc loét dạ dày có hoặc không 
có biến chứng: PPI chỉ nên được duy trì tiếp từ 3 đến 7 tuần sau 
khi điều trị diệt trừ H. pylori, tùy theo triệu chứng lâm sàng của 
bệnh nhân (đau, chảy máu) hay kích thước của ổ loét trên hình 
ảnh nội soi.
- Loét dạ dày - tá tràng có biến chứng xuất huyết tiêu hóa: Liệu pháp 
điều trị diệt trừ H. pylori nên bắt đầu ngay khi bệnh nhân có thể ăn 
được trở lại. PPI nên được duy trì, ngay cả khi phác đồ diệt trừ H. 
pylori chưa được sử dụng, để ngăn ngừa loét tái phát (hình 1). 
24 số 79 - tháng 6/2017
nghiên cứu phát triển 
Điều trị sau khi thất bại với phác đồ diệt khuẩn
Phác đồ điều trị bậc 1 gặp thất bại trên khoảng 30% bệnh nhân. 
Ở phác đồ bậc 2, không nên sử dụng clarithromycin cho bệnh 
nhân đã điều trị bằng phác đồ đầu tay do mức độ kháng kháng 
sinh này có thể lên tới 70-80% nếu có thất bại với phác đồ đầu 
tay. Điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp theo kết quả kháng 
sinh đồ có được sau mỗi lần nội soi là cần thiết.
Khi không có chỉ định nội soi hoặc không thể thực hiện phương 
pháp nuôi cấy vi khuẩn, liệu pháp điều trị ba thuốc được điều 
chỉnh như trong bảng 4.
Điều trị sau hai lần thất bại
Sau hai đợt điều trị liên tiếp, vẫn còn khoảng 9%-10% bệnh 
nhân không tiệt trừ được vi khuẩn. Các xét nghiệm đánh giá 
độ nhạy cảm của vi khuẩn rất cần thiết khi tình trạng kháng 
quinolon gia tăng nhanh chóng, trước khi lựa chọn phác đồ điều 
trị bậc ba. Sinh thiết dạ dày, hang vị và tiến hành nuôi cấy là 
phương pháp có thể được chỉ định.
Trong hầu hết các trường hợp, H. pylori có thể kháng cả 
clarithromycin và metronidazol. Hai thuốc có thể được dự kiến 
thay thế trong phác đồ điều trị là levofloxacin và rifabutin. Levo-
floxacin là quinolon duy nhất hiệu quả và đã được kiểm chứng 
với chỉ định này (bảng 5).
- Rifabutin nên được coi như phương án cuối cùng. Trên thực tế, 
đây là thuốc dự trữ chủ yếu sử dụng để điều trị lao, do đó cần 
tránh việc lạm dụng có thể làm gia tăng nguy cơ kháng kháng sinh 
này. Phác đồ sử dụng rifabutin được mô tả chi tiết trong bảng 6.
- Levofloxacin có hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn cao hơn đáng kể so 
với rifabutin (85% so với 45%).
Vấn đề tồn tại
 Trong 10 năm trở lại đây, hiệu quả điều trị của phác đồ bộ ba 
đã giảm đi đáng kể. Tình trạng đề kháng clarithromycin nguyên 
phát trước điều trị là nguyên nhân chính của hiện tượng này. 
Ở Pháp, tỷ lệ H. pylori được diệt trừ bởi phác đồ bộ 3 hiện nay 
đã thấp hơn 70%, trong khi tỷ lệ này đạt rất cao (trên 90%) tại 
thời điểm năm 2000.
 Do đó, các khuyến cáo điều trị mới nhất đã đồng thuận đưa 
ra kết luận sau: “Phác đồ bộ 3 chứa clarithromycin không còn 
được xem là lựa chọn theo kinh nghiệm đầu tay ở Pháp”.
gia tăng và phát triển đề kháng kháng 
sinh của h. pylori
Đề kháng kháng sinh là yếu tố quyết định sự thất bại của phác 
đồ điều trị diệt trừ H. pylori. Vi khuẩn này có thể phát triển khả 
năng kháng thuốc với tất cả các loại kháng sinh được sử dụng 
để diệt trừ nó. Trong 10 năm trở lại đây, tỷ lệ kháng clarithromy-
cin, metronidazol và levofloxacin đã không ngừng gia tăng.
Kháng clarithromycin
Tỷ lệ kháng clarithromycin đã tăng từ 15% lên hơn 20%. Hiện 
nay, tình trạng kháng thuốc này khá phổ biến và là yếu tố quan 
trọng gây thất bại điều trị diệt trừ H. pylori. Tỷ lệ kháng thuốc 
tăng cao đòi hỏi cần đánh giá toàn diện trước khi kê đơn kháng 
sinh này. Chế độ liều hoặc thời gian điều trị không ảnh hưởng 
tới đề kháng clarithromycin.
Cơ chế kháng macrolid được biết đến với sự xuất hiện một số 
đột biến điểm trên tiểu phân rARN 23 S, làm cho macrolid không 
thể gắn vào đích tác dụng của mình trên ribosom và giúp vi 
khuẩn có khả năng kháng chéo với các kháng sinh khác trong 
nhóm marcrolid. Kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm gen trên vi 
khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm đã cung cấp những 
bằng chứng chứng minh những luận điểm này. Gần đây, các xét 
nghiệm PCR khi tiến hành sinh thiết dạ dày giúp rút ngắn thời 
gian chẩn đoán nhiễm trùng và đánh giá khả năng đề kháng 
macrolid còn 2-3 giờ.
Kháng metronidazol
Tỷ lệ kháng metronidazol hiện tại được ước tính từ 40% đến 
60%. Tình trạng kháng các dẫn chất imidazol (metronidazol, 
tinidazol) ít ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và có thể khắc 
phục được khi sử dụng liều cao. So với clarithromycin, đề kháng 
imidazol ít có tác dụng lâm sàng hơn. Kháng với nitro-imidazol 
liên quan đến nhiều đột biến của gen rdxA mã hóa cho NADPH-
nitroreductase, enzym cần thiết cho sự hoạt hóa kháng sinh 
trong bào tương của vi khuẩn. Những đột biến này ngăn chặn 
sự khử các nhóm nitro của metronidazol bởi nitroreductase. Đột 
biến khác trên các gen khác (frxA và fdxB) cũng có liên quan 
tương tự.
 Hội nghị đồng thuận Maastricht III (2007) khuyến nghị không 
cần phải tiến hành đánh giá thường quy tính kháng thuốc của 
nhóm kháng sinh này.
25số 79 - tháng 6/2017
nghiên cứu phát triển 
Hình 2: Ví dụ về kháng sinh đồ
Kháng levofloxacin
Tỷ lệ kháng nguyên phát với quinolon không ngừng gia tăng ở 
Pháp. Tỷ lệ này được ghi nhận ở mức 10% vào năm 2004 và 
ước tính tăng lên khoảng 21% năm 2010. Vì vậy levofloxacin 
không được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay ở Pháp, mặc dù 
khả năng tiệt trừ vi khuẩn cao (90% năm 2004) do các chủng vi 
khuẩn có xu hướng ngày càng gia tăng tính kháng thuốc. Tăng 
liều và thời gian điều trị không ảnh hưởng đến tính kháng thuốc 
của vi khuẩn với levofloxacin. Các đột biến ở vùng có tên là 
“vùng xác định kháng quinolon” ở gen gyrA của H. pylori, phát 
hiện thông qua xét nghiệm sinh học phân tử, được coi là nguyên 
nhân gây nên tình trạng kháng thuốc này. Đột biến đơn cũng có 
thể gây ra mức độ kháng thuốc cao. Tuy nhiên, vẫn có những 
chủng vi khuẩn kháng levofloxacin mà không có đột biến này. Là 
kháng sinh dự trữ sử dụng thay thế trong trường hợp thất bại 
với phác đồ kháng sinh trước đó, levofloxacin chỉ được khuyến 
cáo sử dụng khi sau khi có kết quả kháng sinh đồ.
Xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh
- Kháng sinh đồ, được thực hiện sau khi nuôi cấy, nhằm xác định 
tính nhạy cảm với macrolid (khoanh giấy tẩm erythromycin) và 
với fluoroquinolon (khoanh giấy tẩm ciprofloxacin). Các khoanh 
giấy tẩm kháng sinh được đặt trên bề mặt thạch chứa vi khuẩn 
phân lập được từ mẫu bệnh phẩm. Nồng độ của kháng sinh 
trong môi trường thạch ở vùng giấy tẩm càng xa khoanh giấy 
tẩm kháng sinh càng nhỏ và ngược lại. H. pylori mọc chậm trên 
thạch gây nhiều khó khăn cho phương pháp kháng sinh đồ, đặc 
biệt khi vi khuẩn này có thể nhanh chóng chuyển dạng nghỉ 
(coccoid) không thể nuôi cấy được. Nhiều trường hợp cần cấy 
chuyển nhiều lần để thu được số lượng vi khuẩn đủ lớn, mọc 
được, dẫn đến kéo dài thời gian trả lời kết quả kháng sinh đồ. 
Trên thực tế, cần trung bình mười hai ngày sau nội soi để có kết 
quả kháng sinh đồ (hình 2).
- E-Test là phương pháp tin cậy cho phép xác định nồng độ ức 
chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh với vi khuẩn bằng cách sử 
dụng dải tẩm kháng sinh có thay đổi nồng dộ theo cấp số nhân 
liên tục. Thang đọc kết quả được in trên dải băng cho phép xác 
định kết quả nhanh hơn phương pháp kháng sinh đồ. 
Khoanh giấy kháng sinh đồ chuẩn và E-Test là các phương pháp 
đơn giản và phù hợp nhất trong phòng xét nghiệm vi sinh lâm 
sàng, có thể áp dụng trong thực hành. Các phương pháp này đã 
được chuẩn hóa và thẩm định bởi “Nhóm chuyên gia của Pháp 
về Helicobacter” (Groupe d’études français des Helicobacter-
GEFH) để xác định độ nhạy cảm với clarithromycin (“đĩa erythro-
mycin” hay E-Test cho clarithromycin).
- HelicoDR là kỹ thuật PCR phát hiện vi khuẩn bởi sự nhân lên 
trên dải băng, thông qua tách ADN của vi khuẩn trong mẫu 
sinh thiết lấy được từ nội soi; cho phép phát hiện H. pylori và 
xác định các đột biến có thể gây kháng clarithromycin hay các 
đột biến chính gây ra kháng levofloxacin. Dựa vào kết quả xét 
nghiệm này, có thể kê đơn phác đồ bộ 3 hiệu chỉnh phù hợp với 
độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh. PCR cho phép cung 
cấp kết quả trong vòng 24 giờ bằng cách tìm kiếm trực tiếp trên 
mẫu sinh thiết các đột biến liên quan đến tính kháng thuốc.
- Hiệu quả điều trị diệt trừ H. pylori phụ thuộc vào tình hình 
kháng kháng sinh ở từng địa phương. Tại Pháp, tỷ lệ thành công 
của liệu pháp điều trị ba thuốc dựa trên clarithromycin đã giảm 
xuống mức dưới 70%; tỷ lệ kháng nguyên phát của H. pylori với 
kháng sinh này hiện đã vượt mức 20%. Thực trạng này cho thấy 
phác đồ điều trị ba thuốc cổ điển có nguy cơ thất bại điều trị 
cao, do đó cần được từng bước loại bỏ.
- Cải tiến, đưa ra liệu pháp điều trị thay thế cho phác đồ bộ ba 
là cần thiết. Các phác đồ điều trị hiện nay đã được điều chỉnh 
phù hợp với tình trạng đề kháng nguyên phát cao với clarithro-
mycin và đảm bảo hiệu quả diệt trừ vi khuẩn ở tỷ lệ >80%. Lựa 
chọn phác đồ điều trị ban đầu tùy theo từng bệnh nhân đóng vai 
trò đặc biệt quan trọng với 2 xu hướng chính: điều trị tuần tự và 
phác đồ bộ 4 có chứa bismuth.
phác đồ điều trị tuần tự 
Từ năm 2000, khái niệm điều trị tuần tự (sequential therapy) 
dựa trên các phác đồ đang có đã ra đời.
Ở người lớn 
- Lựa chọn duy nhất có thể áp dụng được để đối phó với tình 
trạng kháng thuốc là hướng tiếp cận điều trị tuần tự (bảng 7), 
dùng cho bệnh nhân trong vòng mười ngày. Sau 2 giai đoạn liên 
tiếp điều trị năm ngày, nên điều trị duy trì bằng một thuốc PPI 
đơn độc từ bốn đến tám tuần, tùy theo chỉ định.
Liệu trình điều trị tuần tự có hiệu quả hơn là phối hợp sử dụng 
đồng thời các thuốc. Tuy nhiên chế độ điều trị này không sử 
dụng được nếu bệnh nhân dị ứng với penicilin.
Liệu trình điều trị tuần tự cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn 
phác đồ điều trị 3 thuốc trên các chủng vi khuẩn kháng clarithro-
mycin. Thật vậy, sử dụng phác đồ ba kháng sinh làm giảm đáng 
kể ảnh hưởng của đề kháng clarithromycin. Phác đồ này là một 
thay thế hiệu quả, trong trường hợp kháng clarithromycin và/
hoặc metronidazol hoặc khi không có kết quả kháng sinh đồ, với 
tỷ lệ tiệt trừ vi khuẩn cao hơn 80%.
26 số 79 - tháng 6/2017
- Trong trường hợp phác đồ tiệt trừ vi khuẩn thất bại, nên làm 
xét nghiệm đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng 
sinh trước khi lựa chọn phác đồ bậc 2. Nếu không phân lập 
được vi khuẩn thì không sử dụng lại các kháng sinh đã dùng 
trong phác đồ trước đó, đặc biệt là clarithromycin.
- Trong trường hợp phác đồ điều trị bậc 2 thất bại, hiếm gặp 
hơn so với phác đồ điều trị bộ ba cổ điển, cần thiết nội soi kết 
hợp với sinh thiết để phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ. 
Tính nhạy cảm của H. pylori với kháng sinh nên được xác định 
dựa trên kết quả nuôi cấy.
Chiến lược điều trị diệt H. pylori được khuyến cáo hiện nay với 
phác đồ điều trị tuần tự và phác đồ bộ 4 có chứa bismuth được 
mô tả chi tiết trong hình 3.
Trẻ em
Ở trẻ em, điều trị nhiễm H. pylori được thực hiện tương tự 
như người lớn, trừ việc không sử dụng phác đồ bộ 4 có chứa 
bismuth. Liệu trình điều trị tuần tự (bảng 8) nên được coi là lựa 
chọn đầu tay (buổi sáng và buổi tối).
Trong trường hợp dị ứng với penicilin, phác đồ bộ 3 kết hợp PPI, 
clarithromycin và metronidazol có thể được cân nhắc sử dụng. 
Nếu kết quả điều trị tiệt trừ vi khuẩn thất bại, gần như không 
còn lựa chọn điều trị nào phù hợp được khuyến cáo. 
Lúc này, đợt nội soi mới cần phải được thực hiện để có thể tiến 
hành xét nghiệm PCR để xác định các đột biến kháng clarithro-
mycin và levofloxacin, hoặc dựa trên nuôi cấy vi khuẩn và làm 
kháng sinh đồ.
kiểm soát tiệt trừ vi khuẩn
Do không chắc chắn về hiệu quả của điều trị kinh nghệm tiệt 
trừ H. pylori, nên cần kiểm tra lại hiệu quả diệt trừ vi khuẩn với 
bất cứ chỉ định nào để tránh nguy cơ thất bại điều trị chủ yếu 
do kháng kháng sinh và không tuân thủ điều trị. Việc xác định 
lại hiệu quả điều trị tiệt trừ vi khuẩn cho phép hạn chế nguy cơ 
xuất hiện các biến chứng loét tái phát và các hậu quả tiềm tàng 
khác của nhiễm trùng H. pylori dai dẳng, cũng như việc sử dụng 
phác đồ điều trị thay thế một cách không cần thiết cho bệnh 
nhân có các triệu chứng dai dẳng (sau khi đã sử dụng phác đồ 
tiệt trừ vi khuẩn).
Test hơi thở sử dụng urê đánh dấu (chứa carbon phóng xạ), 
Heli-Kit, là test phù hợp nhất cho việc đánh giá hiệu quả điều 
trị tiệt trừ H. pylori. Test thở nên được tiến hành sớm nhất một 
tháng sau khi kết thúc điều trị kháng sinh và ít nhất là mười bốn 
ngày sau khi ngừng điều trị PPI. Test Heli-Kit có độ nhạy và đặc 
hiệu cao trong chỉ định này nếu được thực hiện sau khi dùng 
kháng sinh hay PPI một khoảng thời gian phù hợp.
Nếu nội soi được chỉ định tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, việc 
tìm kiếm vi khuẩn phải được thực hiện dựa trên kết quả giải 
phẫu mô bệnh học kèm theo nuôi cấy vi khuẩn hoặc xét nghiệm 
PCR từ mẫu sinh thiết lấy trong quá trình nội soi. Ngược lại, cần 
tránh xét nghiệm huyết thanh học do phương pháp này chỉ cho 
kết quả âm tính sau khi bệnh nhân đã điều trị bằng phác đồ tiệt 
trừ H. pylori. 
Phương pháp tìm kiếm các kháng nguyên trong phân là một lựa 
chọn thay thế phù hợp ở trẻ em, vì vậy Test Helicobacter Infai 
45 mg được chỉ định cho trẻ từ 3-11 tuổi.
Xác định để điều trị tốt hơn
Những năm gần đây đã có nhiều thay đổi, cải tiến trong điều 
trị nhiễm H. pylori. Ở các quốc gia có tỷ lệ kháng clarithromycin 
cao như Pháp, liệu pháp điều trị 4 thuốc có chứa bismuth hiện 
dần thay thế cho phác đồ điều trị tuần tự và phác đồ điều trị ba 
thuốc cổ điển với vị trí phác đồ lựa chọn đầu tay. 
Do tình trạng đề kháng kháng sinh có xu hướng gia tăng, chiến 
lược điều trị đã được cải tiến và thay đổi trong quản lý các 
bệnh lý loét, biến chứng của bệnh lý ác tính, cũng như trong dự 
phòng ung thư dạ dày. Vai trò của điều trị tiệt trừ vi khuẩn một 
cách thường quy sẽ được khẳng định trong tương lai. Tuy vậy, 
tỷ lệ nhiễm H. pylori lớn trong cộng đồng, mức độ dung nạp 
và chi phí của phác đồ điều trị là câu hỏi lớn cần giải quyết với 
tiếp cận này.
nghiên cứu phát triển 
Nguồn: Actualités pharmaceutiques, số 536, tháng 5/2014