Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012-2016

Mừng Xuân
513 59 0866 - 7861
1
2019
BỘ Y TẾ XUẤT BẢN
Địa chỉ Tòa soạn: 138A Giảng Võ - Quận Ba Đình - Hà Nội
Tel: 0243.8461430 - 0243.7368367
TẠP CHÍ DƯỢC HỌC
ISSN 0866 - 7861 
01/2019 (Số 513 NĂM 59)
MỤC LỤC
NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT
 ● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, VŨ TIẾN 
DŨNG, THÁI KHẮC MINH: Nghiên cứu xây 
dựng mô hình 2D-QSAR dự đoán hoạt tính 
chống oxy hóa của các dẫn chất flavonoid và 
ứng dụng trên nhóm dẫn chất chalcon 3
 ● BÙI THỊ NGỌC THỰC, BÙI THỊ THU UYÊN, 
NGUYỄN HOÀNG ANH B, TRẦN NHÂN 
THẮNG, CẨN TUYẾT NGA, NGUYỄN THU 
MINH, DƯƠNG ĐỨC HÙNG, NGUYỄN GIA 
BÌNH, ĐÀO XUÂN CƠ, NGUYỄN HOÀNG 
ANH, VŨ ĐÌNH HÒA, NGÔ QUÝ CHÂU: 
Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 
tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 - 2016 9
 ● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, PHẠM THỊ MAI 
ANH: Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu 
phân niosome tadalafil 13
 ● TRẦN THỊ MỸ DUNG, BÙI MỸ HẠNH, 
CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN ĐỨC 
TUẤN: Định lượng đồng thời metronidazol và 
spiramycin I trong huyết tương người bằng 
LC-MS/MS 17
 ● NGUYỄN THỊ DUNG, PHẠM THANH HUYỀN, 
PHAN THỊ NGHĨA, TẠ MẠNH HÙNG: Phân tích 
atorvastatin và chất chuyển hóa trong huyết 
tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng 
siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ 22
 ● LÊ ĐÌNH CHI, ĐÀO DANH SƠN: Xây dựng 
phương pháp HPLC đơn giản để định lượng 
cefaclor trong huyết tương hướng tới phục vụ 
theo dõi điều trị 28
 ● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, LÊ THỊ AN: 
Ảnh hưởng màng bao tan ở ruột lên khả năng 
giải phóng dược chất từ viên glipizid giải 
phóng kéo dài cốt thân nước 31
 ● NGUYỄN THỊ KIM PHỤNG, NGUYỄN VIẾT 
KHANG, TÔN NỮ LIÊN HƯƠNG: Hoạt tính 
độc tế bào của cao thô chiết bằng ethanol 
một số loài bọt biển ở vùng đảo Phú Quốc 
(Kiên Giang) 36
 ● NGUYỄN THỊ HOÀI, TRẦN THỊ THÙY LINH: 
Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây tốc 
thằng cáng (Anodendron paniculatum (Roxb.) 
A. DC.) 38
PHARMACEUTICAL JOURNAL
ISSN 0866 - 7861 
01/2019 (No 513 Vol. 59)
CONTENTS
RESEARCH - TECHNIQUES
 ● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, VŨ TIẾN 
DŨNG, THÁI KHẮC MINH: Development of 
a 2D-QSAR model for antioxidant activity of 
flavonoid compounds and its application to 
chalcone flavonoids 3
 ● BÙI THỊ NGỌC THỰC, BÙI THỊ THU UYÊN, 
NGUYỄN HOÀNG ANH B, TRẦN NHÂN 
THẮNG, CẨN TUYẾT NGA, NGUYỄN THU 
MINH, DƯƠNG ĐỨC HÙNG, NGUYỄN GIA 
BÌNH, ĐÀO XUÂN CƠ, NGUYỄN HOÀNG 
ANH, VŨ ĐÌNH HÒA, NGÔ QUÝ CHÂU: 
Actual use of antifungal drugs in the Bach Mai 
Hospital in 2012 - 2016 9
 ● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, PHẠM THỊ MAI 
ANH: Formulation of hydrogels for niosome 
particles of tadalafil 13
 ● TRẦN THỊ MỸ DUNG, BÙI MỸ HẠNH, 
CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN ĐỨC 
TUẤN: Simultaneous determination of 
metronidazole and spiramycin I in human 
plasma by LC-MS/MS 17
 ● NGUYỄN THỊ DUNG, PHẠM THANH HUYỀN, 
PHAN THỊ NGHĨA, TẠ MẠNH HÙNG: Analysis 
of atorvastatin and its active metabolites in 
human plasma by UPLC-MS/MS 22
 ● LÊ ĐÌNH CHI, ĐÀO DANH SƠN: Development 
of an HPLC method for determination of 
cefaclor in human plasma to monitor the drug 
use in practical clinical therapy 28
 ● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, LÊ THỊ AN: Influence 
of the formulated enteric coating membrance 
on the drug release from sustained-release 
hydrophilic matrix tablets of glipizide 31
 ● NGUYỄN THỊ KIM PHỤNG, NGUYỄN VIẾT 
KHANG, TÔN NỮ LIÊN HƯƠNG: Cytotoxic 
activity of ethanol extracts of the marine 
sponges at Phu Quoc island, Kien Giang 
province 36
 ● NGUYỄN THỊ HOÀI, TRẦN THỊ THÙY LINH: 
Botanic characteristics of the plant Anodendron 
paniculatum (Roxb.) A. DC.) 38
2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
 ● LÊ MINH TRÍ, PHẠM NGUYỄN KHẢI HOÀN, 
NGUYỄN NGỌC LÊ, THÁI KHẮC MINH: 
Nghiên cứu tìm kiếm các phân tử nhỏ có khả 
năng ức chế thụ thể interleukin 1 typ 1 43
 ● TRẦN PHƯƠNG THẢO, CAO VIỆT PHƯƠNG: 
Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào ung 
thư của một số dẫn chất isatin mang khung 
2-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-
4-yl)acetohydrazid mới 49
 ● LÊ PHAN THU HÂN, BÙI CHÍ BẢO, TRỊNH 
THỊ DIỆU THƯỜNG, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: 
Khảo sát độc tính đường uống và tác động 
giảm đau, kháng viêm trên chuột nhắt 
của bài thuốc phối hợp một số 
dược liệu ở tỉnh Sóc Trăng 53
 ● ĐOÀN XUÂN ĐINH, NGUYỄN MINH DŨNG, 
NGUYỄN THƯỢNG DONG, PHẠM THỊ 
NGUYỆT HẰNG, LÊ CẢNH VIỆT CƯỜNG, LÊ 
THỊ LIÊN, NGUYỄN HẢI ĐOÀN, HOÀNG LÊ 
TUẤN ANH: Các hợp chất flavon và phenolic 
phân lập từ phân đoạn ethyl acetat của cây 
thủy bồn thảo (Sedum sarmentosum Bunge) 
thu tại Sa Pa 58
 ● BÙI HỒNG CƯỜNG, PHÙNG HOÀ BÌNH, 
ĐÀO THỊ VUI, PHÙNG BÁ ĐỨC: Nghiên 
cứu tác dụng giảm co thắt cơ trơn và chống 
tiêu chảy của cao đặc phương thuốc 
Vị tràng an 61
 ● NGÔ DUY TÚY HÀ, LÊ THỌ TIỂN, TRƯƠNG 
PHƯƠNG: Tổng hợp và thử hoạt tính kháng 
nấm, kháng khuẩn của các dẫn xuất acyl 
benzimidazol-2-thion 66
 ● TRẦN HÙNG SƠN, ĐỖ HỮU XUÂN, 
NGUYỄN VĂN BẠCH, CAO VĂN ÁNH, 
HOÀNG MỸ HẠNH, NGUYỄN THỊ THANH 
PHƯƠNG, ĐÀO VĂN ĐÔN: Nghiên cứu 
tối ưu hóa phản ứng tạo dẫn chất 
dansyl trong định lượng S-allyl-L-cystein trong 
tỏi đen 70
 ● BÙI MINH HẢI, PHẠM NGỌC TUẤN ANH: 
Tổng hợp thuốc trị đau thắt ngực ranolazin 73
 ● NGUYỄN THỊ THANH BÌNH, THIERRY 
LOMBERGET, ROLAND BARRET: 
Nghiên cứu tổng hợp một số 
2-((3,4,5-trimethoxyphenyl ethynyl heteroaren 
làm nguyên liệu điều chế các dẫn xuất dị vòng 
của combretastatin A-4 76
 ● LÊ MINH TRÍ, PHẠM NGUYỄN KHẢI HOÀN, 
NGUYỄN NGỌC LÊ, THÁI KHẮC MINH: 
Study on molecular models to screen for small 
molecules of potential inhibitory activity on IL-
1RI receptor of interleukin-1β (IL-1β) 43
 ● TRẦN PHƯƠNG THẢO, CAO VIỆT PHƯƠNG: 
Synthesis and cytotoxicity of some new 
isatine derivatives of 2-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-
benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)acetohydrazide 49
 ● LÊ PHAN THU HÂN, BÙI CHÍ BẢO, TRỊNH 
THỊ DIỆU THƯỜNG, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: 
Experimental oral toxicity and analgesic, anti-
inflammatory activity in mice of the Soc Trang 
provincial traditional compound herbal remedy 
for rheumatoid arthritis 53
 ● ĐOÀN XUÂN ĐINH, NGUYỄN MINH DŨNG, 
NGUYỄN THƯỢNG DONG, PHẠM THỊ 
NGUYỆT HẰNG, LÊ CẢNH VIỆT CƯỜNG, 
LÊ THỊ LIÊN, NGUYỄN HẢI ĐOÀN, HOÀNG 
LÊ TUẤN ANH: Flavonoid and phenolic 
compounds isolated from the ethylacetate 
extracts of Sedum sarmentosum (Bunge) 
grown in Sapa (North Vietnam) 58
 ● BÙI HỒNG CƯỜNG, PHÙNG HOÀ BÌNH, 
ĐÀO THỊ VUI, PHÙNG BÁ ĐỨC: Experimental 
effect on smooth muscle contraction and 
diarrhea in mice of the Vietnamese compound 
herbal remedy “Vi trang an” 61
 ● NGÔ DUY TÚY HÀ, LÊ THỌ TIỂN, 
TRƯƠNG PHƯƠNG: Synthesis and 
antifugal, antibacterial activity of some acyl 
benzimidazole-2-thione derivatives 66
 ● TRẦN HÙNG SƠN, ĐỖ HỮU XUÂN, 
NGUYỄN VĂN BẠCH, CAO VĂN ÁNH, 
HOÀNG MỸ HẠNH, NGUYỄN THỊ THANH 
PHƯƠNG, ĐÀO VĂN ĐÔN: Optimization 
of the formation of dansyl derivatives in 
quantitative determination of S-allyl-L-cysteine 
in black garlic 70
 ● BÙI MINH HẢI, PHẠM NGỌC TUẤN ANH: 
Synthesis of ranolazine – an active for angina 
pectoris pain 73
 ● NGUYỄN THỊ THANH BÌNH, THIERRY 
LOMBERGET, ROLAND BARRET: Synthesis 
of some 2-((3,4,5-trimethoxyphenyl)ethynyl)
heteroaren compounds for use as material 
in preparation of heterocyclic derivatives of 
combretastatine A-4 76
9TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Tài liệu tham khảo
1. Percival M. (1998), “Antioxidants”, Clin. Nutri., Insights, 
31, pp. 1-4
2. Bruce A. B. (1999), Introduction to flavonoids, Harwood 
academic publishers, Bengalore, 2, pp. 375-378.
3. Farkas O., Jakus J., Héberger K. (2004), “Quantitative 
structure – antioxidant activity relationships of flavonoid 
compounds”, Molecules, 9, pp. 1079-1088
4. Lucic B., Amic D., Trinajstic N. (2008), “Antioxidant 
QSAR modeling as exemplified on polyphenols”, Methods 
Mol. Biol., 477, pp. 207-218.
5. Belsare D. P., Pal S. C., Kazi A. A., Kankate R. S., 
Vanjari S. S. (2010), “Evaluation of antioxidant activity of 
chalcones and flavonoids”, Inter. J. Chem. Tech. Res., 2(2), 
pp. 1080-1089.
6. O’Boyle N. M., Banck M., James C. A., Morley C., 
Vandermeersch T., Hutchison G. R. (2011), “Open babel an 
open chemical toolbox”, J. Cheminform., 3(33), pp. 1-14.
7. Ojha P. K., Mitra I., Das R. N., Roy K. (2011), “Further 
exploring rm2 metrics for validation of QSPR models”, 
Chemomet. Intell. Lab. Sys., 107, pp. 194-205
8. Chen C. Y. C. (2011), “TCM database taiwan: The 
world’s largest traditional chinese medicine database for drug 
screening in silico”, PLoS ONE, 6(1), pp. 15939.
9. Ngo T. D., Tran T. D., Le M. T., Thai K. M. (2016), 
“Computational predictive models for P-glycoprotein inhibition 
of in-house chalcone derivatives and drug-bank compounds”, 
Mol. Divers., 20, Issue 4, pp. 945–961. 
(Ngày nhận bài: 22/10/2018 - Ngày phản biện: 23/11/2018 - Ngày duyệt đăng: 04/01/2019)
Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 
tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 – 2016
Bùi Thị Ngọc Thực1, Bùi Thị Thu Uyên2, Nguyễn Hoàng Anh B2 
Trần Nhân Thắng1, Cẩn Tuyết Nga1, Nguyễn Thu Minh1 
Dương Đức Hùng1, Nguyễn Gia Bình1, Đào Xuân Cơ1
Nguyễn Hoàng Anh2*, Vũ Đình Hòa2, Ngô Quý Châu1
1Bệnh viện Bạch Mai
 2Trung tâm DI và ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội
*E-mail: anh90tk@yahoo.com
Summary
Characteristics and consumption trends of antifungal agents in Bach Mai Hospital in the period of 2012 - 2016 were 
analyzed. Consumption data were obtained from the computerized databases and calculated in defined daily doses 
(DDD)/1000 patient-days. Average antifungal drug use was 13.00 and higher in the Departments of Infectious Diseases 
- 158.07, against 121.17 and 78.82 for the Intensive Care Medicine and Hematology, respectively. Prescription of 
Itraconazole and fluconazole was the most frequent. Intensive care unit and Hematology unit showed an increase 
in the consumption of antifungal agents. An upward trend was also observed in the consumption of amphotericin B 
deoxycholate, amphotericin B lipid complex, itraconazole, fluconazole, while caspofulgin and voriconazol started their 
use in the recent years. That an increase in the consumption of antifungal drugs, and a trend towards the substitution 
of older agents by other new ones were observed really suggested the need of implementing an antifungal stewardship 
program in Bach Mai Hospital.
Keywords: Trends, antifungal, consumption, DDD, Bach Mai hospital.
Đặt vấn đề
Nhiễm nấm xâm lấn là một bệnh lý nhiễm trùng 
với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong có xu hướng gia tăng 
do tình trạng sử dụng rộng rãi kháng sinh phổ rộng, 
liệu pháp ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn [1]. 
Tại Bệnh viện (BV) Bạch Mai, tình trạng nhiễm nấm 
xâm lấn cũng có xu hướng tăng dần, tỷ lệ nhiễm nấm 
trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 
7% vào năm 2013 và 10,6% vào năm 2016. Trong đó, 
Khoa Hồi sức tích cực là đơn vị có tỷ lệ nhiễm nấm 
xâm lấn cao nhất bệnh viện, với tỷ lệ nhiễm trung bình 
trong giai đoạn 01/2013 - 06/2017 tại đơn vị là 17,6% [2]. 
Bên cạnh đó, tình trạng nhiễm nấm xâm lấn thường 
khó chẩn đoán do không có triệu chứng đặc hiệu và 
dễ bị nhầm lẫn với các nhiễm trùng khác dẫn đến việc 
sử dụng thuốc kháng nấm không hợp lý, làm gia tăng 
chi phí điều trị, tăng nguy cơ gặp độc tính và gây ra 
tình trạng kháng thuốc [1,3]. Mặc dù thuốc kháng nấm 
có giá thành khá cao và mức độ tiêu thụ đang tăng lên 
đáng kể, vấn đề đánh giá tiêu thụ và quản lý sử dụng 
các thuốc kháng nấm còn chưa được quan tâm đúng 
mức và chưa có nhiều nghiên cứu được thực hiện tại 
Việt Nam [3-5]. Trong bối cảnh đó, nghiên cứu này được 
thực hiện nhằm khảo sát tình trạng tiêu thụ thuốc 
10 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
kháng nấm tại BV Bạch Mai trong giai đoạn 2012 
–2016, xác định các khoa lâm sàng có mức độ tiêu thụ 
cao và các thuốc có xu hướng sử dụng tăng, từ đó làm 
căn cứ cho các hoạt động quản lý thuốc kháng nấm tại 
Bệnh viện.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu
Số liệu về tiêu thụ thuốc kháng nấm của bệnh nhân 
nội trú và số ngày nằm viện của mỗi đơn vị lâm sàng 
và toàn BV. trong giai đoạn 2012 – 2016 được trích 
xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của 
Khoa Dược và phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú 
của Phòng Kế hoạch tổng hợp để thực hiện phân tích 
đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, phân tích định lượng dựa trên 
chỉ số DDD (Defined Daily Dose – liều xác định hàng 
ngày)/1000 ngày nằm viện của các thuốc kháng nấm 
tại BV. Bạch Mai. Giá trị DDD của các thuốc kháng nấm 
được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp 
tác về Phương pháp Thống kê Dược - Tổ chức Y tế 
Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics 
Methodology) với giá trị cụ thể như sau: amphotericin B 
dạng quy ước: 0,035 g; caspofungin: 0,05 g; fluconazol: 
0,2 g; itraconazol: 0,2 g; voriconazol: 0,4 g [6]. Do cơ 
sở dữ liệu này chưa có giá trị DDD cho amphotericin 
B dạng phức hợp lipid, vì vậy nhóm nghiên cứu sử 
dụng liều được chỉ định hàng ngày (Prescibed Daily 
Dose – PDD) của amphotericin B dạng phức hợp lipid 
là 0,25 g [7]. 
Số liều DDD/1000 ngày nằm viện theo từng tháng 
được sử dụng để đánh giá mức độ và xu hướng sử 
dụng thuốc kháng nấm tại các đơn vị lâm sàng và 
toàn BV. theo từng tháng và được tính theo công 
thức [8]:
DDD/1000 
ngày nằm viện
=
Tổng số gram sử dụng x 100
DDD x số ngày nằm viện
Xử lý số liệu
Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học 
bằng phần mềm Microsoft Excel 2013, XLSTAT 2018. 
Kiểm định Mann – Kendall được sử dụng để phân 
tích xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm. Xu hướng 
được kết luận là tăng nếu các chỉ số phân tích S > 0 và 
p < 0,05; xu hướng được kết luận là giảm nếu S < 0 
và p < 0,05; các trường hợp cho kết quả phân tích có 
p > 0,05 được kết luận là không có xu hướng. 
Xu hướng tiêu thụ các hoạt chất kháng nấm trong 
toàn Bệnh viện được phân tích trong các giai đoạn khác 
nhau phụ thuộc vào thời gian thuốc sẵn có trong Bệnh 
viện, cụ thể như sau: thời gian amphotericin B dạng 
quy ước, itraconazol và fluconazol sẵn có là 01/2012 - 
12/2016; caspofungin là 4/2015 - 12/2016; amphotericin 
B dạng phức hợp lipid là 8/2013 - 12/2016; voriconazol 
là 9/2016 - 12/2016.
Kết quả nghiên cứu
Mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm giai đoạn 
2012 – 2016
Trong giai đoạn 2012 – 2016, thuốc kháng nấm 
được sử dụng tại 23/26 đơn vị trong BV. Bạch Mai, 
mức độ tiêu thụ trung bình toàn Bệnh viện là 13,00 
DDD/1000 ngày nằm viện. Tình hình tiêu thụ thuốc 
kháng nấm của một số khoa lâm sàng chính được 
trình bày ở hình 1. Trong đó, Khoa Truyền nhiễm, Hồi 
sức tích cực và Trung tâm Huyết học - Truyền máu 
là 3 đơn vị sử dụng chủ yếu, mức độ tiêu thụ tương 
ứng là 158,07; 121,17 và 78,82 DDD/1000 ngày nằm 
viện. Trung tâm Hô hấp có số liều DDD/1000 ngày 
nằm viện không cao (7,75) nhưng tổng số liều DDD 
sử dụng tại đơn vị khá lớn, đứng thứ 4 trong toàn 
Bệnh viện (tương ứng với 2421,85 liều DDD, chiếm 
tỷ lệ 2,5%). Về cơ cấu sử dụng thuốc, fluconazol và 
itraconazol là 2 thuốc chiếm tỷ lệ tiêu thụ lớn trong 
toàn Bệnh viện. Caspofungin và voriconazol được sử 
dụng chủ yếu tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm 
Huyết học-Truyền máu trong khi amphotericin B dạng 
phức hợp lipid được sử dụng chủ yếu tại Khoa Hồi 
sức tích cực và Trung tâm Hô hấp.
Hình 1. Tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm của toàn bệnh viện và một số khoa lâm sàng chính
11TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm giai đoạn 
2012 – 2016
Kết quả kiểm định Mann – Kendall về xu hướng 
sử dụng thuốc kháng nấm của toàn BV và 4 khoa lâm 
sàng chính được thể hiện tại hình 2 và bảng 1. Tình 
hình tiêu thụ thuốc kháng nấm nói chung không thể 
hiện xu hướng rõ rệt trên quy mô toàn BV, tuy nhiên có 
tăng tại các Khoa Hồi sức Tích cực và Trung tâm Huyết 
học-Truyền máu. Đánh giá trên từng thuốc kháng nấm 
cụ thể cho thấy sử dụng amphotericin B dạng quy 
ước có xu hướng tăng ở Khoa Truyền nhiễm trong 
khi amphotericin B dạng phức hợp lipid có xu hướng 
tăng ở khoa Hồi sức Tích cực và Trung tâm Hô hấp. 
Tiêu thụ itraconazol tăng ở cả Khoa Truyền nhiễm, Hồi 
sức tích cực và TT Huyết học - Truyền máu trong khi 
tiêu thụ fluconazol giảm rõ rệt ở Khoa Truyền nhiễm và TT 
Huyết học-Truyền máu. Riêng với voriconazol, thuốc mới 
được đưa vào sử dụng tại BV từ 09/2016 - 12/2016 nên 
chưa đủ dữ liệu để kiểm định xu hướng tiêu thụ.
Hình 2. Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm
của toàn Bệnh viện và một số khoa phòng chính 
Bảng 1. Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm theo kiểm định Mann - Kendall
Đơn vị lâm sàng
Kết quả kiểm định Mann Kendall: S (p)
Thuốc kháng 
nấm (chung)
Amphoteri
cin B dạng quy ước
Amphote ricin B 
dạng phức hợp lipid Caspofun gin
Itraco
nazol
Fluco
nazol
Toàn Bệnh viện 278 (0,077)
311 
(0,048)
256 
(0,001)
-33 
(0,328) 712 (< 0,0001)
-190 
(0,228)
Khoa Truyền nhiễm 88 (0,579)
369 
(0,016)
40
(0,099) *
342 
(0,030)
-403 
(0,010)
Khoa Hồi sức tích cực 380 (0,016)
-155 
(0,129 )
224
(0,001)
-19
(0,579)
316 
(0,044)
136 
(0,389)
Trung tâm Huyết học-Truyền máu 678 (< 0,0001) 36 (0,790) *
-5
(0,879) 1111 (< 0,0001)
-502 
(0,001)
Trung tâm hô hấp 77 (0,628)
140 
(0,346)
192
(0,009) * 74 (0,640)
-217 
(0,082)
* Thuốc không được sử dụng tại Khoa
Nhằm đánh giá sâu hơn diễn biến sử dụng thuốc 
kháng nấm tại các đơn vị thể hiện xu hướng qua 
kiểm định Mann – Kendall, hình 3 và hình 4 biểu thị 
tình hình sử dụng của amphotericin B dạng quy ước, 
amphotericin B dạng phức hợp lipid, itraconazol và 
fluconazol theo từng tháng. Theo đó, amphotericin 
B dạng phức hợp lipid bắt đầu được sử dụng nhiều 
từ năm 2016 tại cả 3 Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức 
tích cực, Trung tâm hô hấp, đặc biệt thuốc này có xu 
hướng dần thay thế cho amphotericin dạng quy ước ở 
khoa Hồi sức tích cực. Itraconazol được sử dụng nhiều 
nhất trong năm 2015 và có xu hướng thấp hơn trong 
năm 2016 ở Khoa Truyền nhiễm và Khoa Hồi sức tích 
cực trong khi tiêu thụ fluconazol giảm mạnh vào năm 
2016 ở 2 Khoa Truyền nhiễm và Trung tâm Huyết học 
- Truyền máu.
Khoa Truyền nhiễm Khoa Hồi sức tích cực Trung tâm Hô hấp
Hình 3. Xu hướng sử dụng amphotericin B dạng quy ước (C-AMB) và amphotericin B dạng phức hợp lipid (ABLC)
12 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Bàn luận
Mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm trung bình của BV 
Bạch Mai trong giai đoạn 2012 – 2016 đạt 13,004 liều 
DDD/1000 ngày nằm viện, thấp hơn một số BV. khác 
trên thế giới với khoảng 26,9 liều DDD/1000 ngày nằm 
viện [9]. Nghiên cứu cũng cho thấy Khoa Truyền nhiễm, 
Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học-Truyền máu 
là các đơn vị sử dụng thuốc kháng nấm nhiều nhất 
trong Bệnh viện với số liều DDD/1000 ngày nằm viện 
tương ứng gấp 12,15; 9,32 và 6,06 lần so với mức tiêu 
thụ trung bình toàn BV. Kết quả này khá phù hợp với 
tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại BV Bạch Mai vì cả 3 
khoa trên đều là các đơn vị có tỷ lệ phân lập nấm trên 
tổng số chủng vi sinh vật gây nhiễm trùng cao nhất [2]. 
Các nghiên cứu khác trên thế giới cũng ghi nhận Khoa 
Hồi sức tích cực và khoa Ung thư - Huyết học là những 
khoa sử dụng thuốc kháng nấm nhiều nhất [4, 5, 9]. Do 
đó, các chương trình quản lý thuốc kháng nấm nên tập 
trung ưu tiên tại các khoa này.
Trong số 6 thuốc kháng nấm được sử dụng trong 
BV, hai thuốc nhóm triazol bao gồm fluconazol và 
itrazonazol chiếm tỷ trọng vượt trội. Kết quả này khá 
phù hợp với tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại bệnh 
viện và các hướng dẫn điều trị, trong đó fluconazol và 
itraconazol có thể được sử dụng để điều trị đích và điều 
trị kinh nghiệm nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm 
lấn với giá thành tương đối thấp [2,10,11]. Các thuốc còn 
lại được sử dụng khá ít do độc tính cao (amphotericin 
B dạng quy ước) hoặc chi phí lớn (amphotericin B dạng 
phức hợp lipid, caspofungin, voriconazol) nên thường 
chỉ được sử dụng trong điều trị một số dạng nhiễm nấm 
đặc biệt hoặc khi có đề kháng với các thuốc khác [10, 11].
Trong giai đoạn 2012 – 2016, mức độ tiêu thụ thuốc 
kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm 
Huyết học-Truyền máu đều có xu hướng tăng. Kết quả 
này có thể được giải thích do tình trạng nhiễm nấm 
ngày càng gia tăng trên đối tượng bệnh nhân tại Khoa 
Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học - Truyền máu 
có sử dụng thiết bị xâm lấn hoặc các liệu pháp ức chế 
miễn dịch [1, 2, 9].
Phân tích tình hình tiêu thụ các thuốc kháng nấm 
tại BV còn cho thấy xu hướng chuyển dịch từ sử 
dụng fluconazol sang amphotericin B dạng quy ước 
hoặc amphotericin B dạng phức hợp lipid, đặc biệt là 
tại Khoa Truyền nhiễm và TT Huyết học-Truyền máu. 
Theo hướng dẫn điều trị năm 2016 của Hiệp hội các 
bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infection Diseases Society 
of American – IDSA), caspofungin và voriconazol lần 
lượt là các thuốc được khuyến cáo ưu tiên lựa chọn 
trong điều trị nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm 
lấn. Các thuốc này bắt đầu được sử dụng tại BV Bạch 
Mai trong thời gian gần đây nhưng do giá thành khá 
cao nên amphotericin B vẫn được ưu tiên lựa chọn 
trong phác đồ điều trị nhiễm nẫm tại bệnh viện [12,13]. 
Fluconazol cũng là thuốc nằm trong phác đồ thay thế 
điều trị nhiễm Candida nhưng việc sử dụng thuốc này 
có xu hướng giảm có thể do lo ngại mức độ nhạy cảm 
của chủng Candida tropicalis với thuốc này tại Việt Nam 
thấp hơn thế giới khá nhiều [12-14]. Đối với itraconazol, 
mức độ tiêu thụ tăng dần từ năm 2012 và đạt cao nhất 
vào năm 2015, sau đó giảm thấp hơn vào năm 2016 
cho thấy tiêu thụ itraconazol có khả năng sẽ giảm dần 
trong bối cảnh các hướng dẫn điều trị mới năm 2016 
không còn lựa chọn itraconazol là thuốc điều trị nhiễm 
nấm như trong các phác đồ cũ năm 2008 và 2009 [10-13].
Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm tại BV Bạch 
Mai khá phù hợp với tình hình dịch tễ và các hướng 
dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới. Tuy nhiên 
việc lựa chọn phác đồ kháng nấm cần dựa trên cân 
đối giữa hiệu quả, độc tính và chi phí điều trị của các 
loại thuốc. Amphotericin B dạng phức hợp lipid chỉ nên 
được sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp với các 
thuốc khác hoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận. 
Fluconazol vẫn nên được ưu tiên điều trị nhiễm nấm 
Candida trong khi caspofungin chỉ nên được ưu tiên 
trên đối tượng bệnh nhân có huyết động không ổn định 
và có nguy cơ sốc nhiễm khuẩn [12].
Kết luận 
Nghiên cứu cho thấy Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức 
tích cực và TT Huyết học-Truyền máu là các đơn vị 
Khoa Truyền nhiễm Khoa Hồi sức tích cực Trung tâm Huyết học-Truyền máu
Hình 4. Xu hướng sử dụng itraconazol và fluconazol
13TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
chủ yếu sử dụng thuốc kháng nấm tại BV Bạch Mai với 
itraconazol và fluconazol là hai thuốc kháng nấm được 
dùng nhiều nhất. Tiêu thụ thuốc kháng nấm nói chung 
tăng ở các Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết 
học - Truyền máu cùng với xu hướng tăng sử dụng 
amphotericin B và bắt đầu đưa vào điều trị các thuốc 
mới như caspofulgin và voriconazol. 
Những kết quả gợi ý cần triển khai chương trình 
quản lý thuốc kháng nấm tại bệnh viện, bao gồm 
xây dựng quy trình sử dụng các thuốc mới như 
caspofungin, voriconazol, đồng thời tối ưu hóa việc sử 
dụng các thuốc kháng nấm khác đang sử dụng phổ 
biến (fluconazol) và cân nhắc lựa chọn hợp lý giữa 2 
dạng amphotericin B. 
Tài liệu tham khảo
1. Dimopoulos George (2013), “How to select an antifungal 
agent in critically ill patient”, J. of Critical Care, 28(5), pp. 717-
727.
2. Nguyễn Nhị Hà (2017), "Tình hình nhiễm nấm xâm 
nhập và mức độ đề kháng thuốc kháng nấm của các chủng 
nấm phân lập được tại Bệnh viện Bạch Mai từ 2013 - 2017", 
Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
3. Ramos A., Perez-Velilla C., et al. (2015), “Antifungal 
stewardship in a tertiary hospital”, Rev. Iberoam Micol., 32(4), 
pp. 209-13.
4. De With K., Steib-Bauert M., et al. (2005), “Hospital use 
of systemic antifungal drugs”, BMC Clin. Pharmacol., 5, pp. 1.
5. Meyer E., Schwab F., et al. (2007), “Antifungal use 
in intensive care units”, J. Antimicrob. Chemother., 60(3), 
pp. 619-24.
6. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics 
Methodology, Retrieved 15/6/2017, from https://www.whocc.
no/atc_ddd_index/.
7. Gross B. N., Steib-Bauert M., et al. (2015), “Hospital 
use of systemic antifungal drugs: a multi-center surveillance 
update from Germany”, Infection, 43(4), pp. 423-9.
8. Word Health Organisation (2003), Introduction to Drug 
Utilization Research.
9. Fondevilla E., Grau S., et al. (2016), “Consumption of 
systemic antifungal agents among acute care hospitals in 
Catalonia (Spain), 2008-2013”, Expert Rev. Anti-Infect. Ther., 
14(1), pp. 137-44.
10. Pappas P. G., Kauffman C. A., et al. (2009), “Clinical 
practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 
update by the infectious diseases Society of America”, Clin. 
Infect. Dis., 48(5), pp. 503-35.
11. Walsh T. J., Anaissie E. J., et al. (2008), “Treatment 
of aspergillosis: clinical practice guidelines of the infectious 
diseases Society of America”, Clin. Infect. Dis., 46(3), pp. 327-
60.
12. Pappas P. G., Kauffman C. A., et al. (2016), “Clinical 
practice guideline for the management of candidiasis: 2016 
update by the infectious diseases Society of America”, Clin. 
Infect. Dis., 62(4), pp. e1-50.
13. Patterson T. F., Thompson G. R., et al. (2016), “Practice 
guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 
2016 update by the infectious diseases Society of America”, 
Clin. Infect. Dis., 63(4), pp. e1-e60.
14. Tan T. Y., Hsu L. Y., et al. (2016), “Antifungal 
susceptibility of invasive Candida bloodstream isolates from 
the Asia-Pacific region”, Med. Mycol., 54(5), pp. 471-7.
(Ngày nhận bài: 16/10/2018 - Ngày phản biện: 06/12/2018 - Ngày duyệt đăng: 04/01/2019)
Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu phân niosome tadalafil
Nguyễn Ngọc Chiến*, Phạm Thị Mai Anh
Trường Đại học Dược Hà Nội
*E-mail: chiennn@hup.edu.vn
Summary
Tadalafil loaded niosomes were formed by ethanol injection method. Suspension were prepared with tadalafil as 
the core, span 60 and cholesterol as coating materials and D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) 
as stabilizer. The oil phase containing Span 60, cholesterol and tadalafil was injected into a solution of TPGS 0.2 % as 
the water phase by a high speed mixer at 300 rpm for 2 minutes at 650C. The obtained suspensions were stirred at 150 
rpm for 1 hr to evaporate ethanol. The final hydogels were achieved by dispersion of xanthan gum and a permeability 
enhancer into the tadalafil niosomes. The drug release of the formulated hydrogels reached up to 21.11 ± 0.40 % after 
6 hours as measured with Franz diffusion cells.
Keywords: Tadalafil, niosome, D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, span 80.
Đặt vấn đề
Đường dùng thuốc qua da là một trong số những 
đường dùng thay thế đường uống với nhiều ưu điểm 
như hạn chế tác dụng không mong muốn trên đường 
tiêu hóa, không chuyển hóa qua gan lần đầu, dễ dàng 
kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tương, do vậy ổn 
định sinh khả dụng trên bệnh nhân, an toàn và tiện lợi 
trong sử dụng. Với đặc tính kém tan nhưng thấm tốt 
[1,2], tadalafil được sử dụng như là một mô hình thuốc 
để thực hiện nghiên cứu qua da sử dụng niosome –