Nhồi máu não người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C di truyền: Báo cáo một trường hợp

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 91 
NHỒI MÁU NÃO NGƯỜI TRẺ LIÊN QUAN VỚI THIẾU HỤT 
PROTEIN C DI TRUYỀN: BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP 
 Trương Đình Cẩm1, Tạ Vương Khoa1, Phí Ngọc Dương1 
 Hoàng Tiến Trọng Nghĩa1, Trương Công Nam1 
TÓM TẮT 
Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Mối liên quan 
giữa thiếu hụt protein C di truyền với sự hình thành huyết khối tĩnh mạch đã được nhắc đến 
nhiều. Trong khi đó, huyết khối động mạch, đặc biệt là động mạch trong sọ, liên quan với thiếu 
hụt protein C di truyền tương đối hiếm. Chúng tôi báo cáo trường hợp một bệnh nhân (BN) nam 
20 tuổi, nhập Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 175 vì đột ngột tê và yếu nhẹ nửa người 
phải. Chụp cộng hưởng từ ghi nhận sang thương nhồi máu não (NMN) cấp tại đồi thị trái và 
NMN mạn tính tại cầu não trái. Xét nghiệm định mức protein C trong máu là 53% (bình thường 
70 - 130%). Không tìm thấy thêm bất kỳ nguyên nhân hoặc yếu tố nguy cơ nào khác của đột 
quỵ. Xét nghiệm định mức protein C trong máu những người thân của BN ghi nhận có thiếu hụt 
ở người mẹ, ở bố và em gái bình thường. 
* Từ khóa: Nhồi máu não; Người trẻ; Thiếu hụt protein C di truyền. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Đột quỵ NMN người trẻ là đột quỵ xảy 
ra ở người < 50 tuổi. Nguyên nhân trong 
đa số trường hợp là do hình thành cục 
máu đông bất thường gây tắc động mạch 
não. NMN người trẻ là bệnh ít gặp 
(khoảng 10%) nhưng hậu quả khá nặng 
nề (một nửa thiệt hại về kinh tế, xã hội). 
Điều đáng lo ngại là, theo thống kê trong 
3 thập niên trở lại đây, tỷ lệ đột quỵ NMN 
người trẻ đang không ngừng tăng. 
Nguyên nhân NMN người trẻ đa dạng 
và khó chẩn đoán, chi phí dành cho xét 
nghiệm tầm soát vì vậy cũng cao hơn nhiều 
so với NMN ở người lớn tuổi. Trong đó, 
nguyên nhân rối loạn tăng đông máu ít 
gặp hơn, kể cả trong NMN nói chung 
cũng như NMN người trẻ nói riêng. Có rất 
ít báo cáo ghi nhận trong y văn từ trước 
đến nay về mối liên quan giữa bệnh thiếu 
hụt protein C di truyền - một trong những 
nguyên nhân thuộc nhóm rối loạn tăng 
đông máu và đột quỵ NMN người trẻ. 
CA LÂM SÀNG 
Bệnh nhân Trịnh Thanh T., nam, 20 tuổi, 
nhập viện ngày 31/10/2019, số bệnh án 
19047255. Tiền sử không mắc bệnh lý nội 
khoa, không chấn thương vùng đầu cổ, 
không sử dụng các chất gây nghiện như 
thuốc lá, rượu, ma túy. 
Cách nhập viện 2 tháng, BN có 1 lần 
nói ngọng và yếu nửa người trái xuất hiện 
đột ngột, tự phục hồi hoàn toàn sau 
khoảng 5 phút. Lần này, BN nhập viện tại 
1. Bệnh viện Quân y 175 
Người phản hồi (Corresponding author): Tạ Vương Khoa ([email protected]) 
Ngày nhận bài: 14/02/2020; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 26/02/2020 
 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2020 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 92 
Bệnh viện Quân y 87 ở ngày thứ ba của bệnh vì đột ngột tê và yếu nửa người phải, 
sau đó chuyển tuyến lên Bệnh viện Quân y 175 và được điều trị nội trú tại Khoa Nội 
Thần kinh. Khám thực thể ghi nhận mạch và huyết áp bình thường, yếu kín đáo nửa 
người phải, giảm nhẹ cảm giác nông nửa người phải, phản xạ gân cơ tứ chi bình 
thường, phản xạ bệnh lý bó tháp âm tính, không rối loạn cơ vòng. 
DWI 
T1 
Hình 1: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, 
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái 
(hình phải, dấu mũi tên). 
 Hình 2: Giảm tín hiệu đồi thị trái (hình trái, 
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái 
(hình phải, dấu mũi tên). 
T2 FLAIR 
Hình 3: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, 
dấu mũi tên); tăng tín hiệu cầu não trái 
(hình phải, dấu mũi tên). 
 Hình 4: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái, 
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái 
(hình phải, dấu mũi tên). 
MRA 
Hình 5: Không hẹp/tắc động mạch lớn trong và ngoài sọ; 
thiểu sản động mạch đốt sống trái. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 93 
CT sọ não không thấy bất thường, MRI 
sọ não ghi nhận sang thương NMN mới 
tại đồi thị trái (tăng tín hiệu trên DWI, 
giảm tín hiệu trên T1, tăng tín hiệu trên 
T2, tăng tín hiệu trên FLAIR) và sang 
thương NMN cũ tại cầu não trái (giảm tín 
hiệu trên DWI, giảm tín hiệu trên T1, 
tăng tín hiệu trên T2, giảm tín hiệu trên 
FLAIR). MRA ghi nhận thiểu sản động 
mạch đốt sống trái, không có hẹp hay tắc 
các động mạch lớn trong và ngoài sọ. 
Siêu âm Doppler động mạch cảnh và 
động mạch đốt sống vùng cổ (ngoài sọ) 
không ghi nhận bất thường. Siêu âm tim 
qua thành ngực không ghi nhận bất thường. 
Siêu âm tim qua thực quản không thấy 
tồn tại lỗ bầu dục. X quang ngực bình 
thường. Điện tim 12 đạo trình và Holter 
ECG 24 giờ (2 lần) ghi nhận nhịp xoang, 
không có rung nhĩ. Xét nghiệm đông máu 
ghi nhận TQ, TCK, INR, fibrinogen, số 
lượng tiểu cầu bình thường, D-dimer tăng 
nhẹ 405 ng/ml (bình thường < 255 ng/ml). 
Xét nghiệm VS, CRP bình thường. Xét 
nghiệm sinh hóa máu bao gồm glucose, 
lipid, điện giải đồ, men gan, chức năng 
thận đều bình thường. Xét nghiệm định 
mức antithrombin III và protein S trong 
máu bình thường, protein C trong máu 
giảm 53% (bình thường 70 - 130%, Phòng 
Xét nghiệm MEDLATEC TP. Hồ Chí Minh). 
Xét nghiệm định mức protein C cho bố, 
mẹ và em gái của BN ghi nhận giảm 
protein C ở người mẹ (73%) (bình thường 
82 - 112%, Phòng Xét nghiệm MEDLATEC 
Thanh Xuân, Hà Nội), còn bố và em gái 
bình thường. BN được chẩn đoán đột quỵ 
NMN cấp tái phát tại đồi thị trái do tắc các 
nhánh động mạch xuyên, rối loạn tăng 
đông máu do thiếu hụt protein C di truyền. 
Trong 3 ngày đầu nhập viện, khi chưa xác 
định chính xác căn nguyên, chúng tôi điều 
trị kháng huyết khối dự phòng tái phát 
bằng thuốc kháng tiểu cầu aspirin 81mg x 
3 viên/ngày; từ ngày thứ 4 sau khi có 
chẩn đoán xác định căn nguyên, aspirin 
được thay bằng thuốc kháng đông 
rivaroxaban (20mg x 1 viên/ngày. BN được 
lưu lại bệnh viện điều trị 2 tuần, tình trạng 
tê và yếu nửa người phải cải thiện rõ. 
Khi xuất viện, BN được kê toa, dặn dò kỹ 
càng lộ trình tái khám và giải thích chiến 
lược uống thuốc kháng đông dài hạn. 
Chúng tôi cũng đồng thời tư vấn giáo dục 
cho BN và người mẹ về cách phát hiện 
triệu chứng đột quỵ, chú trọng vào cách 
phòng ngừa đột quỵ trong trường hợp 
phải đối mặt với các tình huống tiềm ẩn 
nguy cơ đột quỵ cao. 
BÀN LUẬN 
- Chẩn đoán đột quỵ NMN tái phát ở 
BN này dựa vào lâm sàng và hình ảnh 
MRI sọ não, trong đó đồi thị trái là định 
khu bệnh mới đợt này (khởi phát cách 
nhập viện 3 ngày), còn cầu não trái là 
định khu bệnh cũ đợt trước (không xác 
định được thời điểm vì không biểu hiện 
triệu chứng lâm sàng). Ngoài ra, qua thăm 
khám BN, chúng tôi cho rằng còn có một 
cơn thiếu máu não thoáng qua cách đợt 
bệnh lần này 2 tháng. BN mới 20 tuổi nên 
được xếp vào nhóm đột quỵ người trẻ. 
Chúng tôi dựa theo bảng phân loại TOAST 
(Trial of Org 10172 in Acute Stroke 
Treatment) [4] về nguyên nhân đột quỵ 
NMN ở cả BN lớn và trẻ tuổi để định hướng, 
tìm nguyên nhân trong ca bệnh này: 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 94 
+ Đầu tiên, 2 nhóm nguyên nhân hàng 
đầu của NMN ở người lớn tuổi được loại 
trừ là xơ vữa động mạch lớn (do không 
có bằng chứng của hẹp vữa xơ các động 
mạch lớn ngoài sọ lẫn trong sọ trên MRA, 
siêu âm) và bệnh lý mạch máu nhỏ 
(do không có bằng chứng của sự hiện diện 
các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, 
đái tháo đường). 
+ Tiếp theo, 3 nhóm nguyên nhân còn 
lại thường gặp hơn ở NMN người trẻ 
được chúng tôi ưu tiên quan tâm là nhóm 
bệnh tim tạo huyết khối (một số nguyên 
nhân hàng đầu là rung nhĩ, tồn tại lỗ bầu 
dục ở tim), nhóm bệnh lý ít gặp chẩn 
đoán được (một trong những nguyên 
nhân hàng đầu là rối loạn tăng đông máu 
di truyền hoặc mắc phải) và nhóm không 
tìm được nguyên nhân. Chúng tôi đã nỗ 
lực thực hiện các xét nghiệm tầm soát 
nhiều nhất có thể và duy nhất một bất 
thường ghi nhận được ở BN là thiếu hụt 
protein C trong máu. Về mặt lý thuyết, 
chẩn đoán thiếu hụt protein C dựa trên 
giảm mức protein C trong máu. Tuy nhiên, 
ngưỡng tuyệt đối để chẩn đoán thiếu hụt 
protein C không rõ ràng, khoảng giá trị 
của protein C biến thiên rộng. Hầu hết 
các phòng xét nghiệm thiết lập khoảng 
giá trị bình thường từ 70 - 140%. Người 
trưởng thành khỏe mạnh có mức protein 
C điển hình khoảng 95%. Mức protein C 
< 55% nhiều khả năng là do thiếu hụt 
protein C di truyền, trong đó thể dị hợp tử 
thường có mức điển hình khoảng 50%. 
Ở BN này, mức giá trị 53% thấp hơn giới 
hạn dưới của giá trị bình thường là hoàn 
toàn hợp lý để chẩn đoán thiếu hụt 
protein C. 
- Về sinh bệnh học, protein C là chất 
kháng đông phụ thuộc vitamin K tổng hợp 
tại gan. Protein C lưu hành trong máu 
như một proenzym (zymogen) và thực 
hiện chức năng kháng đông máu sau khi 
kích hoạt protein C hoạt hóa (aPC: 
activated protein C). Chức năng chính 
của aPC là bất hoạt các yếu tố đông máu 
Va và VIIIa - yếu tố cần thiết để sản xuất 
đầy đủ thrombin và hoạt hóa yếu tố X. 
Hiệu quả bất hoạt các yếu tố đông máu 
của aPC còn được thúc đẩy bởi protein 
S, một chất kháng đông phụ thuộc vitamin 
K khác. Vì vậy, thiếu hụt protein C có thể 
gây rối loạn tăng đông máu, tăng nguy cơ 
hình thành huyết khối dẫn đến tắc mạch 
(trong đó tắc động mạch não sẽ gây đột 
quỵ NMN). Tuy nhiên, lưu ý trong chẩn 
đoán căn nguyên đột quỵ NMN là sự hiện 
diện của thiếu hụt protein C trong máu chỉ 
mới được thừa nhận là yếu tố nguy cơ. 
Để khẳng định có phải là nguyên nhân 
của đột quỵ không, cần phân tích thêm 
nhiều yếu tố khác. Nguyên tắc chẩn đoán 
theo y văn hướng dẫn là phương pháp 
loại trừ, nghĩa là cần phải loại trừ tất cả 
nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ gây đột 
quỵ NMN khác, chỉ khi nào không tìm 
thấy bất kỳ yếu tố nào trong số này, thiếu 
hụt protein C mới có thể được xem là 
nguyên nhân gây bệnh. Mặc dù đã cố 
gắng thực hiện nhiều xét nghiệm tầm 
soát, chúng tôi không phát hiện thêm bất 
kỳ nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ nào 
khác. Vì vậy, chúng tôi cho rằng thiếu hụt 
protein C trong máu chính là nguyên nhân 
dẫn đến hình thành cục máu đông gây 
đột quỵ NMN trong trường hợp này. 
- Nguyên nhân của thiếu hụt protein C 
có thể là di truyền hoặc mắc phải. Ở BN 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 95 
này, chúng tôi xác định do di truyền, sau 
khi loại trừ tất cả các nguyên nhân mắc 
phải khác (đông máu nội mạch lan tỏa, 
suy tế bào gan nặng, nhiễm não mô cầu, 
ure huyết cao, ung thư, hóa trị ung thư, 
sử dụng thuốc kháng vitamin K, thiếu 
vitamin K thường do suy dinh dưỡng 
hoặc dùng kháng sinh kéo dài). Gen quy 
định protein C nằm trên nhiễm sắc thể 
thường số 2 (2q13-14). Thiếu hụt protein 
C di truyền do xảy ra một hoặc nhiều đột 
biến điểm trên gen này, chúng tôi phát 
hiện có > 160 đột biến điểm. Đây là bệnh 
di truyền trội, vì vậy hoàn toàn hợp lý khi 
mẹ BN có mức protein C trong máu là 
73%, thấp hơn tiêu chuẩn của phòng xét 
nghiệm (bình thường 82 - 112%, Phòng 
Xét nghiệm MEDLATEC Thanh Xuân, Hà 
Nội), tức là người mẹ có thiếu hụt protein 
C. Như vậy, BN nhận alen đột biến từ 
người mẹ. Do điều kiện kỹ thuật không 
cho phép, chúng tôi không làm được xét 
nghiệm di truyền học (phương pháp giải 
trình tự gen) để xác định đột biến điểm cụ 
thể của ca bệnh để củng cố thông tin 
chẩn đoán. 
Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh lý 
ít gặp. Tần suất mắc bệnh khác nhau tùy 
theo dân số, khoảng 0,2 - 0,5% ở dân số 
khỏe mạnh [10] và 2 - 5% ở dân số bị 
huyết khối tĩnh mạch [2, 5]. Theo y văn, 
tăng nguy cơ biến cố huyết khối ở BN có 
thiếu hụt protein di truyền hầu hết là huyết 
khối tĩnh mạch (thường gặp nhất là tĩnh 
mạch sâu ở chân và tĩnh mạch phổi). 
Nguy cơ tương đối của huyết khối tĩnh 
mạch cao gấp 7 lần ở người có thiếu hụt 
protein C di truyền so với người không có 
rối loạn tăng đông do di truyền [7, 9]. 
Huyết khối động mạch, trong đó huyết 
khối động mạch não tương đối hiếm gặp 
và thường liên quan với đột quỵ NMN 
người trẻ [1, 3, 6]. Ca bệnh chúng tôi báo 
cáo thuộc số rất ít ca bệnh dạng này 
được ghi nhận trong y văn. 
- Về điều trị, bên cạnh các điều trị kinh 
điển như tái thông khẩn cấp và phục hồi 
chức năng sớm, dự phòng tái phát cũng 
là khâu rất quan trọng trong chiến lược 
điều trị đột quỵ NMN nói chung và đột quỵ 
NMN có liên quan với thiếu hụt protein C 
di truyền nói riêng. Hiện chưa có hướng 
dẫn nào từ các hiệp hội chuyên khoa lớn 
đề cập riêng cho điều trị dự phòng thứ 
phát đối với nhóm bệnh lý đột quỵ NMN 
người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C 
di truyền. Việc điều trị chủ yếu dựa theo 
chiến lược (với sự đồng thuận của các 
chuyên gia) dành cho huyết khối tĩnh 
mạch cấp ở BN có rối loạn tăng đông do 
di truyền, bao gồm thiếu hụt protein C di 
truyền. Theo đó, y văn (UpToDate 
12/2019) xem thuốc kháng đông là điều trị 
nền tảng và khuyến cáo hầu hết BN bị 
huyết khối tĩnh mạch cấp có liên quan với 
thiếu hụt protein C di truyền cần được 
điều trị dự phòng thứ phát bằng thuốc 
kháng đông xác định thời gian trong ít 
nhất 3 tháng, một số trường hợp ít nhất 
6 - 12 tháng. Sau khoảng thời gian này, 
một số BN có nguy cơ huyết khối tái phát 
cao được khuyên có thể có lợi nếu tiếp 
tục sử dụng thuốc kháng đông không xác 
định thời gian: 
+ Không có yếu tố khởi phát huyết khối 
tĩnh mạch nào khác. 
+ Huyết khối tĩnh mạch tái phát. 
+ Huyết khối thuyên tắc phổi nặng đe 
dọa tính mạng hoặc huyết khối tĩnh mạch 
sâu rất gần gốc chi. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 96 
+ Huyết khối tĩnh mạch ở các vị trí 
không thường gặp (tĩnh mạch mạc treo, 
tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não). 
+ Tiền sử gia đình có người bị huyết 
khối tĩnh mạch. 
+ Thiếu hụt protein C di truyền thể 
đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức tạp. 
+ Có nhiều hơn 1 rối loạn tăng đông 
máu di truyền (chẳng hạn thiếu hụt 
protein C cộng với thiếu hụt protein S 
hoặc yếu tố V Leiden di truyền). 
+ Giới nam. 
Theo danh sách trên, thay huyết khối 
tĩnh mạch bằng đột quỵ NMN, BN của 
chúng tôi thuộc nhóm được khuyên nên 
sử dụng thuốc kháng đông không xác 
định thời gian, do đáp ứng một số tiêu chí: 
+ Không có yếu tố khởi phát đột quỵ 
nào khác (thiếu hụt protein C di truyền 
trong trường hợp này được xác định là 
yếu tố nguyên nhân duy nhất của bệnh 
và bản chất đây là yếu tố không thể 
đảo nghịch). 
+ Đột quỵ tái phát (đây là lần đột quỵ 
thứ ba, tính cả cơn thiếu máu não thoáng 
qua). 
+ Giới nam. 
Ngoài hướng dẫn sử dụng thuốc 
kháng đông phù hợp, các chuyên gia 
cũng lưu ý vấn đề tư vấn giáo dục cho 
người bệnh trong chiến lược điều trị dự 
phòng huyết khối. Tất cả BN có rối loạn 
tăng đông máu di truyền (bao gồm thiếu 
hụt protein C di truyền) nên được tư vấn 
giáo dục về các biểu hiện và triệu chứng 
của huyết khối tĩnh mạch và động mạch, 
đặc biệt chú trọng điều trị dự phòng đối 
với những đối tượng tiềm ẩn nguy cơ 
biến chứng huyết khối cao (chẳng hạn 
phẫu thuật lớn, mang thai, uống thuốc 
tránh thai chứa estrogen, một số phụ nữ 
đang trong giai đoạn hậu sản). Đánh giá 
nguy cơ huyết khối cho những người thân 
có mối quan hệ đời F1 với người bệnh để 
xây dựng kế hoạch điều trị dự phòng phù 
hợp cũng là vấn đề quan trọng. Chúng tôi 
đã thực hiện chiến lược theo hướng dẫn 
từ các chuyên gia cho BN của mình và 
người thân của BN. 
KẾT LUẬN 
Đột quỵ NMN người trẻ liên quan với 
thiếu hụt protein C di truyền tương đối 
hiếm gặp, có rất ít ca lâm sàng được ghi 
nhận trong y văn. Xét nghiệm định mức 
protein C trong máu sẽ chứng minh có 
thiếu hụt protein C. Nên làm xét nghiệm di 
truyền học tìm đột biến điểm của gen quy 
định protein C (trên nhiễm sắc thể số 2) 
để củng cố chẩn đoán. Nên tầm soát 
thiếu hụt protein C cho tất cả người thân 
đời F1 của BN để chủ động có biện pháp 
phòng ngừa đột quỵ NMN. Liên quan 
vấn đề điều trị phòng ngừa NMN thứ phát 
cho BN, quan điểm nhận được sự đồng 
thuận rộng rãi từ các chuyên gia là dùng 
thuốc kháng đông không xác định thời gian, 
kết hợp với tư vấn giáo dục. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Camerlingo M., Finazzi G., Casto L., 
Laffranchi C., Barbui T., Mamoli A. Inherited 
protein C deficiency and nonhemorrhagic 
arterial stroke in young adults. Neurology. 
1991, 41 (9), p.1371. 
2. Gladson C.L., Scharrer I., Hach V., Beck 
K.H., Griffin J.H. The frequency of type I 
heterozygous protein S and protein C 
deficiency in 141 unrelated young patients 
with venous thrombosis. Thromb Haemost. 
1988, 59 (1), p.18. 
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 2-2020 - chuyªn ®Ò thÇn kinh häc 
 97 
3. Grewal R.P., Goldberg M.A. Stroke in 
protein C deficiency. Am J Med. 1990, 89 (4), 
p.538. 
4. Harold P., Adams Jr. et al. Classification 
of subtype of acute ischemic stroke definitions 
for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 
1993, 24, pp.35-41. 
5. Heijboer H., Brandjes D.P., Büller H.R., 
Sturk A., ten Cate J.W. Deficiencies of 
coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins 
in outpatients with deep-vein thrombosis. 
N Engl J Med. 1990, 323 (22), p.1512. 
6. Kohler J., Kasper J., Witt I., von Reutern 
G.M. Ischemic stroke due to protein C 
deficiency. Stroke. 1990, 21 (7), p.1077. 
7. Koster T. et al. Protein C deficiency in a 
controlled series of unselected outpatients: An 
infrequent but clear risk factor for venous 
thrombosis (Leiden thrombophilia study). 
Blood. 1995, 85 (10), p.2756. 
8. Miletich J., Sherman L., Broze G. 
Absence of thrombosis in subjects with 
heterozygous protein C deficiency. N Engl J 
Med. 1987, 317 (16), p.991. 
9. Martinelli I. et al. Different risks of 
thrombosis in four coagulation defects 
associated with inherited thrombophilia: 
A study of 150 families. Blood. 1998, 92 (7), 
p.2353. 
10. Tait R.C., Walker I.D., Reitsma P.H., 
Islam S.I., McCall F., Poort S.R., Conkie J.A., 
Bertina R.M. Prevalence of protein C 
deficiency in the healthy population. Thromb 
Haemost. 1996, 73 (1), p.87.