Nhiễm khuẩn phổi mạn tính trong hen, COPD và vai trò của kháng sinh

 Tổng quan
21
Hô hấp số 16/2018
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong khoảng 2 thập kỷ vừa qua, y học đã có 
những bước tiến dài trong sự hiểu biết về bệnh 
học hen và COPD. Ngày nay, về lâm sàng, hen 
và COPD không chỉ còn được xem là bệnh cảnh 
với những cơn khó thở, khò khè, diễn biến nhanh 
hay giảm chức năng hô hấp kiểu tắc nghẽn ít hồi 
phục dưới tác dụng của thuốc dãn phế quản. Bản 
chất bệnh học viêm trong hen và COPD đã được 
nghiên cứu nhiều và từ những hiểu biết này, những 
khái niệm lâm sàng mới đã ra đời, gọi là các kiểu 
hình hay phenotype. Với các tiến bộ về kỹ thuật 
chẩn đoán vi sinh, đường hô hấp dưới không còn 
được xem là vùng vô khuẩn. Vai trò của sự tồn tại 
vi trùng không tạo ra triệu chứng lâm sàng cấp 
tính hay còn gọi là nhiễm trùng mạn tính (chronic 
infection hay colonization) trong sinh bệnh học 
hen và COPD cũng đã dành được sự chú ý của 
nhiều nghiên cứu. Đã có những đề xuất về kiểu 
hình nhiễm khuẩn (infective phenotype). Các tài 
liệu hướng dẫn (guideline) quốc gia và quốc tế 
về hen và COPD cũng đã đề nghị lựa chọn kháng 
sinh điều trị cho một phân nhóm bệnh nhân theo 
hướng khắc phục phản ứng viêm và nhiễm trùng 
mạn tính. Đây là bài viết nhằm tổng quan các tài 
liệu, nghiên cứu về vấn đề này. Qua đây chúng ta 
sẽ hiểu hơn tại sao, khi nào và kết quả khi áp dụng 
kháng sinh trị liệu trong điều trị hen và COPD 
ngoài đợt cấp mà các guideline đã đề cập.
NHIỄM KHUẨN MẠN TÍNH VÀ HEN
Bệnh hen là kết quả của sự tác động qua lại giữa 
yếu tố môi trường và phản ứng của cơ thể mang 
tính cơ địa đặc thù. Nhìn chung, corticosteroid 
dạng hít (ICS) có hiệu quả tốt trong điều trị hen 
dị ứng trong đó cơ chế viêm thông qua các tế bào 
Th
2
, bạch cầu ái toan (BCAT) và dưỡng bào (MC). 
Tuy nhiên một phân nhóm bệnh nhân hen cơ chế 
viêm thông quan tế bào Th
1
, bạch cầu đa nhân 
trung tính (BCĐNTT) lại đáp ứng kém với trị liệu 
này. Những trường hợp như vậy thường gắn liền 
với kiểu hình có nhiều đợt cấp và nặng (1). Hình 
ảnh bệnh học kinh điển trong hen là sự hiện diện 
bất thường của các tế bào viêm trên đường thở. 
Bảng 1. Phân nhóm hen theo đặc điểm phản ứng tế bào 
đường thở (2)
Simpson và cs (2) chia phản ứng tế bào trên đường 
thở trong hen thành 4 phân nhóm, bao gồm: tăng 
bạch cầu ái toan (BCAT) trên 3%, tăng bạch cầu 
đa nhân trung tính (BCĐNTT) trên 61%, tăng hỗn 
hợp cả BCAT và BCĐNTT, nghèo tế bào viêm 
(tế bào viêm không tăng) (bảng 1). Nhiều nghiên 
cứu gần đây đã làm sáng tỏ mối liên hệ giữa hiện 
tượng colonization và đáp ứng miễn dịch của các 
phân nhóm này, nhất là trong hen tăng BCAT và 
tăng BCĐNTT (hình 1) (2).
NHIỄM KHUẨN PHỔI MẠN TÍNH TRONG HEN, COPD 
VÀ VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH
Pulmonary chronic infection in Asthma, COPD and the role of antibiotic (review) 
TS.BS NGUYỄN VĂN THÀNH
PCT Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam
E-mail: [email protected]
 Tổng quan
22
Hô hấp số 16/2018
Trong hen tăng BCAT: Tăng tích tụ dòng 
bạch cầu này vào đường thở gắn liền với hiện 
tượng dầy màng nền niêm mạc đường thở và 
thường đáp ứng tốt với trị liệu corticosteroid 
(CRS) (3). Trong hen, tăng BCAT là hình ảnh phản 
ứng tế bào học chiếm đa số các trường hợp và 
thường kết hợp với atopy hay dị ứng. Hen dị ứng 
với vai trò của Th
2
 thông qua các IL-4, 5, 9, 13 
và làm tăng sự hiện diện của BCAT. Các nghiên 
cứu gần đây đang xem xét tính “bẩm sinh” của 
phản ứng dị ứng và cho rằng phản ứng dị ứng 
được hình thành thông qua cơ chế bảo vệ cơ thể 
trước các nhân kích thích có hại xâm nhập vào 
đường thở. Vai trò của vi sinh trên đường thở như 
là một yếu tố kích thích có hại còn ít được biết 
và đang được làm sáng tỏ. Thí dụ nhóm tế bào 
bẩm sinh thuộc nang lympho (ILC2s) có thể được 
hoạt hóa trực tiếp bởi vi sinh từ Tole-like receptor 
(TLR) (4,5). Trên in vitro, các tế bào ILC2s có thể 
giải phóng các cytokine của Th
2
. Như vậy vi sinh 
tồn tại trên đường thở cũng có thể tạo ra phản ứng 
hen (6,7). Một lượng thấp lipopolysaccharide (LPS) 
của vi sinh cũng có thể thông qua TLR4 làm tăng 
đáp ứng của Th
2
 (8). LPS cũng làm tăng đáp ứng 
miễn dịch thông qua Th
1
 tùy theo tình huống môi 
trường (context-dependent).
Viết tắt: APC: tế bào trình diện kháng nguyên; CRTH2: phân tử đồng phân hóa thụ thể trên các tế bào Th
2
; dsRNA: ARN kép; 
PGD2: prostaglandin D2; IFN: interferon; GRO: yếu tố sinh u điều hòa tăng trưởng; IL: interleukin; LPS: lipopolysaccharide; 
PAMP: phân tử gây bệnh từ mầm bệnh; ssRNA: ARN đơn lẻ; Th: T helper; TLR: thụ thể Toll-like.
Hình 1. Nhiễm khuẩn và virus ở đường thở kích hoạt các tế bào miễn dịch và cấu trúc, thúc đẩy và tạo ra phản ứng đáp ứng 
miễn dịch đối với mầm bệnh, dị nghuyên và bụi. Sơ đồ mô tả các chất có tiềm năng kích phát (trigger) và phản ứng miễn dịch 
bẩm sinh thông qua BCAT (phụ thuộc vào Th
2
) và BCĐNTT (không thuộc Th
2
) trong hen. 
Bên trái: Các chất gây dị ứng từ môi trường như phấn hoa và bào tử mốc có thể kích phát hen Th
2
. Quá trình miễn dịch Th
2 
bắt 
đầu với sự phát triển của các tế bào Th
2
 và sản sinh các cytokines IL-4, IL-5 và IL-13. Các cytokine này kích thích viêm dị ứng 
và bạch cầu ái toan cũng như các thay đổi về biểu mô và cơ trơn góp phần vào bệnh học hen. 
Bên phải: khói thuốc lá, chất gây ô nhiễm và PAMPs từ vi khuẩn đường khí bao gồm LPS từ vi khuẩn hoặc ssRNA từ virus hô 
hấp có thể gây ra hen không Th
2
. Có một loạt các yếu tố có thể góp phần vào sự phát triển hen không Th
2
. Các yếu tố này bao 
gồm các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng, miễn dịch Th
1
 và Th
17
, thay đổi cơ trơn không liên quan đến Th
2
 và sự phát triển 
của viêm do BCĐNTT.
 Tổng quan
23
Hô hấp số 16/2018
Trong hen tăng BCĐNTT: BCĐNTT là các 
tế bào miễn dịch có mặt sớm nhất khi có tổn 
thương hay viêm đường thở. Có khoảng 30% 
các trường hợp hen tăng BCĐNTT. Ở các trường 
hợp này có hiện tượng tăng quan trọng và liên 
tục BCĐNTT trên đường thở và giảm đáp ứng 
với điều trị CRS. Các đáp ứng miễn dịch bẩm 
sinh có thể được kích thích bởi các vi khuẩn và 
các các sản phẩm của chúng để làm thay đổi các 
cấu trúc phân tử nhận diện tác nhân gây bệnh, 
từ đó làm thay đổi cách đáp ứng miễn dịch theo 
hướng Th
1
, Th
17
 và làm tăng tích tụ BCĐNTT. 
Trên cơ sở này đã hình thành giả thuyết cho rằng 
sự hiện diện một lượng vi khuẩn lớn trên đường 
thở có thể dẫn đến tích tụ BCĐNTT trong hen. 
Các nghiên cứu nhận thấy có sự hiện diện của 
S.aureus, H.influenzae và M.catarrhalis trong 
đàm bệnh nhân hen nặng tăng BCĐNTT (9,10). Hơn 
nữa, các nghiên cứu cũng nhận thấy có mối liên 
quan rất chặt chẽ giữa hiện tượng tăng gánh vi 
khuẩn trên đường thở với lượng BCĐNTT, với 
chất hóa hướng động BCĐNTT là IL-8 và cũng 
liên quan với hiện tượng kháng với trị liệu CRS. 
Mặc dù còn ít nhưng các nghiên cứu cũng cho 
thấy các trường hợp kháng với trị liệu CRS có vi 
khuẩn mạn tính trên đường thở ưu thế giống như 
những trường hợp hen tăng BCĐNTT (11). Việc 
xếp loại hen theo bản chất viêm mà nền tảng là 
hình ảnh tế bào miễn dịch trong đàm là rất quan 
trọng và có giá trị. Nó khẳng định vai trò của vi 
khuẩn tồn tại mạn tính bất thường trên đường thở 
trong sinh bệnh học hen (11). Những nghiên cứu 
gần đây ngày càng ủng hộ nhận định về vai trò 
của sự tồn tại vi khuẩn, virus mạn tính trên đường 
thở góp phần xác định hình thái lâm sàng hen và 
cho rằng sự rối loạn (disbiosis) này có thể là một 
cơ chế (endotype) riêng biệt trong hen (12). Cơ chế 
này thường kết hợp với hen nặng, không thấy 
trong hen nhẹ đáp ứng với trị liệu CRS (13). 
NHIỄM KHUẨN MẠN TÍNH VÀ COPD 
COPD là bệnh lý đặc trưng bằng tình trạng tắc 
nghẽn cố định lưu thông khí gắn liền với tăng đáp 
ứng viêm trên đường thở. Trên bệnh nhân COPD 
nhẹ, sinh thiết phế quản cho thấy có hiện tượng 
tăng viêm so với người khỏe mạnh không hút 
thuốc lá, trong đó tế bào viêm chủ yếu là TCD8(+), 
BCĐNTT, đại thực bào (ĐTB). Trên bệnh nhân 
COPD nặng, trong khi giảm tổng số tế bào viêm 
thì có hiện tượng tăng tỷ lệ các tế bào viêm có hoạt 
tính thực bào và hủy protein (14,15). Các nghiên cứu 
về đặc tính nhiễm khuẩn mạn tính trên đường hô 
hấp dưới trong COPD, nhất là sau khi áp dụng 
phổ biến các kỹ thuật PCR định lượng (qPCR), 
đã xác định có sự hiện diện và vai trò sinh bệnh 
học của nhiều loại vi sinh gây bệnh (PPM). Vi 
khuẩn PPM phân lập được trong COPD chủ yếu 
là H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis và 
P.aeruginosa (ở những trường hợp nặng hơn). 
Nhiều nghiên cứu COPD ở giai đoạn ổn định đã 
nhận thấy có mối liên quan trực tiếp giữa tình 
trạng viêm và gánh nặng vi khuẩn (16). Một nghiên 
cứu khác nhận định tăng tải vi khuẩn kết hợp với 
tăng mức độ nặng tình trạng tắc nghẽn, tăng liều 
sử dụng CRS và tăng C-reactive protein (CRP) 
(17). Bằng kỹ thuật qPCR, gần đây các nghiên cứu 
cho rằng tỷ lệ có PPM trên đường thở bệnh nhân 
COPD trong giai đoạn ổn định cao hơn nhiều so 
với phương pháp phân lập truyền thống. Theo 
Barker và cs tỷ lệ này là 76% (18). Trong số các 
PPM, sự liên quan giữa tăng gánh vi khuẩn với 
tăng viêm và tăng triệu chứng thể hiện mạnh nhất 
đối với H.influenzae (19). Có nhiều đồng thuận 
cho rằng tính đa dạng vi khuẩn trên đường thở 
giảm dần theo mức độ nặng và ở những trường 
hợp nặng, vi khuẩn thường là nhóm (phylum) 
Proteobacteria và Actinobacteria, trong khi các vi 
khuẩn nhóm khác trở nên ít hơn (19).
Gánh nặng vi khuẩn trên đường thở trong 
COPD giai đoạn ổn định liên quan tới lâm sàng và 
tới tốc độ thoái giảm chức năng phổi luôn là vấn 
đề được các nhà nghiên cứu quan tâm. Trong một 
nghiên cứu năm 2009, D. Banerjee và cs nhận 
thấy trên bệnh nhân COPD giai đoạn trung bình 
tới nặng, sự hiện diện của PPM trong đàm có liên 
quan chặt chẽ tới gia tăng đáp ứng viêm đường 
thở, tình trạng sức khỏe giảm (cả triệu chứng và 
năng lực gắng sức thể lực) so với những người 
không có PPM. Đặc biệt nhóm tác giả này còn 
 Tổng quan
24
Hô hấp số 16/2018
nhận thấy có hiện tượng tăng fibrinogen huyết 
tương cao hơn có ý nghĩa ở nhóm có PPM so với 
nhóm không có PPM (20). Trong một nghiên cứu 
khác, Wilkinson và cs (21) nhận thấy tăng gánh vi 
khuẩn và thay đổi chủng loại vi khuẩn kết hợp với 
tăng tốc độ giảm FEV
1 
(hình 2). 
Hình 2. Tương quan giữa thay đổi trong FEV
1
 với thay đổi 
tổng số vi khuẩn trong suốt thời gian nghiên cứu. Hình minh 
họa suy giảm FEV
1
 thể hiện dưới dạng số mililiters bị mất 
(r= 0,59, p=0,001).
Kỹ thuật qPCR đã cho phép phát hiện có sự 
xâm nhập của virus vào đường hô hấp ngoại vi 
trong cả đợt cấp và giai đoạn ổn định COPD (22,23). 
Nhiều ý kiến cho rằng colonization virus làm gia 
tăng và duy trì tình trạng viêm trong COPD (19). 
Trên bệnh nhân COPD, gánh nặng virus cao hơn 
và chủng loại virus nhiều hơn so với người bình 
thường (23,24), trong đó virus cúm gặp nhiều nhất 
(19). Mallia P và cs nhận thấy tăng gánh virus kết 
hợp có ý nghĩa với giảm các peptid kháng khuẩn 
tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn thứ phát, 
tăng gánh vi khuẩn (hình 3) (24) và giảm chức năng 
hô hấp. Trên cơ sở này các tác giả của nghiên 
cứu trên đã ngoại suy rằng tính dễ nhiễm virus 
của bệnh nhân COPD tạo điều kiện cho nhiễm 
khuẩn tái phát, dai dẳng và là yếu tố tham gia 
vào sinh bệnh học COPD (24). Các nghiên cứu của 
Utokaparch S và cs, Mallia P và cs (23,24) còn cho 
thấy bằng CRS tạo điều kiện thuận lợi cho sự tồn 
tại của virus. 
Hình 3. Gánh nặng virus, vi khuẩn theo thời gian sau khi 
gây nhiễm Rhinovirus 
VẤN ĐỀ KHÁNG SINH DỰ PHÒNG
Năm 1959, C.M. Fletcher là người đầu tiên trình 
bày quan điểm cho rằng kích thích từ khí thở (chủ 
yếu là thuốc lá) làm tăng tiết đường thở ở những 
người nhậy cảm và trên cơ sở này nhiễm trùng tồn 
tại dai dẳng, tái diễn sẽ là nguyên nhân của hiện 
tượng phá hủy và tắc nghẽn. Cũng với luận thuyết 
này, C.M. Fletcher cho rằng kháng sinh thời gian 
bán hủy dài có vai trò ở những trường hợp nặng 
(25). Luận thuyết này về sau còn được gọi là “giả 
thuyết Anh” (British hypothesis). Vào những năm 
của thập niên 1980, những thông báo đầu tiên 
về hiệu quả của Erythromycin (một kháng sinh 
nhóm macrolide, MCL) trong bệnh lý viêm tiểu 
phế quản lan tỏa (diffuse panbronchiolitis) được 
công bố (26,27). Những ghi nhận này cho rằng lợi 
ích của Erythromycin không phải là ở tác dụng 
kháng sinh mà thông qua khả năng điều hòa miễn 
dịch và kháng viêm. Những cơ chế này hiện nay 
đã được hiểu rõ hơn rất nhiều (hình 4) (28). 
Hình 4. Khả năng tạo ra các tác động có lợi của MCL trên 
các bệnh hô hấp mạn tính
 Tổng quan
25
Hô hấp số 16/2018
Vai trò điều trị của kháng sinh MCL lần đầu 
tiên được đề cập vào những năm 1950 trên những 
trường hợp hen phụ thuộc CRS và các nghiên cứu 
cho rằng MCL làm giảm sử dụng CRS (29-31). Đã 
có nhiều nghiên cứu sử dụng nhiều dạng kết cục 
(outcome) khác nhau để xác định phân nhóm bệnh 
nhân nào có hiệu quả tốt khi điều trị với MCL. 
Hình 5. Tỷ lệ bệnh nhân có cơn cấp nặng và viêm đường 
hô hấp dưới cần nhập viện trên bệnh nhân hen nặng không 
tăng BCAT 
Tuy nhiên cho đến nay kết quả từ các nghiên 
cứu là không đồng nhất. Điều này cho thấy khả 
năng hiệu quả điều trị MCL còn liên quan tới 
nhiều yếu tố (32). Trong hen, tính đa dạng bệnh 
học quyết định cách đáp ứng điều trị. Phân nhóm 
hen tăng BCĐNTT (kèm theo tăng hay không 
BCAT) thể hiện đáp ứng với trị liệu MCL tốt hơn 
các phân nhóm khác. Phân nhóm này thường là 
nặng và đáp ứng kém với trị liệu chuẩn bằng CRS 
hít (ICS) (33-35). Brusselle GG và cs (36) trong một 
nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng 
nhận thấy Azithromycin làm giảm đợt cấp nặng 
hoặc viêm đường hô hấp dưới cần nhập viện trên 
phân nhóm hen nặng không tăng BCAT so với 
giả dược, RR 0,54 (95% CI 0,29 – 0,98, p=0.037) 
(hình 5). Cơ chế tạo ra hiệu quả này có thể là do 
đặc tính kháng sinh, kháng viêm và điều hòa miễn 
dịch. Hen tăng BCĐNTT thông thường kết hợp 
với tăng gánh PPM trên đường thở. Simpson và 
cs (37) nhận thấy Clarythromycin làm giảm IL-8 
và BCĐNTT đàm trên bệnh nhân hen nặng, điều 
này thấy rõ hơn trên phân nhóm hen không tăng 
BCAT (hình 6). 
Nhiều nghiên cứu theo hướng tìm hiểu 
hiệu quả của MCL trên hen có phải do hiệu quả 
kháng sinh đối với vi khuẩn không điển hình 
(M.pneumoniae, C.pneumophila) hay không 
nhưng các kết quả không ổn định. Điều này được 
xem là do phương pháp chẩn đoán vi khuẩn không 
điển hình thiếu chuẩn và không đồng nhất trong 
các nghiên cứu (31).
Hình 6. (A) Nồng độ IL-8 đàm và (B) neutrophil elastase đàm trước và sau điều trị Clarithromycin 8 tuần
 Tổng quan
26
Hô hấp số 16/2018
Năm 2017, Webley và cs trong một phân 
tích tổng quan cho rằng các bằng chứng ủng hộ 
quan điểm có mối tương tác phức tạp giữa đáp 
ứng miễn dịch và các yếu tố tác động từ môi 
trường (thí dụ virus, microbiome) trong sự hình 
thành đợt cấp và mức độ nặng hen. Các kết quả 
nghiên cứu gần đây trên súc vật thí nghiệm và 
trên người đã nhấn mạnh tới C.pneumoniae như 
là một tác nhân quan trọng trong bối cảnh này 
(38). Trong hen có thể có sự tương tác ... uận dựa trên 
nhiều nghiên cứu RCT xác định trị liệu dự phòng 
MCL làm giảm đợt cấp, rút ngắn thời gian đợt cấp 
(68). Trị liệu kháng sinh dự phòng kéo dài cần được 
các bác sỹ chuyên khoa xem xét chỉ định. Ngoài 
yếu tố chẩn đoán xác định phân nhóm bệnh nhân 
sẽ có lợi cho điều trị, theo dõi tác dụng ngoại ý khi 
chỉ định và đánh giá hiệu quả sau 3 tháng là rất 
cần thiết (69). Những lo ngại với trị liệu MCL kéo 
dài là tác dụng ngoại ý (tiêu chảy, giảm khả năng 
nghe, kéo dài thời gian Q-T trên điện tim), tăng 
colonization kháng thuốc. Chỉ định kháng sinh 
MCL nên xem xét trên những bệnh nhân: (70)
- Có những đặc điểm: Giảm chức năng hô 
hấp ở mức độ trung bình tới rất nặng (FEV
1 
< 
50% giá trị ước tính), nhiều đợt cấp (từ 2 đợt cấp 
trở lên hoặc ít nhất 1 đợt cấp nhập viện) trong 12 
tháng trước, đã được chỉ định điều trị chuẩn đầy 
đủ và tuân thủ điều trị.
- Không có những tiêu chuẩn cân nhắc cần 
loại trừ: Khoảng Q-T trên điện tim trên 450ms 
hoặc đang sử dụng thuốc làm kéo dài Q-T, bệnh 
tim không ổn định, giảm khả năng nghe. 
Năm 2013, Hội Lao và Bệnh phổi Czech (71) 
đề xuất một sơ đồ phenotype có thể xem là khá rõ 
ràng trong chỉ định điều trị hướng tới kiểu hình. 
Với sơ đồ này Tiếp cận chẩn đoán, Điều trị chuẩn 
và đánh giá, Điều trị hướng tới phenotype là 3 
bước quan trọng liên tiếp và cần được thực hiện 
sớm (hình 8).
 Tổng quan
28
Hô hấp số 16/2018
KẾT LUẬN
Viêm mạn tính trong hen, COPD với vai trò của 
nhiễm trùng (vi khuẩn và virus) trong sinh bệnh 
học mang tính vòng xoắn đã được chứnh minh 
rõ ràng trên ít nhất là một phân nhóm bệnh nhân. 
Đặc điểm làm sàng hay kiểu hình nhiễm khuẩn, 
nhiều đợt cấp là một gợi ý xem xét chỉ định kháng 
sinh trị liệu kéo dài, nhất là nhóm MCL. Trên nền 
một trị liệu chuẩn cho hen hoặc COPD, trị liệu 
kháng sinh kéo dài cần được xem là trị liệu kết 
hợp trên một phân nhóm bệnh nhân và rất cần 
được bác sỹ chuyên khoa phân tích, chỉ định và 
đánh giá. Trong tương lai, những nghiên cứu lâm 
sàng ngẫu nhiên có đối chứng với thiết kế chuyên 
biệt có khả năng phân tích được theo phân nhóm 
bệnh nhân, thời gian nghiên cứu đủ dài là rất cần 
để làm sáng tỏ thêm một trị liệu có nhiều cơ sở 
khoa học ủng hộ này. 
Hình 8. Sơ đồ đơn giản tiếp cận xử trí COPD theo phenotype
Tài liệu tham khảo
1. Sebastian L. Johnston. Macrolide antibiotics and asthma 
treatment. Allergy Clin Immunol 2006;117:1233-6.
2. Simpson, J.L. et al. Inflammatory subtypes in 
asthma: assessment and identification using 
induced sputum. Respirology 2006, 11, 54–61
3. Berry, M. et al. Pathological features and inhaled 
corticosteroid response of eosinophilic and non-
eosinophilic asthma. Thorax 2007, 62, 1043–1049
4. Hansel, T.T. et al. Microbes and mucosal immune 
responses in asthma. Lancet 2013, 381, 861–873 
5. Philip, N.H. and Artis, D. New friendships and old 
feuds: relationships between innate lymphoid cells 
and microbial communities. Immunol. Cell Biol. 
2013, 91, 225–231
6. Neill, D.R. et al. Nuocytes represent a new innate 
effector leukocyte that mediates type-2 immunity. 
Nature 2010, 464, 1367–1369 
7. Price, A.E. et al. Systemically dispersed innate IL-
13-expressing cells in type 2 immunity. Proc. Natl. 
Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107, 11489– 11494
8. Eisenbarth, S.C. et al. Lipopolysaccharide-
enhanced, toll-like receptor 4-dependent T helper 
cell type 2 responses to inhaled antigen. J. Exp. 
Med. 2002, 196, 1645–1651
9. Green, B.J. et al. Potentially pathogenic airway 
bacteria and neutrophilic inflammation in treatment 
resistant severe asthma. PLoS 2014, ONE 9, 
e100645 
10. Zhang, Q. et al. Bacteria in sputum of stable severe 
asthma and increased airway wall thickness. 
Respir. Res. 2012, 13, 35
11. Chris S. Earl, Shi-qi An, Robert P. Ryan. The 
changing face of asthma and its relation with 
microbes. Trends in Microbiology, July 2015, Vol. 
23, No. 7
12. Ogechukwu Ndum, Yvonne J. Huang. Asthma 
phenotype and the microbiome. EMJ Allergy 
Immunol. 2016;1[1]:82-90.
13. Huang YJ et al. The airway microbiome in patients 
with severe asthma: Associations with disease 
features and severity. J Allergy Clin Immunol. 
2015; 136(4):874-84.
14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung 
Disease (GOLD): global strategy for the diagnosis, 
management and prevention of chronic obstructive 
pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. 
NIH Publication No 2701A. Last update 2015. 
Available from: 
 Tổng quan
29
Hô hấp số 16/2018
15. Di Stefano A, Caramori G, Ricciardolo FLM, 
Capelli A, Adcock IM, Donner CF. Cellular and 
molecular mechanisms in chronic obstructive 
pulmonary disease: an overview. Clin Exp Allergy. 
2004;34:1156–1167.
16. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley 
RA. Association between airway bacterial load and 
markers of airway inflammation in patients with stable 
chronic bronchitis. J Clin Virol. 2000;109:188–195. 
17. Garcha DS, Thurston SJ, Patel ARC, et al. Changes 
in prevalence and load of airway bacteria using 
quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. 
Thorax. 2012;67:1075–1080
18. Barker BL, Haldar K, Patel H, et al. Association 
between pathogens detected using quantitative 
polymerase chain reaction with airway inflammation 
in COPD at stable state and exacerbations. Chest. 
2015;147:46–55.
19. Silvestro Ennio D’Anna, Bruno Balbi, Francesco 
Cappello et al. Bacterial–viral load and the 
immune response in stable and exacerbated 
COPD: significance and therapeutic prospects. 
International Journal of COPD 2016:11 445–453
20. D. Banerjee, O.A. Khair, D. Honeybourne. Impact 
of sputum bacteria on airway inflammation and 
health status in clinical stable COPD. Eur Respir 
J 2004; 23: 685–691
21. Tom M. A. Wilkinson, Irem S. Patel, Mark Wilks et al. 
Airway Bacterial Load and FEV1 Decline in Patients 
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J 
Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003
22. Singh M, Lee SH, Porter P, et al. Human rhinovirus 
2A induces TH1 and TH2 immunity in patients with 
chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy 
Clin Immunol. 2012;125:1369–1378. 
23. Utokaparch S, Sze MA, Gosselink JV, et al. 
Respiratory viral detection and small airway 
inflammation in lung tissue of patients with stable, 
mild COPD. COPD. 2012;2:197–203.
24. Mallia P, Footitt J, Sotero R, et al. Rhinovirus 
infection induces degradation of antimicrobial 
peptides and secondary bacterial infection in 
chronic obstructive pulmonary disease. Am J 
Respir Crit Care Med. 2012;186:1117–1124.
25. Fletcher CM. Chronic bronchitis: its prevalence, 
nature and pathogenesis. Am Rev Respir Dis 
1959;80:483–494.
26. Kudoh S, Uetake T, Hagiwara K, Hirayama M, 
Hus LH, Kimura H, Sugiyama Y. Clinical effects of 
low-dose long-term erythromycin chemotherapy 
on diffuse panbronchiolitis. Nihon Kyobu Shikkan 
Gakkai Zasshi 1987;25:632–642. 
27. Nagai H, Shishido H, Yoneda R, Yamaguchi E, Tamura 
A, Kurashima A. Long-term low-dose administration of 
erythromycin to patients with diffuse panbronchiolitis. 
Respiration 1991;58:145–149. 
28. Paolo Spagnolo, Leonardo M. Fabbri and Andrew 
Bush. Long-term macrolide treatment for chronic 
respiratory disease. Eur Respir J 2013; 42: 239–251
29. Kaplan MA, Goldin M. The use of triacetyloleandomycin 
in chronic infectious asthma. In: Welch H, Marti-
Ibanez F, editors. Antibiotic annual 1958–59. New 
York: Interscience Publishers, Inc., 1959: 273-6 
30. Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide 
antibiotic substances in the treatment of asthma. 
J Allergy 1970 Mar; 45 (3): 146-62
31. Zeiger RS, Schatz M, Sperling W, et al. Efficacy of 
troleandomycin in outpatients the in-vitro effect of 
with severe, corticosteroid-dependent asthma. J 
Allergy Clin Immunol 1980 Dec; 66 (6): 438-46
32. Ernie H C Wong, James D Porter, Michael R Edwards, 
Sebastian L Johnston. The role of macrolides in 
asthma: current evidence and future directions. www.
thelancet.com/respiratory Vol 2 August 2014
33. Brusselle GG, Joos G. Is there a role for 
macrolides in severe asthma? Curr Opin Pulm 
Med 2014; 20: 95–102.
34. Macdowell AL, Peters SP. Neutrophils in asthma. 
Curr Allergy Asthma Rep 2007; 7: 464–68.
35. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung 
KF, Barnes PJ. Neutrophilic infl ammation in 
severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care 
Med 1999; 160: 1532–39.
36. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et 
al. Azithromycin for prevention of exacerbations 
in severe asthma (AZISAST): a multicentre 
randomised double-blind placebo-controlled trial. 
Thorax 2013; 68: 322–29.
37. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, 
Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic 
airway infl ammation in refractory asthma. Am J 
Respir Crit Care Med 2008; 177: 148–55.
38. Webley, Hahn. Infection-mediated asthma: 
etiology, mechanisms and treatment options, with 
focus on Chlamydia pneumoniae and macrolides 
Respiratory Research 2017, 18:98
39. Lynch SV. Viruses and microbiome alterations. 
Ann Am Thorac Soc 2014; 11 (suppl 1): S57–60.
40. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasally 
administered Lactobacillus rhamnosus strains diff 
erentially modulate respiratory antiviral immune 
responses and induce protection against respiratory 
syncytial virus infection. BMC Immunol 2013; 14: 40.
41. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota 
regulates immune defense against respiratory 
tract infl uenza A virus infection. Proc Natl Acad 
Sci USA 2011; 108: 5354–59.
42. Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal 
relationship between respiratory syncytial virus 
infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther 
2011; 9: 731–45.
 Tổng quan
30
Hô hấp số 16/2018
43. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al. 
Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict 
asthma development in high-risk children. Am J 
Respir Crit Care Med 2008; 178: 667–72.
44. Gielen V, Johnston SL, Edwards MR. Azithromycin 
induces anti-viral responses in bronchial epithelial 
cells. Eur Respir J 2010; 36: 646–54.
45. Suzuki T, Yamaya M, Sekizawa K, et al. Bafilomycin 
A(1) inhibits rhinovirus infection in human airway 
epithelium: eff ects on endosome and ICAM-1. Am J 
Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280: L1115–27
46. Suzuki T, Yamaya M, Sekizawa K, et al. 
Erythromycin inhibits rhinovirus infection in 
cultured human tracheal epithelial cells. Am J 
Respir Crit Care Med 2002; 165: 1113–18.
47. Jang YJ, Kwon HJ, Lee BJ. Eff ect of clarithromycin 
on rhinovirus-16 infection in A549 cells. Eur 
Respir J 2006; 27: 12–19.
48. Asada M, Yoshida M, Suzuki T, et al. Macrolide 
antibiotics inhibit respiratory syncytial virus 
infection in human airway epithelial cells. Antiviral 
Res 2009; 83: 191–200.
49. Miyamoto D, Hasegawa S, Sriwilaijaroen N, et al. 
Clarithromycin inhibits progeny virus production 
from human influenza virus-infected host cells. 
Biol Pharm Bull 2008; 31: 217–22.
50. Tahan F, Ozcan A, Koc N. Clarithromycin in the 
treatment of RSV bronchiolitis: a double-blind, 
randomised, placebo-controlled trial. Eur Respir 
J 2007; 29: 91–97.
51. Seemungal TAR, Wilkinson TMA, Hurst JR, Perera 
WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Long-term 
erythromycin therapy is associated with decreased 
chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. 
Am J Respir Crit Care Med 2008;11:1139–1147.
52. Suzuki, T.; Yanai, M.; Yamaya, M.; Satoh-Nakagawa, T.; 
Sekizawa, K.; Ishida, S.; Sasaki, H. Erythromycin and 
common cold in COPD. Chest 2001, 120, 730–733. 
53. Pomares, X.; Montón, C.; Espasa, M.; Casabon, 
J.; Monsó, E.; Gallego, M. Long-term azithromycin 
therapy inpatients with severe COPD and repeated 
exacerbations. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 
2011, 6, 449–456. 
54. Wilson, R.; Allegra, L.; Huchon, G.; Izquierdo, J.-L.; 
Jones, P.; Schaberg, T.; Sagnier, P.-P. Short-term and 
long-term outcomes of moxifloxacin compared to 
standard antibiotic treatment in acute exacerbations 
of chronic bronchitis. Chest 2004, 125, 953–964. 
55. KM. Kunisaki et al. Antibiotic Prophylaxis 
for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 
Resurrecting an Old Idea (Editorial) Am J Respir 
Crit Care Med VOL 178 2008. 1098-1099
56. A Alchakaki et al. Which patients with respiratory 
disease need long-term azithromycin? Cleveland clinic 
journal of medicone. Vol 84, No 10-2017. 755-758
57. Kew KM, Undela K, Kotortsi I, Ferrara G. Macrolides 
for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic 
Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD002997.
58. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert 
Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and 
Management of Asthma Full Report 2007
59. International ERS/ATS guidelines on definition, 
evaluation and treatment of severe asthma. 2014
60. British guideline on the management of asthma 
2016 
61. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, et al. Macrolides 
for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 
Copyright © 2008 The Cochrane Collaboration
62. Brusselle and Bracke: Targeting Immune 
Pathways for Therapy in Asthma and COPD. Ann 
Am Thorac Soc Vol 11, Supplement 5, pp S322–
S328, Dec 2014 
63. E. Kostadima, S. Tsiodras, E.I. Alexopoulos et al. 
Clarithromycin reduces the severity of bronchial 
hyperresponsivenessin patients with asthma. Eur 
Respir J 2004; 23: 714–717
64. Amayasu H, Yoshida S, Ebana S, Yamamoto Y, 
Nishikawa T, Shoji T et al. Clarithromycin suppresses 
bronchial hyperresponsiveness associated with 
eosinophilic inflammation in patients with asthma. 
Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:594–598.
65. D.R. Taylor, E.D. Bateman, L-P. Boulet et al. A new 
perspective on concepts of asthma severity and 
control. D. Eur Respir J 2008; 32: 545–554.
66. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung 
Disease (GOLD): global strategy for the diagnosis, 
management and prevention of chronic obstructive 
pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report 
GOLD (report 2018) 
67. Marc Miravitlles, Claus Vogelmeier, Nicolas 
Roche et al. A review of national guidelines for 
management of COPD in Europe
68. Health Quality Ontario. Prophylactic Antibiotics for 
Individuals With Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
(COPD): A Rapid Review. February 2015; pp. 1–26 
69. Long-term Macrolide Antibiotics In respiratory 
conditions other than cystic fibrosis (CF) or non-
CF bronchiectasis. (on line) www.nhstaysideadtc.
scot.nhs.uk/Antibiotic site/pdf docs/ 
70. Ganapathi Iyer Parameswaran, Sanjay Sethi. 
Long-term macrolide therapy in chronic obstructive 
pulmonary disease. CMAJ, October 21, 2014, 186(15) 
71. Vladimir Koblizek, Jan Chlumsky, Vladimir Zindr 
et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 
Official diagnosis and treatment guidelines of the 
Czech Pneumological and Phthisiological Society; 
a novel phenotypic approach to COPD with patient-
oriented care. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky 
Olomouc Czech Repub. 2013 Jun; 157(2):189-201.