Nhân một trường hợp giảm nặng bạch cầu hạt trung tính do đột biến mới ở gen HAX1

NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP GIẢM NẶNG 
BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH DO ĐỘT BIẾN 
MỚI Ở GEN HAX1
Trần Thị Thắm1, Vũ Văn Quang1, Taizo Wada2, Akihiro Yachie2, 
Lê Thị Minh Hương3, Nguyễn Ngọc Sáng1
1 Trường Đại học Y Dược Hải Phòng
2 Đại học Kanazawa - Nhật Bản
3 Bệnh viện Nhi Trung ương
Chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Thắm. Email: [email protected]
Ngày nhận bài: 01/11/2018; Ngày phản biện khoa học: 07/11/2018; Ngày duyệt bài: 22/11/2018
TÓM TẮT NGHIÊN CỨU
Đặt vấn đề: Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh là một bệnh hiếm liên quan đến 
đột biến gen. Một số gen đột biến gây giảm nặng bạch cầu hạt trung tính như gen ELANE, 
HAX1, WAS.....Đột biến trên gen HAX1 là đột biến gen lặn trên nhiễm sắc thể thường gây 
nên giảm nặng bạch cầu hạt trung tính. Bệnh nhân mang gen đột biến thường bị nhiễm trùng 
nặng, tái diễn và có nguy cơ tiến triển thành bạch cầu cấp.
Mục tiêu: Mô tả một trường hợp giảm nặng bạch cầu hạt trung tính do đột biến gen mới 
ở gen HAX1.
Đối tượng và phương pháp: Mô tả ca bệnh: Một trẻ nam 7 tuổi chậm phát triển tinh 
thần vận động vào viện vì nhiễm trùng nặng kèm theo giảm bạch cầu hạt trung tính.
Kết quả: Phát hiện đột biến dịch khung, đồng hợp tử trên gen HAX1 (c.423_424insG, 
p.Gly143fs) gây giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh. Đây là đột biến mới, chưa từng xuất 
hiện trong y văn.
Kết luận: Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cung cấp thêm bằn chứng về vai trò của gen 
HAX1 trong giảm nặng bạch cầu hạt trung tính.
Từ khóa: Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh, HAX1.
Abstract
SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA CAUSED BY A NOVEL HAX1 
MUTATION: A CASE REPORT
Background: Severe congenital neutropenia (SCN) is a rare disease that involves a 
heterogeneous group of hereditary diseases. There are some gene mutations causing SCN such as: 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 51
NGHIÊN CỨU
ELANE, HAX 1, WAS, G6PC3....Mutations in HAX1 gene can cause an autosomal recessive form 
of SCN. Patients often suffer from severe and recurrent infections, pre-leukemia predisposition.
Objectives: Describe a SCN case caused by HAX1 mutation.
Materials and methods: A case report: A 7 - year - old boy with mental retardation was 
admitted due to life-threatening infections, and severe neutropenia.
Results: In direct DNA sequencing analysis, we found a novel homozygous frameshift 
mutation (c.423_424insG, p.Gly143fs) in the HAX1 gene confirmed the diagnosis of SCN. This is 
a novel mutation that has never reported in any article.
Conclusion: Our results indicate further evidence for the role of HAX1 in SCN
Keywords: Severe congenital neutropenia, HAX1.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính bẩm 
sinh (BCHTT) là một bệnh không đồng nhất 
các rối loạn di truyền hiếm gặp. Đây là một 
bệnh đặc trưng bởi số lượng BCHTT giảm 
nặng từ lứa tuổi sơ sinh. Bởi vậy, trẻ thường 
mắc các nhiễm trùng nặng đe doạ đến tính 
mạng và có nguy cơ tiến triển thành bạch cầu 
cấp [1], [2], [3]. Giảm nặng bạch cầu hạt trung 
tính bẩm sinh liên quan đến các đột biến gen 
trội hoặc đột biến gen lặn trên nhiễm sắc thể 
thường và có cả những đột biến liên kết giới 
tính X. Những nghiên cứu ở trên thế giới và 
Việt Nam đã phát hiện ở một số gen đột biến 
gây giảm nặng bạch cầu hạt trung tính như 
ELANE, HAX1... [2], [4], [5]. Trong đó, gen 
HAX1 tồn tại bên trong màng ty lạp thể, giúp 
đảm bảo tính toàn vẹn của các thành phần 
bên trong màng ty lạp thể từ đó bảo vệ các 
tế bào tuỷ xương trước quá trình chết theo 
chu trình [7]. Đột biến gen HAX1 có thể giảm 
nặng bạch cầu hạt trung tính. Biểu hiện lâm 
sàng của bệnh chủ yếu là những đợt nhiễm 
trùng tái diễn do đó rất dễ bị nhầm với các 
bệnh nhiễm trùng khác nhau - bệnh rất phổ 
biến tại Việt Nam dẫn đến việc chẩn đoán 
nhầm hoặc chẩn đoán muộn. Xuất phát từ 
thực tế đó chúng tôi nghiên cứu đề tài này 
nhằm mục tiêu: “Mô tả một trường hợp giảm 
nặng bạch cầu hạt trung tính do đột biến gen 
HAX1”. Hy vọng với kết quả thu được sẽ góp 
phần vào việc chẩn đoán và điều trị những 
bệnh nhân trên.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Trẻ nam 7 tuổi, có giảm nặng bạch cầu 
hạt trung tính mạn tính (BCHTT < 0,5G/l và 
kéo dài trên 3 tháng) kèm theo thường xuyên 
bị nhiễm trùng nặng.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Mô tả ca bệnh
- Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Bệnh 
viện Nhi Trung ương năm 2016
3. Kết quả
Trẻ nam 7 tuổi vào điều trị tại Bệnh viện 
Nhi Trung ương vì sốt cao liên tục bốn ngày 
kèm theo có viêm loét vùng da đầu. Khám 
thấy: trẻ tỉnh, sốt 400C, chậm phát triển tinh 
thần vận động (chỉ biết nói từng từ, chưa nói 
được thành câu, biết đi lúc hai tuổi nhưng 
hiện tại chưa biết chạy), viêm mủ vùng da 
đầu kèm theo lột da đầu, sưng mặt và ăn kém 
(Hình 1 A.B)
52 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP GIẢM NẶNG BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH 
DO ĐỘT BIẾN MỚI Ở GEN HAX1
- Các kết quả xét nghiệm:
+ CTM: BC: 2,39 G/l; BCĐNTT: 0,25 G/l; 
Lympho: 1,05 G/l. Các lần xét nghiệm khác 
BCHTT đều giảm nặng (Hình 2)
+ CPR: 272 mg/dl
+ Chụp Xquang và CT scanner sọ não: 
không có tổn thương trong nhu mô não cũng 
như xương sọ (Hình 1 C, D)
+ Cấy mủ mọc vi khuẩn Enterococcus 
faecalis và Escherichia coli
+ Cấy máu: Không mọc vi khuẩn.
+ Xét nghiệm dịch não tuỷ: Bình thường
+ HIV, HBsAg, anti HCV, EBV, CMV: âm 
tính.
+ Tủy đồ: số lượng tế bào tủy bình thường, 
giảm tế bào dòng bạch cầu hạt (các tế bào 
ngưng trưởng thành ở giai đoạn từ tiền tuỷ 
bào thành tuỷ bào) và không có tế bào ác tính.
+ IgM, IgA, IgG, CD4+, CD8+ trong giới 
hạn bình thường.
Bệnh nhân được điều trị theo kháng sinh 
đồ bằng kết hợp 3 kháng sinh: vancomycin, 
meronem và metronidazole, chăm sóc vệ sinh 
vùng da đầu và dùng G- CSF để kích bạch cầu 
(Hình 2). Sau 46 ngày điều trị tình trạng bệnh 
nhân ổn định được xuất viện.
Hình 1. Tổn thương vùng đầu
A. Viêm mủ vùng da đầu; B. Lột da vùng đầu; 
C: Chụp Xquang sọ não; D: Chụp CT scanner sọ não
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 53
NGHIÊN CỨU
Tiền sử bản thân: Trẻ là con thứ 3, đẻ 
thường, cân nặng: 3300 gram, quá trình 
mang thai mẹ khoẻ mạnh. Trẻ có hai chị gái 
khoẻ mạnh, một em gái đã chết lúc 6 tháng 
tuổi vì viêm màng não mủ và một em trai 
chết lúc 5 tháng vì viêm phổi nặng. Từ lúc 7 
tháng tuổi, bệnh nhân mắc nhiều đợt nhiễm 
trùng nặng như áp-xe da và mô mềm, viêm 
tai giữa và các nhiễm khuẩn ở phổi. Từ tiền 
sử bản thân, tiền sử gia đình và khám lâm 
sàng, chúng tôi nghi ngờ trẻ bị giảm nặng 
bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh do đột biến 
gen ELANE hoặc HAX1. Tuy nhiên, khi phân 
tích gen ELANE lại không phát hiện thấy đột 
biến. Hơn nữa, trẻ lại có biểu hiện chậm phát 
triển tinh thần vận động nên chúng tôi tiếp 
tục tiến hành phân tích gen HAX1. Tại exon 3 
của gen HAX1 chúng tôi phát hiện ra một đột 
biến đồng hợp tử, kiểu đột biến dịch khung 
(c.423_424insG, p.Gly143fs) (Hình 3). Đây 
là một đột biến mới chưa từng được công bố 
trên thế giới và Việt Nam.
Hình 2. Quá trình điều trị của bệnh nhân
Progress 
2.2 
5.3 
4.3 
3.1 3.2 3 
2.1 1.8 
0.6 
1.5 1.6 1.6 
2 
2.5 
8.2 
0.3 0.5 
0.6 0.5 0.4 0.4 0.3 0.4 
0 0.2 0 
0.4 0.4 0.5 
4.4 
0 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
16-
8 
17-
8 
18-
8 
19-
8 
20
-8 
22
-8
25
-8
29
-8
31-
8 
1-S
ep
2-S
ep
3-S
ep
5-S
ep
6-S
ep
8-S
ep
WBC 
Neu 
5mcg/kg 10 mcg/kg 15 mcg/kg 
Infec. dep PICU 
Meronem Vancomycin Metronidazol 
Pentaglobulin 
G- SCF 
G- SCF 
 Colistin Fluconazol 
Hình 3. Đột biến dịch khung tại exon 3 của gen HAX1
54 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP GIẢM NẶNG BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH 
DO ĐỘT BIẾN MỚI Ở GEN HAX1
IV. BÀN LUẬN
Giảm nặng BCHTT bẩm sinh là một hội 
chứng suy giảm miễn dịch hiếm gặp có liên 
quan đến nhiều gen như: ELANE, HAX1, 
WAS, GFI1, G6PC3...[6], [8], [9]. Có hai 
phân nhóm chính của giảm nặng bạch cầu 
hạt trung tính bẩm sinh bao gồm: các đột 
biến gen trội nằm trên nhiễm sắc thể thường 
như đột biến gen ELANE (chiếm khoảng 
40% - 60% các trường hợp) và đột biến gen 
lặn trên nhiễm sắc thể thường như đột biến 
gen HAX1 (chiếm khoảng 30% các trường 
hợp). Tuy nhiên, cả hai dạng đột biến này đều 
có sự giống nhau về biểu hiện lâm sàng cũng 
như về kiểu hình. Giảm nặng BCHTT được 
chẩn đoán khi số lượng tuyệt đối của BCHTT 
ở máu ngoại vi giảm < 0,5 G/l và kéo dài trên 
3 tháng (giảm BCHTT mạn tính). Những 
bệnh nhân giảm BCHTT bẩm sinh thường 
bị nhiễm trùng nặng có thể đe doạ đến tính 
mạng cũng như nhiễm trùng tái diễn ở đường 
hô hấp, trên da và loét miệng.
Trường hợp bệnh mà chúng tôi báo cáo là 
một ví dụ điển hình của giảm BCHTT bẩm 
sinh với biểu hiện giảm nặng BCHTT mạn 
tính và nhiễm trùng tái diễn. Tuy nhiên, trẻ 
chỉ được chẩn đoán khi đã 7 tuổi. Điều này có 
thể lý giải là do đây là một bệnh hiếm và các 
bệnh nhiễm trùng rất phổ biến ở trẻ em Việt 
Nam [3], [11]. Trong trường hợp này, cùng 
với việc phân tích kỹ các biểu hiện lâm sàng 
và xét nghiệm tuỷ xương, chúng tôi đồng thời 
cũng loại trừ giảm bạch cầu hạt trung tính 
do tự miễn. Khác với giảm nặng BCHTT 
bẩm sinh, giảm BCHTT tự miễn thường 
có các đợt nhiễm trùng tái diễn nhưng nhẹ 
hơn. Bệnh nhân của chúng tôi có những 
đợt nhiễm trùng nặng đe doạ tới tính mạng, 
giảm BCHTT mạn tính, giảm dòng tế bào hạt 
trong xét nghiệm tuỷ xương. Do đó, chúng 
tôi nghĩ tới đây là một trường hợp giảm nặng 
bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh. Sau khi trẻ 
được điều trị bằng G-CSF với liều từ 5 - 15 µg 
/kg/24h), số lượng BCHTT của bệnh nhân đã 
tăng lên. (Hình 2). Để khẳng định chẩn đoán, 
chúng tôi đã phân tích gen ELANE trước bởi 
lẽ đột biến gen ELANE chiếm tới 40% - 60% 
trường hợp gây giảm BCHTT. Tuy nhiên, kết 
quả phân tích gen ELANE đã không tìm thấy 
đột biến. Bởi vì bệnh nhân có biểu hiện chậm 
phát triển tinh thần vận động nên gen HAX1 
được lựa chọn cho phân tích tiếp theo. Kết 
quả phân tích gen HAX1 cho thấy: tại exon số 
3, chúng tôi phát hiện ra một đột biến gen mới 
(kiểu đột biến dịch khung: c.423_424insG, 
p.Gly143fs). Theo sự hiểu biết của chúng tôi 
và những tài liệu mà chúng tôi hiện có, đây là 
trường hợp đột biến gen HAX1 đầu tiên được 
báo cáo ở Việt Nam.
Gen HAX1 là gen có vai trò quan trọng 
trong quá trình sản xuất protein HS - 1 - một 
protein có liên quan với protein X1 (HAX -1). 
HAX-1 protein được tìm thấy chủ yếu trong 
ty thể - trung tâm của quá trình sản sinh năng 
lượng trong các tế bào [12]. Protein này giúp 
điều hoà quá trình chết theo chu trình của các 
tế bào bạch cầu hạt trung tính. Khi gen HAX1 
đột biến sẽ tạo ra các protein HAX1 không có 
chức năng vì vậy các tế bào BCHTT sẽ chết 
sớm hơn dẫn đến giảm số lượng BCHTT 
trong máu ngoại vi. Số lượng BCHTT giảm 
nặng làm bệnh nhân thường xuyên bị nhiều 
đợt nhiễm trùng nặng, tái diễn ảnh hưởng 
đến sự phát triển thể chất cũng như chất 
lượng cuộc sống [12], [13]. Bệnh nhân của 
chúng tôi có rất nhiều ổ áp-xe trên da đầu làm 
do da đầu luôn luôn bị sưng nề đỏ (Hình 1). 
Đây là một tình trạng hiếm gặp ở những bệnh 
nhân giảm nặng bạch cầu hạt trung tính bẩm 
sinh gây nên bởi những nhiễm trùng nặng 
có liên quan đến sự thiếu hụt protein HAX1 
[1].Tuy nhiên, sẽ cần nhiều hơn nữa những 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 55
NGHIÊN CỨU
nghiên cứu trong tương lai để đánh giá thêm 
chức năng của protein HAX1 ở mức độ phân 
tử [1]. Ở bệnh nhân này, chậm phát triển 
tinh thần vận động là một triệu chứng quan 
trọng giúp chúng tôi quyết định phân tích gen 
HAX1 sau khi không tìm thấy đột biến trên 
gen ELANE. Một đột biến đồng hợp tử mới 
(đột biến kiểu dịch khung) đã được tìm thấy 
ở exon thứ 3 của gen HAX1 (c.423_424insG, 
p.Gly143fs) (Hình 3). Cho đến hiện nay, chỉ 
có một vài báo cáo về đột biến gen HAX1 gây 
giảm nặng BCHTT bẩm sinh và hầu hết các 
báo cáo này đến từ vùng Trung Đông [5], [7]. 
Về cấu trúc, HAX1 có hai dạng đồng phân: 
đồng phân liên quan đến bạch cầu hạt trung 
tính và đồng phân lên quan đến hệ thần kinh. 
Do đó, các đột biến của HAX1 không chỉ ảnh 
hưởng đến giảm bạch cầu hạt trung tính mà 
còn liên quan tới các dị tật về thần kinh. Vì 
vậy, ở các bệnh nhân giảm nặng BCHTT đột 
biến gen HAX1 ngoài biểu hiện giảm BCHTT 
còn có thể gặp các bất thường về thần kinh 
như: chậm phát triển tinh thần, vận động 
hay động kinh. [4], [7]. Đột biến gen HAX1 
ở exon 3 được tìm thấy trên bệnh nhân của 
chúng tôi ảnh hưởng tới cả hai đồng phân này 
nên trẻ vừa có giảm nặng BCHTT vừa có biểu 
hiện chậm phát triển tinh thần.
V. KẾT LUẬN
Chúng tôi báo cáo một trường hợp giảm 
nặng bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh do đột 
biến gen HAX1. Đây là một đột biến mới lần 
đầu tiên được báo cáo tại Việt Nam. Từ trường 
hợp bệnh này cho thấy những trẻ có biểu hiện 
nhiễm trùng nặng, tái diễn, nhiễm trùng sớm 
kèm theo giảm bạch cầu hạt trung tính cần 
được nghĩ tới giảm BCHTT do nguyên nhân 
đột biến gen. Việc chẩn đoán kịp thời, điều 
trị bằng G-CSF và kháng sinh sẽ giúp những 
bệnh nhân này phòng tránh được những biến 
chứng trong tương lai.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. Eghbali A, Eshghi P, Malek F, Abdollahpour H, Rezaei N (2010). HAX1 mutation in 
an infant with severe congenital neutropenia. Turk J Pediatr, 52:81- 84.
2. Xue S-L, Li J-L, Zou J-Y, Su J, Chen S-N, Wu D-P (2012). A novel compound 
heterozygous HAX1 mutation in a Chinese patient with severe congenital 
neutropenia and chronic myelomonocytic leukemia transformation but without 
neurodevelopmental abnormalities. Haematologica, 97:318 - 320. 
3. Vu QV, Wada T, Tran TT, Ngo DN, Van Dinh T, Nguyen CH, et al (2015). Severe 
congenital neutropenia caused by the ELANE gene mutation in a Vietnamese boy 
with misdiagnosis of tuberculosis and autoimmune neutropenia: a case report. BMC 
Hematol, 15. 
4. Faiyaz-Ul-Haque M, Al-Jefri A, Al-Dayel F, Bhuiyan JAKM, Abalkhail HA, Al-
Nounou R, et al (2010). A novel HAX1 gene mutation in severe congenital neutropenia 
(SCN) associated with neurological manifestations. Eur J Pediatr, 169:661-666.
56 I TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018)
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP GIẢM NẶNG BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH 
DO ĐỘT BIẾN MỚI Ở GEN HAX1
5. Smith BN, Ancliff PJ, Pizzey A, Khwaja A, Linch DC, Gale RE. (2015). Homozygous 
HAX1 mutations in severe congenital neutropenia patients with sporadic disease: a 
novel mutation in two unrelated British kindreds. Br J Haematol, 144:762-770. 
6. Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen M, Sandrock I, Schäffer 
AA, et al (2007). HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital 
neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet, 39:86-92.
7. HAX-1 deficiency: Characteristics of five cases including an asymptomatic patient.
PubMed-NCBI.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26994629. 
8. Germeshausen M, Grudzien M, Zeidler C, Abdollahpour H, Yetgin S, Rezaei N, et al 
(2008). Novel HAX1 mutations in patients with severe congenital neutropenia reveal 
isoform-dependent genotype-phenotype associations. Blood, 111:4954-4957. 
9. Aydogmus C, Cipe F, Tas M, Akinel A, Öner Ö, Keskindemirci G, et al. (2016). 
HAX-1 deficiency: Characteristics of five cases including an asymptomatic patient. 
Asian Pac J Allergy Immunol, 34:73-76.
10. Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K (2009). Clinical implications of ELA2-
, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. 
Br J Haematol, 144:459-467. 
11. Vu QV, Wada T, Le HTM, Le HT, Van Nguyen AT, Osamu O, et al (2014). Clinical 
and mutational features of Vietnamese children with X-linked agammaglobulinemia. 
BMC Pediatr, 14:129. 
12. Reference GH. HAX1 gene. Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/
gene/HAX1. 
13. Klein C (2017). Kostmann’s Disease and HCLS1-Associated Protein X-1 (HAX1). J 
Clin Immunol, 37:117-122.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH NHI KHOA I Số 6 (12-2018) I 57