Nghiên cứu tình trạng her2 và mối liên quan với một số yếu tố tiên lượng trong ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

13
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HER2 VÀ MỐI LIÊN QUAN 
VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ 
TUYẾN VÚ XÂM NHẬP
Đặng Công Thuận, Lê Trọng Lân, Nguyễn Trần Bảo Song, Phan Thị Thu Thủy, Trần Nam Đông, 
Lê Thị Thu Thảo, Ngô Cao Sách, Trần Thị Hoàng Liên, Võ Thị Hồng Vân 
Trường Đại học Y Dược Huế
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Để lựa chọn bệnh nhân ung thư vú điều trị đích phân tử cần phải xác định chính xác tình 
trạng khuếch đại gen HER2. Do đó, đối với những trường hợp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) HER2 
dương tính (2+) thì cần phải xác định tình trạng khuếch đại gen HER2 bằng kỹ thuật lai tại chỗ. Nghiên 
cứu này của chúng tôi nhằm áp dụng kỹ thuật HMMD và kỹ thuật lai tại chỗ gắn hai màu (DISH) để phát hiện 
sự khuếch đại gen HER2 và mối liên quan với một số yếu tố tiên lượng trong ung thư biểu mô tuyến vú. Đối 
tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang ở 92 bệnh nhân ung thư biểu mô vú xâm 
nhập đến điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế. Phương pháp 
HMMD và kỹ thuật DISH được thực hiện trên máy BenchMark, Ventana, Roche Diagnostics. Phân nhóm phân 
tử dựa trên phân loại của Saint Gallen (2011). Kết quả: Ung thư vú thường ở vú phải (53,3%); vị trí ¼ trên 
ngoài; Kích thước u >2-5cm (46,7%); Thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt (73,9%); Di căn hạch 59,8%; 
Độ mô học 2 (60,3%); Giai đoạn bệnh II (51,1%). ER(+) 42,4%, PR(+) 41,3%, HER2(+) 34,8%, Ki67 mức độ vừa 
và cao chiếm đa số (59,8%). Phân nhóm phân tử ung thư vú xâm nhập chiếm đa số là phân nhóm lòng ống 
B (28,3%). Gen HER2 khuếch đại bằng kỹ thuật DISH trong nhóm HER2 (2+) 46,2%, HER2 (3+) là 100%. Sự 
khuếch đại gen HER2 có mối liên quan với sự bộc lộ protein HER2, phân nhóm phân tử; không có mối liên 
quan với giai đoạn bệnh. Kết luận: HER2 dương tính ở 34,8% khi nhuộm HMMD, 46,2% các HER2 (2+) có 
khuếch đại gen. Có mối liên quan giữa sự khuếch đại gen HER2 với sự bộc lộ protein HER2 và với phân nhóm 
phân tử trong ung thư vú xâm nhập. 
Từ khóa: Ung thư vú xâm nhập, hóa mô miễn dịch, độ mô học, giai đoạn bệnh, phân nhóm phân tử ung 
thư vú, lai tại chỗ gắn hai màu, DISH.
Abstract
HER2 STATUS AND RELATIONSHIP WITH PROGNOSTIC FACTORS 
IN INVASIVE BREAST CARCINOMA
Dang Cong Thuan, Le Trong Lan, Nguyen Tran Bao Song, Phan Thi Thu Thuy, Tran Nam Dong, 
Le Thi Thu Thao, Ngo Cao Sach, Tran Thi Hoang Lien, Vo Thi Hong Van 
Hue University of Medicine and Pharmacy
Background: To select patients with targeted breast cancer need to accurately determine the status of 
HER2 gene amplification. Therefore, HER2 gene amplification should be determined by in situ hybridization 
(ISH) for all of cases which HER2 positive (2+) by Immunohistochemistry (IHC) staining. Our study aims to 
apply IHC and DISH to detect HER2 status and relationship with prognostic factors in breast cancer. Subjects 
and research methods: Cross-sectional descriptive study; 92 patients were diagnosed with invasive breast 
carcinoma at Hue University Hospital and Hue Central Hospital. IHC and DISH are performed on the Benchmark 
machines (Ventana) of Roche Diagnostics. Molecular subtypes based on the classification of Saint Gallen 
(2011). Results: Tumor is usually located in the right breast (53.3%); tumor size > 2-5cm (46.7%); Invasive 
carcinoma not otherwise specified (73.9%); lymph node metastasis 59.8%, histologic grade 2 (60.3%); disease 
stage II (51.1%). ER (+) 42.4%, PR (+) 41.3%, HER2 (+) 34.8%, Ki67 (+) 59.8% of cases. The most common 
molecular subtype of breast cancer is Luminal B (28.3%). HER2 gene amplified by DISH in HER2 (2+) 46.2%, 
HER2 (3+) by 100%. HER2 gene amplification is associated with HER2 protein expression, molecular subtypes; 
There is no relationship with the disease stage. Conclusion: In addition to immunohistochemistry, gene 
- Địa chỉ liên hệ: Đặng Công Thuận, email: thuandangcong@gmail.com
- Ngày nhận bài: 9/12/2017, Ngày đồng ý đăng: 4/6/2018, Ngày xuất bản: 20/8/2018 
14
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp 
nhất và là một trong những nguyên nhân chính gây 
tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới và 
ở nước ta. Hiện nay, dựa trên sự phát triển đột phá 
của sinh học phân tử, phương pháp điều trị trúng đích 
(target therapy) đã ra đời như là một phương pháp hóa 
trị mới trong điều trị ung thư vú. Để lựa chọn bệnh 
nhân ung thư vú điều trị đích phân tử cần phải xác 
định chính xác tình trạng khuếch đại gen HER2. 
Các trường hợp nhuộm HMMD HER2 dương tính 
(3+) được coi là có khuếch đại gen, đối với những 
trường hợp nhuộm HMMD HER2 dương tính (2+) 
được coi là nghi ngờ thì cần phải xác định tình 
trạng khuếch đại gen HER2 bằng kỹ thuật lai tại 
chỗ. Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) và lai tại chỗ 
gắn hai màu (DISH) đều được FDA công nhận là kỹ 
thuật phát hiện sự khuếch đại gen HER2, tuy nhiên 
DISH có nhiều ưu điểm vượt trội hơn và giá thành 
rẻ hơn. Kỹ thuật DISH là một kỹ thuật khá mới trên 
thế giới, ở Việt Nam chỉ có một nghiên cứu trên 67 
trường hợp ung thư vú tại Đại học Y Dược Thành 
phố Hồ Chí Minh (2013) [6]. Ngoài ra, cho đến nay 
tại Việt Nam có rất ít các công trình khoa học liên 
quan đến xác định sự khuếch đại gen HER2 bằng 
kỹ thuật này được công bố. Với mục đích ứng dụng 
kỹ thuật mới trong chẩn đoán bệnh ung thư vú, giúp 
lựa chọn bệnh nhân điều trị trúng đích và tìm hiểu 
mối liên quan với một số yếu tố tiên lượng bệnh như 
sự biểu lộ thụ thể HER2, giai đoạn bệnh, phân nhóm 
phân tử chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai 
mục tiêu sau:
1. Xác định các đặc điểm giải phẫu bệnh, sự biểu 
lộ thụ thể HER2, khuếch đại gen HER2 và một số yếu 
tố tiên lượng trong ung thư biểu mô tuyến vú.
2. Khảo sát mối liên quan giữa sự khuếch đại 
gen HER2 với sự biểu lộ thụ thể HER2, phân nhóm 
phân tử và giai đoạn bệnh trong ung thư biểu mô 
tuyến vú.
2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
92 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư biểu 
mô tuyến vú đến điều trị tại Bệnh viện Trường Đại 
học Y Dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế từ 
tháng 04 năm 2016 đến tháng 07 năm 2017.
Tiêu chuẩn chọn bệnh: Có chẩn đoán mô bệnh 
học sau phẫu thuật là ung thư biểu mô tuyến vú xâm 
nhập.
Tiêu chuẩn loại trừ: Ung thư biểu mô tuyến vú 
tái phát hoặc đã điều trị trước đó.
2.2. Phương pháp nghiên cứu:
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt 
ngang
- Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch: 
Được thực hiện tại khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện 
Trường Đại học Y Dược Huế và Bệnh viện Trung 
ương Huế. 
Nhuộm mảnh mô bằng phương pháp nhuộm 
Hematoxylin-Eosin. Phân loại mô học, giai đoạn bệnh 
theo Tổ chức Y tế Thế giới 2003. Phân độ mô học 
theo Scaff-Bloom-Richarson (SBR) cải biên.
Nhuộm HMMD 4 dấu ấn sinh học ER, PR, Ki-67 
và HER2 thực hiện trên máy Bench Mark, Ventana 
dùng bộ kit phát hiện màu Ultra ViewDAB của 
hãng Roche. Đánh giá sự biểu lộ thụ thể estrogen, 
progesteron: dựa theo tiêu chuẩn của Allred và nhà 
sản xuất dựa trên 2 tiêu chuẩn là cường độ và tỷ lệ % 
tế bào u bắt màu nhuộm. Đánh giá Ki-67 dương tính 
theo tiêu chuẩn của Saint Gallen: <14%: thấp, ≥14%: 
cao. Đánh giá biểu lộ HER2 theo tiêu chuẩn đánh 
giá ASCO/CAP 2013 như sau: 0 (âm tính): Không có 
phản ứng; 1+ (âm tính): Nhuộm màng nhạt màu/
một phần <10% tế bào u. 2+ (không rõ ràng): Nhuộm 
màng hoàn toàn từ yếu đến vừa >10% tế bào u. IHC 
3+ (dương tính): Bắt màu đậm hoàn toàn màng tế 
bào >10% tế bào u. HER2 được xác định là dương 
tính khi IHC 2+ và 3+.
- Phân nhóm phân tử: Dựa vào kết quả HMMD 
3 dấu ấn ER, PR, KI67 và khuếch đại gen HER2 bằng 
DISH theo phân loại của Saint Gallen 2011 [10].
- Xét nghiệm lai tại chỗ gắn hai màu DISH: dùng 
bộ kit INFORM HER2 Dual ISH của hãng Roche, đánh 
giá HER2 bằng DISH theo hướng dẫn của ASCO/
CAP 2013: Tiêu bản được khảo sát trên kính hiển vi 
quang học, ở các vật kính 20, 40, 60. Các tiêu chuẩn 
bắt buộc khi khảo sát một tiêu bản DISH. 1. Các tín 
hiệu của gen HER2, CEN17 (trung thể của nhiễm sắc 
thể 17) phải hiện diện trên tế bào nội chứng (tế bào 
sợi, tế bào nội mô, lymphô bào). 2. Chỉ khảo sát tín 
amplification with DISH is useful for determining the status of the HER2 gene and supporting the accurate 
grouping molecular subtypes of breast cancer and target therapy. 34.8% HER2 positive by IHC staining; HER2 
gene amplified by DISH in 46.2% of HER2 (2+) cases. There are relationship between the HER2 gene amplified 
and HER2 protein expression, molecular subtypes in invasive breast carcinoma.
Key words: invasive breast cancer, immunohistochemistry, histologic grade, disease stage, molecular 
subtypes, Dual In Situ Hybridization, DISH
15
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
hiệu bản sao gen HER2 và tín hiệu CEN17 trên vùng 
tế bào ung thư xâm lấn. 3. Nhuộm nền phải được 
phân biệt rõ với các tín hiệu. Xác định vùng tế bào 
ung thư xâm lấn và đếm số tín hiệu HER2, CEN17 
của 20 tế bào u. Tín hiệu HER2 có màu đen nằm 
trong nhân, có thể là từng tín hiệu riêng lẻ hoặc 
từng cụm. Để xác định mỗi cụm là bao nhiêu tín hiệu 
thường là do người khảo sát ước lượng khi so sánh 
kích thước các cụm với các tín hiệu riêng lẻ. Tín hiệu 
CEN17 có màu đỏ nằm trong nhân. 
Xác định tỉ lệ trung bình cộng của các tín hiệu 
HER2/CEN17 của mỗi trường hợp: Nếu tỉ lệ HER2/
CEN17 < 1,8: Không khuếch đại gen HER2; Tỉ lệ 
HER2/CEN17 ≥ 2,2: có khuếch đại gen HER2. Nếu 
1,8 ≤ Tỉ lệ ≤ 2,2: đếm thêm 20 tế bào và đánh giá 
tỷ lệ HER2/CEP17 của 20 tế bào này, nếu vẫn không 
thay đổi kết quả thì xem xét lặp lại kỹ thuật lai tại 
chỗ [6].
- Xử lý số liệu : Số liệu được lưu trữ bằng chương 
trình Excel và xử lý bằng SPSS 16.0 
3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Các đặc điểm giải phẫu bệnh, sự biểu lộ thụ thể HER2, khuếch đại gen HER2 và một số yếu tố tiên 
lượng trong ung thư biểu mô tuyến vú 
Bảng 1. Phân bố bệnh theo nhóm tuổi
Nhóm tuổi n %
<30 1,1
30-39 9,8
40-49 22,8
50-59 34,8
>60 31,5
Tổng cộng 92 100
Bảng 2. Tình trạng kinh nguyệt
Tình trạng kinh nguyệt n %
Còn kinh 39,1
Mãn kinh 60,9
Tổng cộng 100
Bảng 3. Kết quả khảo sát vị trí u
Vị trí u n %
Trái 43 46,7
Phải 49 53,3
Tổng cộng 92 100
Bảng 4. Định khu tổn thương u
Định khu n %
1/4 trên ngoài 43 46,7
1/4 trên trong 24 26,1
1/4 dưới ngoài 8 8,7
1/4 dưới trong 5 5,4
Vùng trung tâm 12 13,0
Tổng cộng 92 100
Bảng 5. Kích thước u
Kích thước u n %
≤ 2cm 16 17,4
> 2 - 5 cm 55 59,8
16
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
> 5 cm 21 22,8
Tổng cộng 92 100,0
p < 0,001
Bảng 6. Loại mô học
Loại mô học n %
UTBM tuyến tiết rụng đầu 2 2,2
UTBM thể tủy 1 1,1
UTBM nhầy 6 6,5
UTBM tiểu thùy xâm nhập 9 9,8
UTBM dị sản 
6
6,5
UTBM ống xâm nhập không có ghi 
chú đặc biệt
68 73,9
Tổng cộng 92 100
Bảng 7. Độ mô học 
Độ mô học n %
Độ I 11,8
Độ II 60,3
Độ III 27,9
Tổng cộng 100
Bảng 8. Tình trạng di căn hạch nách
Di căn hạch nách n %
Chưa di căn 40,2
Di căn
1-3 hạch 37,0
4-9 hạch 18,5
> 9 hạch 4,3
Tổng cộng 100
 Bảng 9. Giai đoạn bệnh (pTNM)
Giai đoạn n %
 I 12 13
 II
IIA 25 27,2
IIB 22 23,9
 III
IIIA 25 27,2
IIIB 8 8,6
Tổng cộng 92 100
Bảng 10. Sự bộ lộ của thụ thể ER và PR
ER PR
n % n %
Âm tính 53 57,6 54 58,7
Dương tính 39 42,4 38 41,3
Tổng cộng 92 100 92 100
17
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Bảng 11. Sự bộc lộ của HER2
Thụ thể Her2 n % Tổng cộng
Âm tính
0 56 60,9
65,2
1+ 4 4,3
Dương tính
2+ 13 14,1
34,8
3+ 19 20,7
Tổng cộng 92 100,0 100,0
Bảng 12. Sự biểu hiện Ki67
Ki67 n %
Thấp 37 40,2
Cao 55 59,8
Tổng cộng 92 100
Bảng 13. Phân nhóm phân tử
Phân nhóm phân tử n %
Lòng ống A 20 21,7
 Lòng ống B
HER2(-) 21 22,9
HER2(+) 5 5,4
HER2 21 22,8
Bộ ba âm tính 25 27,2
Tổng cộng 92 100
Bảng 14. Kết quả khảo sát sự khuếch đại gen HER2 bằng kỹ thuật DISH
DISH n %
Không khuếch đại 67 72,8
Khuếch đại 25 27,2
Tổng cộng 92 100
3.2. Mối liên quan giữa sự khuếch đại gen HER2 với sự biểu lộ thụ thể HER2, phân nhóm phân tử và 
giai đoạn bệnh
Bảng 15. Mối liên quan giữa khuếch đại gen HER2 với sự biểu lộ protein HER2
DISH
HMMD
Không
khuếch đại
Khuếch đại Tổng cộng
n % n % n %
Her2 (-) 60 65,2 0 0 60 65,2
Her2 (2+) 7 7,6 6 6,5 13 14,1
Her2 (3+) 0 0 19 20,7 19 20,7
Tổng cộng 67 72,8 25 27,2 92 100
(p<0,001)
Bảng 16. Mối liên quan giữa khuếch đại gen HER2 với phân nhóm phân tử
 DISH 
PNPT
Không khuếch đại Khuếch đại
n % n %
Lòng ống A 20 21,7 0 0
18
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Lòng ống B
HER2 (-) 21 22,8 0 0
HER (+) 0 0 5 5,4
HER2 0 0 21 22,8
Bộ ba âm tính 25 27,2 0 0
Tổng cộng 66 71,7 26 28,2
(p<0,001)
Bảng 17. Mối liên quan giữa khuếch đại gen HER2 với giai đoạn bệnh
 DISH 
GĐB
Không khuếch đại Khuếch đại Tổng cộng
n % n % n %
I 10 10,9 2 2,2 12 13,0
II 32 34,8 15 16,3 47 51,1
III 25 27,2 8 8,7 33 35,9
Tổng cộng 67 72,8 25 27,2 92 100
(p=0,48)
4. BÀN LUẬN
Tuổi phát hiện
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân mắc bệnh ung 
thư vú trẻ nhất là 29 tuổi, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 
90 tuổi. Tuổi trung bình là 55,43 ± 13,12 tuổi. Nhóm 
tuổi mắc bệnh cao nhất là 50–59 tuổi (34,8%) và ≥60 
tuổi (31,5%). Nhóm tuổi thường gặp trong nghiên 
cứu này phù hợp với các nghiên cứu trong nước [4], 
[7], [8], [12]. Tuy nhiên, khi so sánh với các tác giả 
nước ngoài thì tuổi phát hiện bệnh trung bình có sự 
khác biệt tùy nghiên cứu [9], [11]. 
Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi các lý 
do như chủng tộc, điều kiện kinh tế và trình độ nhận 
thức rất khác nhau giữa các quốc gia, các vùng cũng 
như các miền trong cùng một nước, vấn đề tầm soát 
ung thư sớm, số lượng cỡ mẫu, địa điểm và thời 
gian nghiên cứu của nhiều tác giả cũng như sự khác 
biệt về môi trường, lối sống, đặc điểm sinh học khác 
biệt của phụ nữ Việt Nam hoặc do các cơ chế sinh 
ung thư chuyên biệt khác.
Tình trạng kinh nguyệt
Số bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú đã mãn kinh 
chiếm tỷ lệ cao hơn (60,9%) so với số vẫn còn kinh 
nguyệt (39,1%). Kết quả này cũng phù hợp với tác 
giả Nguyễn Văn Chủ (2015) [1]. 
Kết quả này có thể là do trong thời kỳ mãn kinh 
và tiền mãn kinh, người phụ nữ thường bị rối loạn 
nội tiết, đặc biệt là estrogen, gây kích thích lên các 
tế bào biểu mô tuyến vú, gia tăng nguy cơ ung thư 
vú. Ngoài ra các nghiên cứu còn cho thấy các typ 
ác tính (TNB-, TNB+, HER2) thường gặp ở các bệnh 
nhân tiền mãn kinh hơn so với các typ có tiên lượng 
tốt hơn như typ lòng ống.
Kết quả khảo sát vị trí và định khu khối u
Vị trí tổn thương thường ở vú phải (53,3%) nhiều 
hơn vú trái (46,7%), tương đồng với nghiên cứu của 
Nguy ...  8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
là một yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng. Kích 
thước u nguyên phát càng lớn, nguy cơ di căn hạch 
càng cao, đặc biệt là dễ cho di căn xa.
Loại mô học
Ung thư biểu mô loại không có ghi chú đặc biệt 
chiếm đa số 73,9%, sau đó là ung thư thể tiểu thùy 
xâm nhập chiếm 9,8%; thấp nhất là ung thư biểu mô 
với các đặc điểm tủy chỉ chiếm 1,1%.
Tỷ lệ từng loại mô học là khác nhau giữa các tác 
giả, nhưng nhìn chung các nghiên cứu trên đều cho 
một kết quả UTBM tuyến vú thể ống xâm nhập tức 
là ung thư biểu mô ống xâm nhập loại không có ghi 
chú đặc biệt (theo phân loại WHO 2013) chiếm tỷ lệ 
cao nhất [4], [5], [7],[8], [12].
Độ mô học
Trong 68 trường hợp UTBM ống xâm nhập loại 
không có ghi chú đặc biệt được nghiên cứu, độ II 
chiếm tỷ lệ cao nhất (60,3%).
Nhìn chung, các tác giả trong nước đều đưa ra 
kết quả là độ mô học II chiếm đa số, phù hợp với kết 
quả của nghiên cứu này [4], [7], [8], [12]. Tuy nhiên, 
theo các tác giả nước ngoài thì độ mô học III chiếm 
đa số [11], [61]. 
Điều này có thể giải thích là do sự khác biệt về 
đặc tính sinh học của nhóm bệnh nhân được nghiên 
cứu và khi đánh giá các yếu tố trên tiêu bản có sự 
khác nhau do nhận định chủ quan của mỗi người vì 
xếp độ này thường được đánh giá bằng cách quan 
sát trên kính hiển vi tiêu bản nhuộm HE.
Dù cách chia độ như thế nào hoặc đối tượng 
nghiên cứu khác nhau giữa các tác giả khác nhau 
nhưng kết quả nghiên cứu đều thống nhất, tỷ lệ 
sống thêm giảm dần theo độ mô học tăng dần với 
sự khác biệt rất có ý nghĩa. Tầm quan trọng của độ 
mô học trong tiên lượng ung thư vú đã được xác 
định và là thành phần bắt buộc trong chẩn đoán giải 
phẫu bệnh.
Tình trạng di căn hạch nách
Trong nghiên cứu này, số lượng hạch lấy được 
nhiều nhất sau phẫu tích là 20 hạch; số hạch bị di 
căn nhiều nhất là 13 hạch. Các bệnh nhân ung thư 
vú trong nghiên cứu này có tỷ lệ di căn hạch nách 
khá cao (58,8%). Các trường hợp di căn từ 1-3 hạch 
chiếm 37,0%.
Tỷ lệ di căn hạch nách trong nghiên cứu của tôi 
tương tự kết quả nghiên cứu của các tác giả trong 
nước [4], [7], [12]. Tuy nhiên, tỷ lệ này cao hơn 
nhiều so với tác giả nước ngoài như Hage (2011) 
(31%) [11]. Điều này có thể được giải thích qua việc 
tầm soát phát hiện ung thư vú giai đoạn sớm ở các 
nước Châu Âu có hiệu quả, trong khi bệnh nhân ở 
Việt Nam đến khám thường trong tình trạng bệnh 
đã nặng, khả năng di căn hạch cao.
Giai đoạn bệnh sau phẫu thuật
Giai đoạn II chiếm 51,1% trong đó giai đoạn IIA 
chiếm đa số với 25 trường hợp, chiếm 27,2%. Giai 
đoạn IIIA chiếm tỷ lệ khá cao (27,2%). Giai đoạn 
IIIB thấp nhất, chiếm 8,6%. Không có giai đoạn IV. 
Kết quả của nghiên cứu này phù hợp với các tác giả 
trong nước.
Tác giả Năm GĐ II 
Nguyễn Phúc Duy Quang [3] 2011 57,2%
Đặng Công Thuận [7] 2016 51,0%
Nguyễn Thị Thanh Tâm [4] 2017 53,7%
Nguyễn Thị Thùy Uyên [12] 2017 57,5%
Nhìn chung các nghiên cứu đều cho kết quả giai đoạn II chiếm đa số, tiếp sau đó là giai đoạn IIIA, không có 
giai đoạn IV. Điều này chứng tỏ hiệu quả chăm sóc y tế ngày càng tăng, đó là tín hiệu tốt, có ý nghĩa rất lớn cho 
điều trị ung thư vú. Những bệnh nhân giai đoạn I, II có thời gian sống thêm không bệnh kéo dài hơn, ít tái phát 
hơn sau điều trị. Việc xác định giai đoạn bệnh và loại mô học có ý nghĩa trong tiên lượng diễn biến lâm sàng.
Sự bộc lộ thụ thể ER, PR
ER, PR âm tính chiếm lần lượt 57,6% và 58,7%. ER, PR dương tính chiếm lần lượt 42,4% và 41,3%. So sánh 
với các tác giả khác:
Tác giả Năm ER(+) (%) PR (+) (%)
Đoàn Thị Phương Thảo [5] 2012 60,4 39,6
Nguyễn Thùy Linh [2] 2015 51,67 45,0
Engstrom [9] 2013 82,4 57,3
Nguyễn Thị Thùy Uyên [12] 2017 51,7 42,9
Nguyễn Thị Thanh Tâm [4] 2017 47,5 47,5
Nghiên cứu này 2017 42,4 41,3
20
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ ER và PR thấp hơn 
trong các nghiên cứu khác, tuy nhiên vẫn tương 
đồng ở chỗ tỷ lệ dương tính ER cao hơn PR. 
Việc đánh giá ER, PR giúp cho việc tiên lượng 
khả năng đáp ứng điều trị hormone liệu pháp, vì vậy 
hiện nay được thực hiện thường quy đối với bệnh 
nhân có chẩn đoán mô bệnh học là ung thư vú.
Sự bộc lộ của HER2
Trong 92 trường hợp thì có 65,2% không biểu 
hiện gen HER2. Tỷ lệ u dương tính với HER2 là 34,8% 
trong đó đến 20,7% là bộc lộ quá mức (3+).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho tỷ lệ dương 
tính với HER2 là 34,8% thấp hơn kết quả nghiên cứu 
của các tác giả khác trong và ngoài nước [3],[4],[10], 
[7],[11],[15].
Kết quả bộc lộ HER2 giữa các tác giả có sự khác 
biệt như vậy là do thụ thể HER2 là một loại protein 
thuộc màng tế bào nên dễ bị biến tính trong quá 
trình xử lý mẫu bệnh phẩm và bị tác động rất lớn bởi 
dung dịch cố định, thời gian cố định. Mặc khác, theo 
ASCO thì lý do quan trọng nhất của sự khác biệt về tỉ 
lệ biểu hiện thụ thể HER2 vẫn là do đặc tính sinh học 
của cộng đồng bệnh nhân ung thư vú được nghiên 
cứu [5].
Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất 
cách cho điểm giữa các nhà nghiên cứu trong nước 
cũng như nước ngoài, vì vậy việc đánh giá dương 
tính hay âm tính phải được xem xét cẩn thận, và 
trong trường hợp không nhận định được chắc chắn 
ở mức 2+ thì khuyến cáo nên làm kỹ thuật lai tại chỗ 
(ISH) để xác định có khuếch đại gen hay không. 
Sự biểu hiện Ki67
Kết quả cho thấy Ki67 dương tính mức độ cao 
chiếm 59,8%. 
Tỷ lệ Ki67 là khác nhau cho từng mức độ ở các 
nghiên cứu nhưng nhìn chung tỉ lệ Ki67 dương tính 
mức độ cao chiếm đa số [1], [4].
Chỉ số phân bào Ki-67 tương quan thuận với tất 
cả đặc điểm bệnh học lâm sàng như giai đoạn, di căn 
hạch, kích thước u và độ mô học. Chỉ số phân bào 
Ki-67 tương quan thuận, mạnh nhất với kích thước 
u, những u vú có chỉ số phân bào cao thì kích thước 
khối u thường lớn hơn [5]. Tỷ lệ Ki67 dương tính 
càng cao thì nguy cơ tái phát bệnh càng lớn, thời 
gian sống càng ngắn.
Phân nhóm phân tử
Kết quả phân nhóm phân tử ung thư vú dựa trên 
HMMD đối với ER, PR, KI67 và sự khuếch đại gen HER2 
bằng kỹ thuật DISH cho thấy phân nhóm LB chiếm tỷ lệ 
cao nhất 28,3%, tiếp theo là phân nhóm bộ ba âm tính 
chiếm tỷ lệ cao nhất 27,2%, thấp nhất là phân nhóm LA 
chiếm tỷ lệ 21,7%.
Kết quả tỷ lệ các phân nhóm phân tử trong 
nghiên cứu này có khác biệt so với nghiên cứu khác 
[9]. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu trên đều cho kết 
quả phân nhóm chiếm tỷ lệ cao nhất là phân nhóm 
lòng ống B [2], [7]. 
Như vậy, kết quả phân nhóm phân tử của các ng-
hiên cứu là khác nhau, ngay cả khi lấy mẫu nghiên 
cứu ở cùng một cơ sở y tế. Chúng tôi phát hiện có 
sự khác biệt này là do cách chọn đối tượng và cỡ 
mẫu nghiên cứu; cách đánh giá ER, PR và HER2; cách 
chọn phân nhóm phân tử theo phân loại nào của 
từng nghiên cứu. 
Qua đó, chúng tôi nhận thấy rằng mặc dù HMMD 
là công cụ hữu ích trong phân nhóm phân tử ung 
thư vú; Tuy nhiên, cần phải sử dụng nhiều dấu ấn 
miễn dịch khác ngoài ER, PR, HER2 và sử dụng kỹ 
thuật lai tại chỗ để xác định chính xác tình trạng khu-
ếch đại gen HER2 nói riêng và phân nhóm phân tử 
ung thư vú nói chung.
Kết quả khảo sát sự khuếch đại gen HER2 bằng 
kỹ thuật DISH
Trong 92 trường hợp làm DISH thì có 25 trường 
hợp khuếch đại, chiếm 27,2%, 67 trường hợp không 
khuếch đại chiếm 72,8%. Trong đó tỷ lệ dương tính 
ở nhóm ung thư vú có HER2(2+) là 46,2%.
Nhìn chung có sự khác nhau về tỷ lệ khuếch đại 
của các tác giả cả trong và ngoài nước [37],[52],[14]. 
Trong nghiên cứu của Vũ Hồng Thắng [15], so 
sánh tỉ lệ khuếch đại gen HER2 giữa bệnh nhân Việt 
nam và Thụy Điển bằng phương pháp SISH (thực 
hiện tại Thụy Điển) cũng cho thấy sự khác biệt giữa 
hai cộng đồng này và tỉ lệ tương ứng là 41% và 13%. 
Theo ASCO 2007, tỉ lệ khuếch đại gen HER2 trong 
ung thư vú trong khoảng 18-20%, tuy nhiên trong 
thực tế các nghiên cứu thì tỉ lệ có khuếch đại gen 
HER2 có thể không nằm trong giới hạn này. Điều này 
có thể khẳng định thêm tính chất khác biệt về sinh 
học tế bào ung thư vú giữa các cộng đồng, chủng tộc 
được nghiên cứu. 
Ngoài ra, sự khác biệt này là do cỡ mẫu, số lượng 
mẫu có HER2 (3+) trong nghiên cứu, quá trình thu 
thập mẫu, bảo quản mẫu. Theo Đoàn Thị Phương 
Thảo (2013), những mẫu không được cố định tốt thì 
khó có thể đạt kết quả tốt mặc dù thay đổi nhiều quy 
trình khác nhau [6].
Mối liên quan giữa khuếch đại gen HER2 với sự 
biểu lộ protein HER2
Sự khuếch đại gen HER2 có mối liên quan với sự 
biểu lộ protein HER2 (p<0,001). Tất cả các trường 
hợp HER2(3+) đều khuếch đại, chiếm 20,7% trên 
tổng số trường hợp chạy DISH; tất cả các trường 
hợp HER2 âm tính đều không khuếch đại; có 6/13 
trường hợp HER2 (2+) khuếch đại chiếm 6,5% trên 
21
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
92 trường hợp; chiếm 46,2% trên tổng số trường 
HER(2+).
Kết quả của các nghiên cứu tuy có khác nhau 
nhưng nhìn chung tất cả các trường hợp HER2 âm 
tính đều không khuếch đại, các trường hợp HER2 
(3+) thì khuếch đại gần như tuyệt đối, còn tỷ lệ HER2 
(2+) khuếch đại tùy từng tác giả [6], [37], [52].
Sự khác nhau này có thể giải thích được là do 
sự khác nhau giũa các nghiên cứu về cỡ mẫu, thời 
điểm lấy mẫu, cách xử lý mẫu mô, tính chủ quan của 
người đọc khi nhận định kết quả cũng như chuẩn 
hóa kỹ thuật trong quy trình chạy mẫu. Do đó cần 
tuân thủ theo hướng dẫn của ASCO/CAP khi khảo 
sát 1 tiêu bản DISH: 1. Các tín hiệu của gen HER2, 
CEP17 phải hiện diện trên tế bào nội chứng; 2. Chỉ 
khảo sát tín hiệu HER2, CEP17 trên vùng tế bào ung 
thư xâm lấn; 3. Nhuộm nền phải được phân biệt rõ 
với các tín hiệu [6].
Ngoài ra trong kỹ thuật bộc lộ thụ thể HER2 bằng 
HMMD, chất lượng hóa chất, sự đồng bộ của máy 
móc trang thiết bị cũng ảnh hưởng đến kết quả lai 
tai chỗ.
5. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 92 bệnh nhân ung thư biểu mô 
tuyến vú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 
và Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi rút ra một 
số kết luận sau: 
1. Các đặc điểm giải phẫu bệnh, sự biểu lộ thụ 
thể HER2, khuếch đại gen HER2 và một số yếu tố 
tiên lượng
U thường nằm ở vú phải (53,3%) tại vị trí ¼ trên 
ngoài. Kích thước u thường gặp là > 2-5cm (46,7%). 
Loại mô học thường gặp là ung thư biểu mô thể 
ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt (73,9%), 
di căn hạch 59,8%, độ mô học II (60,3%), giai đoạn 
II (51,1%).
Phân nhóm phân tử ung thư vú xâm nhập chiếm 
đa số là phân nhóm lòng ống B (28,3%) và bộ ba âm 
tính (27,2%).
Gen HER2 khuếch đại bằng kỹ thuật DISH trong 
nhóm HER2 (2+) là 46,2% và trong nhóm HER2 (3+) 
là 100%.
2. Mối liên quan giữa sự khuếch đại gen HER2 
với sự biểu lộ thụ thể HER2, phân nhóm phân tử và 
giai đoạn bệnh
Sự khuếch đại gen HER2 có mối liên quan với sự 
biểu lộ thụ thể HER2 (p<0,001), phân nhóm phân 
tử (p<0,001); không có mối liên quan với giai đoạn 
bệnh (p>0,05).
Bên cạnh hóa mô miễn dịch, kỹ thuật DISH là hữu 
ích để xác định tình trạng khuếch đại gen HER2, hỗ 
trợ cho việc phân nhóm phân tử ung thư vú chính 
xác và lựa chọn bệnh nhân điều trị đích.
Lời cám ơn: Bài báo này có sử dụng kết quả đề 
tài khoa học và công nghệ cấp Tỉnh được ngân sách 
nhà nước tỉnh Thừa Thiên Huế đầu tư. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Văn Chủ (2015), “Nghiên cứu áp dụng phân 
loại phân tử ung thư biểu mô tuyến vú bằng phương pháp 
hóa mô miễn dịch”, Luận án tiến sĩ y học, trường Đại học Y 
Hà Nội.
2. Nguyễn Thùy Linh, Nguyễn Thành Chung, Trần Ngọc 
Dũng, Nguyễn Phi Hùng (2015), “Nghiên cứu phân nhóm 
phân tử của ung thư biểu mô tuyến vú ống xâm nhập bằng 
hóa mô miễn dịch” Nguồn: 
vn/vietnamese/bai-bao-y-hoc/nghien-cuu-phan-nhom-
phan-tu-cua-ung-thu-bieu-mo-tuyen-vu-ong-xam-nhap-
bang-hoa-mo-mien-dich/611/ truy cập ngày 18/4/2016.
3. Nguyễn Phúc Duy Quang (2011), “Nghiên cứu sự 
bộc lộ thụ thể ER, PR, HER2 và nồng độ CA15-3 trong ung 
thư biểu mô tuyến vú xâm nhập”, Luận văn Thạc sĩ Y học, 
Trường Đại học Y Dược Huế.
4. Nguyễn Thị Thanh Tâm (2017), “Nghiên cứu phân 
nhóm phân tử và mối liên quan với các yếu tố tiên lượng 
kinh điển trong ung thư biểu mô tuyến vú”, Luận văn tốt 
nghiệp Bác sĩ đa khoa, Trường Đại học Y Dược Huế.
5. Đoàn Thị Phương Thảo (2012), Nghiên cứu gen 
HER2 và phân nhóm phân tử ung thư vú, Luận án Tiến sĩ Y 
học, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh.
6. Đoàn Thị Phương Thảo, Phan Đăng Anh Thư, Hứa 
Thị Ngọc Hà, Nguyễn Sào Trung (2013), “Đánh giá HER2 
trong ung thư vú bằng phương pháp lai tại chỗ huỳnh 
quang và lai tại chỗ gắn bạc”, Y học TP Hồ Chí Minh, 17(3), 
tr.75.
7. Đặng Công Thuận, Phan Thị Thu Thủy (2016), 
“Nghiên cứu các đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn 
dịch và bước đầu áp dụng phân nhóm phân tử bằng hóa 
mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập”, 
Tạp chí Y Dược học, trường Đại học Y Dược Huế, Số đặc 
biệt tháng 10/2016, tr. 126-133.
8. Đoàn Phước Thi, Trang Hiếu Hùng, Võ Thị Phượng 
Hòa, Đinh Thị Thương (2016), “Xác định tình trạng bộc 
lộ thụ thể Her-2 trong ung thư vú xâm nhập tại Bệnh 
viện Trung ương Huế (2009-2015)”, Tạp chí Y Dược học, 
trường Đại học Y Dược Huế, số đặc biệt tháng 10/2016, tr. 
160-166.
9. Engstrom M.J., et al (2013), “Molecular subtypes, 
22
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 8, số 4 - tháng 8/2018
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
histopathological grade and survival in a historic cohort of 
breast cancer patients”, Breast cancer res treat, 104: 463-
473.
10. Goldhirsch A, Wood W.C, Coates A.S (2013), 
“Personalizing the treatment of women with early breast 
cancer: highlights of the St Gallen International Expert 
Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 
2013”, Annals of Oncology, 2013, 24, pp. 2206-2223.
11. Hage AJ, Mieog JSD, Cornelis JHV, Putter H, Harry 
B, Marc JV (2011), “Impact of established prognostic 
factors and molecular subtype in very young breast cancer 
patients: pooled analysis of four EORTC randomized 
controlled trials”, Breast Cancer Research,13, pp. 68-70.
12. Nguyen TTU (2017), “Research on common 
biomarkers and assess the association with pathologic 
features in invasive breast carcinoma”, Thesis master in 
medical sience, Hue University of medicine and pharmacy.
13. Stalhammar G, Farrajota P, Olsson A, Silva C, Hart-
man J, Elmberger G (2015), “Gene protein detection plat-
form-a comparison of a new human epidermal growth 
factor receptor 2 assay with conventional immunohis-
tochemistry anh fluorescence in situ hybridization plat-
forms”, Annals of Diagnostic Pathology 19 (2015) 203-210.
14. Tang SMC, Soong IS, Luk M, Suen DTK, Hioe F, Man 
EPS, Tsun OKL, Khoo US (2016), “Comparison of fluores-
cence in-situ hybridization with dual-colour in situ hybridi-
sation for assessment of HER2 gene ampliftcation of breast 
cancer in Hong Kong”, Hong Kong Med J 2016; 22:Epub.
15. Vu H.T (2012), “Prognostic and predictive factors 
in Vietnamese Breast cancer: A comparison with Swed-
ish patients and effect on survival”, Karolinska Institutet, 
1-46.