Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích nhẹ buồng trứng trên bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng từ 1/2016 đến 6/2017

TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(01), 169 - 172, 2018
169
Tập 16, số 01
Tháng 05-2018
Vũ Văn Tâm, Đỗ Diễm Hường 
Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ
KÍCH THÍCH NHẸ BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN
LÀM THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG
TỪ 1/2016 ĐẾN 6/2017
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Đỗ Diễm Hường, 
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 02/04/2018
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
02/04/2018
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 27/04/2018
Từ khóa: hỗ trợ sinh sản, kích 
thích nhẹ, Clomiphene citrate, 
phác đồ Antagonist.
Keywords: Assisted 
reproductive techniques; 
clomiphene citrate; mild 
stimulation; Antagonist 
protocol.
Tóm tắt
Mục tiêu: so sánh hiệu quả của phác đồ kích thích nhẹ buồng trứng với 
phác đồ ngắn Antagonist trên bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiêm 
tại Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2017. 
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng 
có nhóm chứng. Tổng số 100 bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng 
trứng tốt được chia thành hai nhóm: nhóm 1: nhóm kích thích nhẹ (n = 
50) – sử dụng Clomiphen Citrate (50-100mg/ngày trong 5 ngày từ ngày 
2 của chu kỳ), phối hợp với liều thấp FSH (75-225IU/ngày từ ngày 7) và 
GnRH antagonist; nhóm 2: nhóm Antagonist (n = 50). 
Kết quả: Thời gian KTBT bằng FSH của phác đồ kích thích nhẹ ngắn hơn 
phác đồ Antagonist (6,98 ± 1,42 ngày so với 8,56 ± 1,43 ngày), tổng liều 
FSH ngoại sinh ở phác đồ kích thích nhẹ ít hơn phác đồ Antagonist (1351 
± 399,14IU so với 2683 ± 590,45IU), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 
0,01. Số noãn thu được sau chọc hút (11,34 ± 6 noãn so với 11,72 ± 6,31 
noãn), tỷ lệ thụ tinh (66,5% so với 73%), tỷ lệ làm thai lâm sàng/ chuyển 
phôi (50% so với 42,6%), không có sự khác biệt giữa hai nhóm với p > 0,05. 
Kết luận: phác đồ kích thích nhẹ có số ngày kích thích buồng trứng và 
dùng liều FSH ngoại sinh thấp hơn phác đồ Antagonist nhưng cho hiệu 
quả thai lâm sàng tương đương với phác đồ Antagonist. 
Từ khóa: hỗ trợ sinh sản, kích thích nhẹ, Clomiphene citrate, phác 
đồ Antagonist.
Abstract 
THE EFFICACY OF MILD STIMULATION 
PROTOCOL IN IN VITRO FERTILIZATION IN 
HAIPHONG HOSPITAL OF OBSTETRICS AND 
GYNECOLOGY FROM 1/2016 TO 6/2017
Objectives: To compare the efficacy of mild stimulation protocol 
versus short Antagonist protocol in in vitro fertilization in Haiphong 
Hospital of Obstetrics and Gynecology from 1/2016 to 6/2017. 
VŨ VĂN TÂM, ĐỖ DIỄM HƯỜNG
170
Tậ
p 
16
, s
ố 
01
Th
án
g 
05
-2
01
8
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
N
Ộ
I 
TI
ẾT
, 
V
Ô
 S
IN
H
 V
À
 H
Ỗ
 T
R
Ợ
 S
IN
H
 S
Ả
N
Subjects and method: A randomized controlled clinical trial. A total of 100 patients in expected 
normal responders undergoing IVF/ICSI were divided into two groups: mild group (n=50) - receiving 
clomiphene citrate (50 - 100 mg/day for 5 days from the cycle day 2) with low doses of FSH daily 
(75-225IU/day from cycle day 7) and GnRH antagonist; Antagonist group (n=50). 
Results: the duration of stimulation (6.98 ± 1.42 days vs 8.56 ± 1.43 days) and the total dose of 
FSH (1351 ± 399.14IU vs 2683 ± 590.45IU) were signiticantly less in the Mild group than in the 
Antagonist group (p < 0.01). The number of retrieved oocytes (11.34 ± 6 oocytes vs 11.72 ± 6.31 
oocytes), fertilized oocytes (66.5% vs 73%) and clinical pregnancy rate (50 vs 42.6%) were similar 
in the two groups (p > 0.05). 
Conclusions: Mild ovarian stimulation seems to constitute an equally effective method as compared 
to the Antagonist protocol in expected normal responders undergoing IVF/ICSI. 
Keywords: Assisted reproductive techniques; clomiphene citrate; mild stimulation; Antagonist protocol.
1. Đặt vấn đề
Vô sinh không chỉ ảnh hưởng tới mỗi gia đình 
mà còn ảnh ưởng tới toàn xã hội. Sự ra đời của thụ 
tinh trong ống nghiệm đã trở thành niềm hy vọng 
cho các cặp vợ chồng hiếm muộn.
Bước cơ bản, đóng vai trò quan trọng trong 
thụ tinh trong ống nghiệm chính là kích thích 
buồng trứng.
Ngày này với mục tiêu cá thể hóa điều trị và 
hướng tới các chu kỳ kích thích buồng trứng gần 
giống tự nhiên, kích thích nhẹ buồng trứng đang 
dần trở thành một xu hướng trong thực hành lâm 
sàng thụ tin trong ống nghiệm. Tuy nhiên tính hiệu 
quả của phác đồ này còn nhiều bàn cãi.
Vì vậy tôi tiến hành đề tài này nhằm đánh giá 
hiệu quả của phác đồ kích thích nhẹ thông qua việc 
so sánh phác đồ này với phác đồ ngắn Antagonist 
trên bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiêm tại 
bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng từ tháng 1/2016 
đến tháng 6/2017.
2. Đối tượng và phương 
pháp nghiên cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Những bệnh nhân đến khám và điều trị vô sinh 
bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm 
(ICSI) tại khoa Hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ Sản 
Hải Phòng từ 1/2016 đến 6/2017 
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng. 
Tổng số 100 bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng 
buồng trứng tốt được chia thành hai nhóm theo 
phương pháp ghép cặp ngẫu nhiên tương đồng, 
trong đó 50 bệnh nhân dùng phác đồ kích thích 
nhẹ và 50 bệnh nhân dùng phác đồ Antagonist.
- Phác đồ kích thích nhẹ (nhóm 1): Clomiphene 
citrate bắt đầu dùng từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 
của chu kỳ với liều dùng đường uống là 50-100 
mg/ngày. Đến ngày thứ 7 tiêm FSH với liều 75 
- 225UI/ngày, siêu âm đánh giá lại sự phát triển 
nang noãn. Nếu có nang ≥ 14 mm, bắt đầu bổ 
sung GnRHant hàng ngày với liều 0,25mg/ngày 
cho đến khi có ít nhất 2 nang ≥ 18 mm thì gây 
trưởng thành noãn bằng tiêm hCG 5000IU- 10000 
IU. Chọc hút noãn sau tiêm hCG 34 - 36 giờ.
- Phác đồ Antagonist (nhóm 2): FSH tái tổ hợp 
bắt đầu dùng vào ngày 2 của chu kỳ với liều trung 
bình từ 150 – 300 IU/ngày tùy từng bệnh nhân. 
Sau 6 ngày tiêm FSH, siêu âm đánh giá lại sự phát 
triển của nang noãn, nếu có nang ≥ 14mm bắt đầu 
bổ sung GnRHant hàng ngày với liều 0,25mg/
ngày cho đến khi có ít nhất 2 nang ≥ 18mm thì gây 
trưởng thành nang noãn bằng tiêm hCG 5000 – 
10000IU. Chọc hút noãn sau tiêm hCG 34 - 36 giờ
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(01), 169 - 172, 2018
171
Tập 16, số 01
Tháng 05-2018
- Noãn được thụ tinh với tinh trùng bằng phương 
pháp ICSI
- Chuyển phôi tươi hoặc phôi đông lạnh. 
3. Kết quả nghiên cứu
3.1. Tính đồng nhất của hai nhóm 
nghiên cứu 
3.2. Đánh giá hiệu quả KTBT của hai phác đồ
Đặc điểm Nhóm 1 Nhóm 2 P
Tuổi
(năm)
28,56 ± 3,66
(20 – 39)
30,12 ± 4,25
(19 – 39)
> 0,05
Thời gian vô sinh
(năm)
3.78 ± 2,62
(1 – 10)
4,24 ± 2,65
(1 – 11)
BMI
(kg/m2)
20,72 ± 1,85
(17,35 – 24,22)
20,28 ± 1,92
(16,33 – 24,6)
FSH
(IU/L)
5,79 ± 1,25
(2,3 – 9,02)
6,15 ±1,26
(3,6 – 9,47)
AMH
(ng/ml)
6,09 ± 2,81
(1,34 – 15)
5,47 ± 3,43
(1,5 – 15)
AFC
(nang)
14,58 ± 4,03
(7 – 26)
14,72 ± 4,13
(8 – 28)
Bảng 1. Tính đồng nhất của hai nhóm về đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm Nhóm 1 Nhóm 2 P
Liều FSH ban đầu
(IU)
197 ± 48,88
(75 – 225)
312 ± 35,8
(250 – 400) < 0,01
Số ngày KTBT bằng FSH
(IU)
6,98 ± 1,42
(3 – 9)
8,56 ± 1,43
(5 – 10) < 0,01
Tổng liều FSH sử dụng
(IU)
1351 ± 399,14
(525 – 2025)
2683 ± 590,45
(1500 – 4000) < 0,01
Bảng 2. Đặc điểm KTBT của 2 nhóm nghiên cứu
Đặc điểm Nhóm 1 Nhóm 2 P
Số noãn thu được sau chọc hút 11,34 ± 6(1 – 28)
11,72 ± 6,31
(2 - 32) > 0,05
Số noãn trưởng thành 8,34 ± 4,91(1 – 21)
9,26 ± 5,01
(1 – 24) > 0,05
Tỷ lệ thụ tinh trung bình 66,5% ± 20,8% 73% ± 15% > 0,05
Số phôi
(min – max)
6,82 ± 4,67
(0 – 18)
7,98 ± 5,01
(0 – 24) > 0,05
Bảng 3. Kết quả chọc hút noãn của hai nhóm nghiên cứu
Đặc điểm
Nhóm 1 Nhóm 2
P
Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ %
Quá kích buồng trứng 4 8% 8 16% > 0,05
Bảng 4. Tỷ lệ QKBT của hai nhóm nghiên cứu
Sơ đồ 1. Kết quả đáp ứng buồng trứng của hai nhóm nghiên cứu
Đặc điểm
Nhóm 1 Nhóm 2
P
Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ %
Tỷ lệ thai lâm sàng/ chuyển phôi 23/46 50 20/47 42,6 > 0,05
Tỷ lệ đa thai/ chuyển phôi
2 thai
3 thai
6
5
1
13
10,9
2,1
5
5
0
10,6
10,6
0
> 0,05
Bảng 5. Kết quả chuyển phôi của hai nhóm nghiên cứu
4. Bàn luận
4.1. Bàn về đặc điểm KTBT của hai 
nhóm nghiên cứu
4.1.1. So sánh liều FSH ban đầu ở hai nhóm 
nghiên cứu
Liều đầu FSH được tiêm ở đầu chu kỳ kinh sẽ nâng 
nồng độ FSH trong máu lên trên “giá trị ngưỡng” gây 
ra hoạt động chiêu mộ nang noãn. Các liều thuốc tiếp 
theo chỉ giúp duy trì sự phát triển của các nang noãn 
đã được chiêu mộ mà không làm tăng thêm số lượng 
nang noãn nữa [3][4].
Cụ thể trong nghiên cứu này, phác đồ kích thích 
nhẹ buồng trứng dùng liều FSH ban đầu thấp hơn 
nhiều so với phác đồ Antagonist (197 ± 48,88 IU so 
với 312 ± 35,8 IU) với p < 0,01. 
4.1.2. So sánh thời gian kích thích buồng 
trứng ở hai nhóm nghiên cứu
Về thời gian kích thích bằng FSH của nhóm kích 
thích nhẹ cũng ngắn hơn nhóm Antagonist (6,98 ± 
1,42 so với 8,56 ± 1,43) với p < 0,01. Thực tế áp lực 
về thời gian điều trị kéo dài là một trong những yếu tố 
khiến bệnh nhân không tuân thủ điều trị, mặt khác tiêm 
thuốc KTBT là một thủ thuật xâm lấn, có thể gây nhiều 
tác dụng phụ và gây khó chịu cho người bệnh. Phác đồ 
kích thích nhẹ đã đạt được mục tiêu giảm được thời gian 
điều trị và liều FSH ngoại sinh đưa vào người bệnh, mặt 
khác việc uống thuốc CC tại nhà ít gây khó chịu hơn 
việc đến trung tâm HTSS tiêm thuốc FSH hàng ngày. 
4.1.3. So sánh về tổng liều FSH ở hai nhóm 
nghiên cứu
Tổng liều FSH là yếu tố kết hợp giữa số ngày kích 
thích buồng trứng bằng FSH, liều FSH ban đầu và điều 
chỉnh liều trong quá trình theo dõi nang noãn. Tổng 
liều FSH không chỉ ảnh hưởng tới kết quả KTBT mà còn 
giúp đánh giá chi phí cho một chu kỳ kích thích buồng 
trứng. Tổng liều FSH càng cao thì chi phí càng lớn. 
Kết quả nghiên cứu cho thấy: tổng liều FSH trung 
bình được sử dụng ở nhóm kích thích nhẹ cũng thấp 
VŨ VĂN TÂM, ĐỖ DIỄM HƯỜNG
172
Tậ
p 
16
, s
ố 
01
Th
án
g 
05
-2
01
8
TỔ
N
G
 Q
U
A
N
N
Ộ
I 
TI
ẾT
, 
V
Ô
 S
IN
H
 V
À
 H
Ỗ
 T
R
Ợ
 S
IN
H
 S
Ả
N
hơn nhóm Antagonist có ý nghĩa thống kê p < 0,01 
(1351 ± 399,14IU so với 2683 ± 590,45IU ). 
Như vậy với việc giảm tổng liều FSH, phác đồ 
kích thích nhẹ đã giảm được gánh nặng về kinh tế 
cho một chu kỳ KTBT. Đây là một trong những mặt 
mạnh của phác đồ này so với các phác đồ KTBT 
đang được sử dụng hiện nay, nhất là khi chi phí cho 
việc điều trị vô sinh và các kỹ thuật HTSS tại Việt 
Nam không được bao hiểm thanh toán.
4.2. Bàn luận về số noãn thu được của 
hai phác đồ
Phác đồ kích thích nhẹ được sử dụng trong nghiên 
cứu này có sự phối hợp của GnRH đối vận tương tự 
như phác đồ Antagonist, điều này đã giúp ngăn ngừa 
đỉnh LH sớm trên những bệnh nhân được KTBT trong 
TTTON. Từ đó các nang noãn được phát triển một 
cách đồng bộ, chất lượng noãn thu được cũng tốt hơn.
Số noãn thu được sau chọc hút ở nhóm kích thích 
nhẹ là 11,34 ± 6 tương đương với nhóm Antagonist 
là 11,72 ± 6,31 với p > 0,05, trong đó tỷ lệ noãn 
trưởng thành của hai phác đồ là như nhau (72,57% 
và 77,79%) p > 0,05. Như vậy dù số ngày KTBT 
bằng FSH và tổng liều FSH thấp hơn nhưng số lượng 
và chất lượng noãn thu được ở nhóm kích thích nhẹ 
không khác biệt so với nhóm Antagonist
4.3. Kết quả đáp ứng buồng trứng của 
hai nhóm nghiên cứu
Trong nghiên cứu này mức đáp ứng buồng trứng 
của hai nhóm nghiên cứu là tương đương nhau với p > 
0,05 trong đó đáp ứng phù hợp chiếm tỷ lệ cao nhất là 
66% ở nhóm kích thích nhẹ và 76% ở nhóm Antagonist.
Tỷ lệ quá kích trong nhóm nghiên cứu dùng phác 
đồ kích thích nhẹ là 8% thấp hơn so với nhóm dùng 
phác đồ Antagonist là 16. Những bệnh nhân QKBT 
trong nghiên cứu của tôi đều thuộc nhóm quá kích 
nhẹ và trung bình, không có quá kích nặng và đều 
được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị. Mặt 
khác các bệnh nhân quá kích buồng trứng đều được 
chuyển phôi đông lạnh, đây là một trong những yếu 
tố làm giảm QKBT do giảm thiểu tác động của hCG 
thai nghén trên bệnh nhân.
4.4. Kết quả nuôi cấy phôi
Số noãn thụ tinh và tỷ lệ noãn thụ tinh là kết quả 
tổng hợp của chất lượng noãn,tinh trùng và phương 
pháp thụ tinh. Cả hai nhóm nghiên cứu đều sử dụng 
phương pháp thụ tinh là tiêm tinh trùng vào bào tương 
noãn (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection) điều 
này giúp giảm tác động của phương pháp thụ tinh tới 
kết quả nghiên cứu của hai nhóm. Hơn nữa hiện nay 
ICSI được thực hiện phổ biến nhằm tạo nhiều phôi 
hơn, có phôi thừa để trữ lạnh và giúp tăng tỷ lệ thai 
cộng dồn cho bệnh nhân [2]. 
Số noãn thụ tinh trung bình của nhóm Antagonist 
trong nghiên cứu của tôi là 8,7 ± 5 cao hơn nhóm kích 
thích nhẹ là 7,68 ± 4,69 và tỷ lệ thụ tinh của nhóm kích 
thích nhẹ là 66,5% thấp hơn nhóm Antagonist là 73% tuy 
nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê p > 0,05.
4.5. Kết quả chuyển phôi
Nhóm kích thích nhẹ có tỷ lệ thai lâm sàng trên số 
chu kỳ chuyển phôi là 50%, trong khi đó các nghiên 
cứu khác trên thế giới tỷ lệ này chỉ rơi vào khoảng 
25 – 40% [1][5]. Tỷ lệ này cũng cao hơn nhóm 
Antagonist 42,6% tuy nhiên sự khác biệt không có ý 
nghĩa thống kê với p > 0,05.
Theo ICMART 2015, tỷ lệ song thai chung trên 
toàn thế giới là 22,3% và tam thai trở lên là 1,3% 
[2]. Trong nghiên cứu này tỷ lệ đa thai trên số chu 
kỳ chuyển phôi của hai nhóm nghiên cứu là tương 
đương nhau p > 0,05 và nằm trong ngưỡng chung 
của thế giới (13% ở nhóm kích thích nhẹ và 10,6% ở 
nhóm Antagonist). Trong đó chỉ có 1 trường hợp tam 
thai ở nhóm kích thích nhẹ chiếm tỷ lệ 2,1%.
5. Kết luận
• Phác đồ kích thích nhẹ cho hiệu quả tốt hơn phác 
đồ Antagonist về: Thời gian KTBT bằng FSH ngắn hơn 
và tổng liều FSH ngoại sinh thấp hơn.
• Phác đồ kích thích nhẹ cho kết quả tương đương 
so với phác đồ Antagonist về: Số noãn thu được sau 
chọc hút ,số noãn trưởng thành, số phôi trung bình, tỷ 
lệ thụ tinh, tỷ lệ làm thai lâm sàng/ chuyển phôi.
Tài liệu tham khảo
1. Anna Pia Ferraretti, Ph.D., Luca Gianaroli, M.D., Maria Cristina Magli, M.Sc., 
and Paul Devroey, Ph.D. Mild ovarian stimulation with clomiphene citrate launch is a 
realistic option for in vitro Fertilization. Fertility and Sterility, 2015; 104(2), p 333 – 337.
2. Ishihara O, Adamson GD, Dyer S, de Mouzon J, Nygren KG, Sullivan EA, 
Zegers- Hochschild S, Mansour A. International Committee for Monitoring Assisted 
Reproductive Technologies: World Report on Assisted Reproductive Technologies, 
2007. Fertil Steril, 2015; 103, p 402-413e11.
3. Lolis, D.E., Tsolas, O., Messinis, I.E. The follicle-stimulating hormone threshold 
level for follicle maturation in superovulated cycles. Fertil Steril 1995; 63,pp.1272–1277.
4. Messinis IE, Templeton AA. The importance of follicle-stimulating hormone 
increase for folliculogenesis. Hum Reprod 5, 1990; pp. 153–156.
5. Monu Pattnayak, Rajat K Ray. Minimal ovarian stimulation and IVF. J Obstet 
Gynecol India, 2005; 55(4), p 356-357.