Nghiên cứu đáp ứng về sinh hóa, virus và xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan còn bù do virus viêm gan b điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate

14
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 6, số 4 - tháng 8/2016
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
NGHIÊN CỨU ĐÁP ỨNG VỀ SINH HÓA, VIRUS VÀ XƠ HÓA GAN Ở 
BỆNH NHÂN XƠ GAN CÒN BÙ DO VIRUS VIÊM GAN B ĐIỀU TRỊ 
BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE
TrTTrần Văn Huy1, Nguyễn Phước Bảo Quân2
(1) Trường Đại học Y Dược Huế
(2) Bệnh viện Trung ương Huế
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Trong khi quan niệm cổ điển cho rằng xơ hóa gan và xơ gan là không thể phục hồi, các nghiên 
cứu gần đây cho thấy điều trị kháng HBV có thể đem lại đáp ứng cả về mặt mô bệnh học. Ở nước ta xơ gan do 
viêm gan B còn phổ biến nhưng chưa có nhiều nghiên cứu hiệu quả điều trị trên bệnh nhân xơ gan do virus 
viêm gan B, nhất là ở giai đoạn xơ gan còn bù. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu khảo sát đáp ứng của xơ hóa gan 
thông qua biến đổi vận tốc sóng biến dạng (SWV) sau điều trị Tenofovir và các yếu tố liên quan đến đáp ứng 
này. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 48 bệnh nhân xơ gan còn bù, chẩn đoán bằng đo độ xơ hóa gan 
bằng kỹ thuật ARFI, được điều trị Tenofovir DF 300 mg/ngày trong 24 tháng. Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng men gan 
ALT và HBV DNA sau 24 tháng lần lượt là 91,7% và 87,5%; tỷ lệ đáp ứng vận tốc sóng biến dạng sau 24 tháng 
là 1,80 ± 0,22 so với trước điều trị là 2,16 ± 0,28 m/s. Đặc biệt có 15/48 (31,2%) bệnh nhân có sự giảm mức 
xơ hóa gan từ F4 xuống ≤F3. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa hoạt độ AST và vận tốc sóng biến dạng 
trước điều trị với đáp ứng về xơ hóa gan sau điều trị. Kết luận: Điều trị Tenofovir DF kéo dài có thể đem lại đáp 
ứng không chỉ về hóa sinh, virus mà còn về phương diện xơ hóa gan.
Từ khóa: virus viêm gan B, Tenofovir disoproxil fumarate, vận tốc sóng biến dạng, xơ gan còn bù. 
Abstract
BIOCHEMICAL, VIROLOGICAL AND THE FIBROSIS RESPONSES TO 
TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE IN PATIENTS WITH HBV-
RELATED COMPENSATED CIRRHOSIS
Tran Van Huy1, Nguyen Phuoc Bao Quan2
(1) Hue University of Medicine and Pharmacy
(2) Hue Central Hospital
Background: Preliminary studies showed anti HBV nucleoside analogues treatment might improve the 
histopathology and improve the survival of the cirrhotic patients. Data about efficacy of anti-HBV treatment 
in Vietnamese cirrhotic patients was still very limited. This study was aimed at assessing the biochemical, 
virological and the fibrosis responses to Tenofovir disoproxil fumarate (Tenofovir DF) in patients with HBV-
related compensated cirrhosis. Patients and methods: 48 patients of HBV-related compensated cirrhosis, 
diagnosed by Acoustic radiation Forced Imaging (ARFI), were enrolled. Tenofovir DF was given at dose of 
300 mg per day, followed in 24 months. Results: ALT normalization and HBV DNA responses were found in 
91.7% and 87.5%, respectively, of all patients. The mean of SWV was significantly improved after 24 months, 
from 2.16 ± 0.28 m/s down to 1.80± 0.22 m/s after 24 months of tenofovir treatment. Especially, 15 patients 
(31.2%) have obtained a remarkable improvement of fibrosis from F4 down to F3 or even F2. Conclusion: 
Tenofovir treatment in patients with HBV- related compensated cirrhosis may provide not only biochemical 
and virological responses but also improves in liver fibrosis, especially after long-term treatment.
Key words: HBV, Tenofovir disoproxil fumarate, compensated cirrhosis, ARFI
-----
- Địa chỉ liên hệ: Trần Văn Huy, email: bstranvanhuy@gmail.com
- Ngày nhận bài: 15/7/2016; Ngày đồng ý đăng: 12/9/2016; Ngày xuất bản: 20/9/2016
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Một số khá lớn bệnh nhân viêm gan virus B (HBV) 
phát hiện bệnh khá muộn, xơ hóa gan nặng thậm chí xơ 
gan. Trước kia các tài liệu trong y văn thường cho rằng 
xơ hóa gan và nhất là xơ gan thì không thể hồi phục, 
điều trị xơ gan chỉ có thể là điều trị triệu chứng. Tuy 
nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy điều trị các 
thuốc kháng HBV vẫn có thể đem lại sự cải thiện đáng 
15
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 6, số 4 - tháng 8/2016
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
kể về mô bệnh học ở các bệnh nhân xơ hóa gan và xơ 
gan, nhất là xơ gan còn bù [3,5]. Điều trị kháng HBV ở 
giai đoạn này còn có ý nghĩa rất quan trọng nhằm hạn 
chế tiến triển sang giai đoạn mất bù, thậm chí ung thư 
tế bào gan. Trong khi đó, ở nước ta các nghiên cứu về 
hiệu quả của các thuốc kháng HBV ở bệnh nhân xơ gan, 
nhất là xơ gan còn bù, còn rất ít. Nghiên cứu này nhằm 
khảo sát đáp ứng điều trị tenofovir disoproxil fumarate 
(Tenofovir DF) ở các bệnh nhân xơ gan mất bù về hóa 
sinh, virus và nhất là chỉ số xơ hóa gan. 
Mục tiêu nghiên cứu:
- Khảo sát đáp ứng hóa sinh, virus ở các bệnh 
nhân xơ gan còn bù khi điều trị Tenofovir DF trong 
24 tháng.
- Tìm hiểu mối liên quan giữa đáp ứng hóa sinh, 
virus với đáp ứng về chỉ số xơ hóa gan ở nhóm bệnh 
nhân này.
2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân đến 
khám và điều trị ở Bệnh viện Trường Đại học Y Dược 
Huế từ 6/2012- 5/2014.
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Xơ gan còn bù chẩn đoán bằng kỹ thuật ghi 
hình xung lực truyền âm (ARFI) có vận tốc sóng biến 
dạng từ ≥1.86 m/s. 
•	 HBsAg dương tính.
•	 HBV DNA > 104 copies/ml.
•	 Không nghiện rượu.
•	 Các xét nghiệm Anti HCV, anti HIV, kháng thể 
kháng nhân đều âm tính.
Tiêu chuẩn loại trừ:
•	 Mập phì.
•	 Gan nhiễm mỡ kèm theo.
- Số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu: n=48.
2.2. Phương pháp nghiên cứu:
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu
Các thông số nghiên cứu chính:
•	 Lâm sàng.
•	 HBV DNA trước điều trị.
•	 Đặc điểm Siêu âm gan.
•	 Vận tốc sóng biến dạng (SWV) đo bằng kỹ 
thuật ARFI.
•	 Biến đổi lâm sàng, HBV DNA, SWV sau điều trị.
•	 Các yếu tố liên quan đáp ứng SWV: tuổi, giới, 
HBV DNA và ALT, AST trước điều trị, đáp ứng HBV 
DNA và AST, ALT sau điều trị
Kỹ thuật tiến hành:
Đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật ARFI: trên máy 
Siemen Acuson S 2000.
Đo từ 5-10 lần, kết quả vận tốc sóng biến dạng là 
trung bình cộng của tất cả các lần đo. 
Giá trị điểm cắt là:
- <1,23 m/s: bình thường (F0)
- 1,23- <1,34 m/s: xơ hóa gan nhẹ (F1)
- 1,34-<1,55 m/s: xơ hóa gan đáng kể (F2)
- 1,55- 1,86 m/s: xơ hóa nặng (F3)
- ≥1,86 m/s: xơ gan (F4)
+ Tiêu chí giảm mức độ xơ hóa gan sau điều trị: 
giảm xuống bằng hoặc dưới mức F3.
+ Định lượng HBV DNA : kỹ thuật Real time PCR, 
làm trên máy Stratagene (USA), sử dụng bộ kit của 
Công ty Việt Á, thực hiện tại Bộ môn Vi sinh, Trường 
Đại học Y Dược Huế. 
- Ngưỡng phát hiện: 300 copies/ml.
+ Các thăm dò hóa sinh và huyết học khác được 
thực hiện ở labo trung tâm, bộ môn Huyết học, Bệnh 
viện Đại học Y Dược Huế.
2.3. Xử lý số liệu: Thống kê y học, phần mềm 
SPSS 18.0
3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Một số đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Bảng 3.1. Một số đặc điểm chung 
của nhóm nghiên cứu
Tuổi 45 ± 26
ALT (UI/l) 67 ±34
AST (UI/l) 58 ± 23
HBV DNA 18,526 ±3,456 
copies/ml
Tiểu cầu 135,560 ±35,550
Vận tốc sóng biến dạng (SWV) 2,16 ± 0,28 m/s
Nhận xét: Giá trị trung bình tiểu cầu thấp hơn 
so với trị bình thường nói chung, vận tốc sóng biến 
dạng trung bình là 2,16 ±0,28 m/s. 
3.1.2. Đặc điểm chỉ số xơ hóa gan trước điều trị
Bảng 3.2. Một số đặc điểm siêu âm và nội soi
Đặc điểm n Tỷ lệ (%)
Bờ gan không đều 42 87,5
TM cửa > 13 mm 16 33,3
Tái thấm tĩnh mạch rốn 12 25,0
Lách lớn 40 83,3
Báng nhẹ 4 8,3
Giãn tĩnh mạch thực quản 
≥ độ 2
8 16,7
Bệnh lý dạ dày tăng áp cửa 12 25
16
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 6, số 4 - tháng 8/2016
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
Nhận xét: Bờ gan không đều và lách lớn được ghi nhận nhiều nhất trên siêu âm của nhóm bệnh nhân xơ 
gan mất bù.
3.2. Đáp ứng điều trị về mặt virus và hóa sinh
Bảng 3.3. Đáp ứng hóa sinh và virus sau điều trị
Thông số
Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng Sau 24 tháng
n % n % N % n %
ALT về bình 
thường
14 29,2 42 87,5 44 91,7 44 91,7
AST về bình 
thường
12 25 38 79,2 42 87,5 45 93,8
HBV DNA dưới 
ngưỡng
6 12,5 24 50,0 39 81,3 42 87,5
Nhận xét: Trên 90% bệnh nhân có đáp ứng hóa sinh, tỷ lệ bệnh nhân có HBV DNA giảm xuống dưới ngưỡng 
là 87,5% sau 24 tháng điều trị. 
3.3. Đáp ứng chỉ số xơ hóa gan (ARFI)
Bảng 3.4. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị
Thông số
Sau 3 tháng Sau 6 tháng Sau 12 tháng Sau 24 tháng
n % n % n % n %
Giảm cấp xơ hóa ≤ F3 0 0 1 2,1 5 10,4 15 31,2
SWV (X ± SD) (m/s) 2,15 ±0,24 2,16 ±20,23 1,84 ± 0,42 1, 80 ± 0,22
P (so với trước điều trị 
là X ± SD: 2,16 ±0,28)
>0,05 >0,05 >0,05 <0,05
Nhận xét: Vận tốc sóng biến dạng giảm có ý nghĩa thống kê sau 24 tháng điều trị Tenofovir DF. Có đến 15 
bệnh nhân (31,2%) có vận tốc sóng biến dạng xuống dưới ngưỡng F4, tức là thấp hơn giới hạn của xơ gan còn 
bù, sau 24 tháng điều trị. 
3.4. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan sau 24 tháng điều trị
Bảng 3.5. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan
Yếu tố Giá trị
Có đáp ứng 
xơ hóa gan
Không đáp ứng 
xơ hóa gan
p
Tuổi
>40
≤ 40
12
3
23
10
p>0,05
ALT trước điều trị
> 2 GHTBT
≤ 2 GHTBT
9
6
22
11
p>0,05
AST trước điều trị
> 2 GHTBT
≤ 2 GHTBT
13
2
8
25
P<0,05
HBV DNA trước điều trị 
(copies/ml)
>106
≤ 106
11
4
10
23
p>0,05
SWV 
>2
≤2
1
14
28
5
P<0,05
Nhận xét: Hoạt độ AST cao trước điều trị và vận tốc sóng biến dạng < 2 m/s là 2 yếu tố có liên quan đến 
đáp ứng xơ hóa sau điều trị.
17
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 6, số 4 - tháng 8/2016
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
3.5. Tác dụng phụ của điều trị
Bảng 3.6. Một số tác dụng phụ của điều trị
Tác dụng phụ n Tỷ lệ (%)
Tăng creatinine huyết thanh 0 0
Đau xương 2 4,2
Tiêu chảy 3 6,3
Chóng mặt 4 8,4
Nhức đầu 5 10,4
Mất ngủ 5 10,4
Nhận xét: Các tác dụng phụ của Tenofovir ở 
nhóm bệnh nhân xơ gan còn bù không nhiều và nhẹ, 
không có bệnh nhân nào bị tăng nồng độ Creatinine 
huyết thanh sau điều trị.
4. BÀN LUẬN
 Xơ gan là một bệnh lý phổ biến ở nước ta, trong 
đó nguyên nhân đứng hàng đầu vẫn là virus viêm gan 
B [1]. Trong một thời gian dài, quan niệm xơ gan là 
không thể đảo ngược và do đó điều trị các bệnh nhân 
xơ gan đã rất hạn chế trong khuôn khổ điều trị triệu 
chứng. Gần đây, với các tiến bộ về vi sinh, sinh học 
phân tử và dược lý học, nhiều nghiên cứu đã chứng 
minh các chỉ điểm của sự nhân lên của virus viêm 
gan B vẫn còn hiện diện phổ biến ở các bệnh nhân 
xơ gan [4,10], và điều quan trọng hơn là điều trị ức 
chế virus viêm gan B sẽ giúp thoái triển xơ gan,ngăn 
ngừa biến chứng, trì hoãn nhu cầu ghép gan và kéo 
dài thời gian sống [7, 9].
Nhiều nghiên cứu khác nhau cho thấy có đến 30-
70% bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B vẫn còn 
các chỉ điểm của sự nhân lên của virus viêm gan B như 
HBeAg hay tải lượng HNB DNA cao trong máu [8].
Trong nghiên cứu này, 87,5% sau 6 tháng, 91,7% 
sau 12 tháng và 24 tháng. Tỷ lệ giảm khá sớm và 
tương đương với nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn 
chưa bị xơ gan [6,8].
Cũng trong nghiên cứu này, sau thời gian điều trị 
24 tháng, chúng tôi thu được tỷ lệ đáp ứng về HBV 
DNA giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện là 50% sau 
6 tháng, 81,3% sau 12 tháng và 87,5% sau 24 tháng. 
Kết quả cho thấy ngay trong nhóm bệnh nhân xơ gan 
còn bù vẫn còn sự nhân lên đáng kể của virus viêm 
gan B và sự nhân lên này giảm rất rõ sau điều trị 12 
tháng và 24 tháng.
Đáp ứng điều trị về HBV DNA thực ra là dễ dự 
đoán do cơ chế tác dụng ức chế sự nhân lên của HBV 
DNA của các chất tương tự nucleoside và nucleotide, 
bao gồm cả Tenofovir DF. Tuy nhiên câu hỏi các nhà 
lâm sàng quan tâm nhất là liệu các đáp ứng hóa sinh 
và virus có tương đồng với sự cải thiện về mô bệnh 
học hay ít nhất là chỉ số xơ hóa gan hay không?
Trong nghiên cứu của chúng tôi, vận tốc sóng 
biến dạng sau 6 tháng là 2,16 ± 20,23, sau 12 tháng 
là 1,84 ± 0,42, và sau 24 tháng là 1,80 ± 0,22 m/s. Sau 
6 và 12 tháng, vận tốc sóng biến dạng chưa giảm có 
ý nghĩa có ý ghĩa thống kê, sự biến đổi chỉ có ý nghĩa 
sau 24 tháng (1,80 ± 0,22 m/s vs 2,16 ± 0,28 m/s, 
p<0,05). Kết quả này cho thấy điều trị Tenofovir DF có 
thể mang lại đáp ứng cả về phương diện xơ hóa gan, 
tuy nhiên cần phải điều trị lâu dài.
Trong nghiên cứu của Marcellin và cộng sự, theo 
dõi điều trị Tenofovir DF trên nhóm bệnh nhân xơ 
gan do HBV trong thời gian khá dài, trung bình là 5 
năm, các tác giả nhận thấy tỷ lệ có đáp ứng về mức 
độ xơ hóa gan là 51%. Đặc biệt, trong nhóm bệnh 
nhân xơ gan có chỉ số Ishak lúc đầu từ 5-6, sau điều 
trị Tenofovir có đến 74% bệnh nhân không còn mô 
bệnh học của xơ gan trên sinh thiết. Đây thực sự là 
một kết quả rất khích lệ. 
Một nghiên cứu khác của Chang và cộng sự 
(2010) theo dõi điều trị Entecavir lâu dài cũng cho 
thấy trong nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn, tỷ lệ cải 
thiện chỉ số xơ hóa gan Ishak sau điều trị là 88%, bao 
gồm cả 10/10 bệnh nhân xơ gan [2].
Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy Tenofovir 
DF được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân xơ gan, 
các tác dụng phụ thường gặp là nhức đầu, mất ngủ, 
chóng mặt, tiêu chảyhầu hết đều nhẹ và thoáng 
qua. Không có trường hợp nào phải ngưng điều trị 
do tác dụng phụ.
Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi đã góp thêm 
một chứng cứ về tính an toàn và hiệu quả của 
Tenofovir ở nhóm các bệnh nhân xơ gan xòn bù do 
18
Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Tập 6, số 4 - tháng 8/2016
JOURNAL OF MEDICINE AND PHARMACY
virus viêm gan B, góp phần cải thiện tiên lượng và 
làm giảm tỷ lệ chuyển sang giai đoạn mất bù và ngăn 
ngừa ung thư tế bào gan. 
5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Qua theo dõi điều trị bằng Tenofovir DF 24 tháng 
trên 48 bệnh nhân xơ gan còn bù do virus viêm gan 
B, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
- Tỷ lệ đáp ứng ALT và HBV DNA sau 24 tháng điều 
trị lần lượt là 91,7% và 87,5%. 
- Có 15/48 bệnh nhân có sự giảm mức độ xơ hóa 
xuống F3 và thấp hơn (31,2%) trung bình vận tốc 
sóng biến dạng sau điều trị 24 tháng là 1,80 ± 0,22 
m/s, thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với trước điều 
trị 2,16 ± 0,28 m/s.
- Hoạt độ AST cao trước điều trị và vận tốc sóng 
biến dạng < 2 m/s là 2 yếu tố có liên quan đến đáp 
ứng xơ hóa sau điều trị.
- Tác dụng phụ ít và nhẹ, không có trường hợp 
nào tăng creatinine máu.
Kiến nghị
Cần nhiều nghiên cứu theo dõi thời gian lâu 
hơn để đánh giá hiệu quả cải thiện xơ hóa gan của 
Tenofovir DF ở các bệnh nhân xơ gan.
----- 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trần Văn Huy (2003), Nghiên cứu các chỉ điểm của 
các virus viêm gan B, C ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế 
bào gan. Luận án tiến sĩ Y học 2003. 
2. Chang TT et al (2010), Long-Term Entecavir Therapy 
Results in the Reversal of Fibrosis/Cirrhosis and Continued 
Histological Improvement in Patients with Chronic Hepati-
tis B, Hepatology, vol 52, No3. 
3. Malekzadeh R, Mohamadnejad M, Rakhshani N, et 
al. Reversibility of cirrhosis in chronic hepatitis B. Clin Gas-
troenterol Hepatol. 2004;2:344–347. 
4. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-term ef-
ficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of 
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatol-
ogy. 2008;48:750–758. 
5. Marcellin P, Gane E, Butti M, et al. Regression of cir-
rhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate 
for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. 
Lancet. 2013;381:468–475. 
6. Nikolaos Papachrysos,a Prodromos Hytiroglou,b 
Lavrentios Papalavrentios,a Emmanouil Sinakos,a Ioan-
nis Kouvelis,a and Evangelos Akriviadisa; Antiviral therapy 
leads to histological improvement of HBeAg-negative 
chronic hepatitis B patients, Ann Gastroenterol. 2015 Jul-
Sep; 28(3): 374–378
7. Schiff ER, Samuel S. Lee, You–Chen Chao, Seung Kew 
Yoon et al (2011); Long-Term Treatment With Entecavir 
Induces Reversal of Advanced Fibrosis or Cirrhosis in Pa-
tients With Chronic Hepatitis B. clinical gastroenterology 
and hepatology; 9: 274-276
8. Trautwein C, Friedman SL, Schuppan D et al (2015); 
Hepatic fibrosis: concept to treatment; 62: 15-24.
9. Wanless I, Nakashima E, Sherman M. Regression 
of human cirrhosis: morphologic features and the gen-
esis of incomplete septal cirrhosis. Arch Pathol Lab Med. 
2000;124:1599–1607. 
10. Wong LH (2014), Prediction of fibrosis progression 
in chronic hepatitis B, Clinical and molecular Hepatology, 
20: 228-236.