Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
44 
Original Article 
Formulation of Sustained-Release Matrix Tablet of 
Rotundin Sulfat 
Do Thi Ha1, Nguyen Thanh Hai1, Tran Thi Van Anh2, 
 Ha Thanh Hoa2, Pham Thi Minh Hue3,* 
1VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
2Phu Tho Medical and Pharmaceutical College, 2201 Hung Vuong, Gia Cam, Viet Tri, Vietnam 
 3Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam 
Received 22 May 2019 
Revised 22 May 2019; Accepted 21 June 2019 
Abstract: Sustained-release matrix tablets containing rotundin sulfat are prepared by a wet 
granulation method. The influence of Metholose 100.000 RS, 4000 SR, Avicel PH101, lactose and 
tablet compression force on the ability to release rotundin from the tablets has been evaluated. 
Modde 8.0 software was used in the experiment. The influencing factors were evaluated by software 
FormRules v2.0 and the optimal formula predicted by the INForm v3.1 was optimized. The selected 
optimal formulation of rotundin sulfate tablets for a drug release process lasting 8 hours contained 
Metholose 100.000 RS 120 mg; Avicel PH101 24.0 mg; lactose 34.5 mg; and 8 kP tablet hardness. 
Keywords: Rotundin sulfat, matrix tablet, sustained release, optimizing. 
________ 
 Corresponding author. 
 Email address: phamminhhuehup@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4172 
VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
45 
Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt Rotundin Sulfat 
giải phóng kéo dài 
Đỗ Thị Hà1, Nguyễn Thanh Hải1, Trần Thị Vân Anh2, 
 Hà Thanh Hòa2, Phạm Thị Minh Huệ3,* 
1Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
 2Trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ, Số 2201, Đại Lộ Hùng Vương, Phường Gia Cẩm, Việt Trì, Việt Nam 
3Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 22 tháng 5 năm 2019 
Chỉnh sửa ngày 22 tháng 5 năm 2019; Chấp nhận đăng ngày 21 tháng 6 năm 2019 
Tóm tắt: Đề tài đặt vấn đề phát triển viên nén dạng cốt polyme thân nước chứa rotundin sulfat, giải 
phóng kéo dài, bào chế bằng phương pháp hạt ướt. Đã đánh giá ảnh hưởng của thành phần viên bào 
chế và đặc tính của mẫu (tá dược Metholose 100.000 RS, 4000 SR, Avicel PH101, lactose và lực dập 
viên) đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên. Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0, đánh 
giá các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức bằng phần mềm FormRules v2.0 và INForm v3.1, 
nghiên cứu đã lựa chọn được công thức tối ưu bào chế viên nén rotundin sulfat với các tá dược gồm: 
Metholose 100.000 RS 120 mg; Avicel PH101 24,0 mg; lactose 34,5 mg; độ cứng viên 8 kP cho quá 
trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ. 
Từ khoá: Rotundin sulfat; Viên nén dạng cốt; Giải phóng kéo dài; Tối ưu hóa. 
1. Đặt vấn đề 
Rotundin (l-tetrahydropalmatin) là một 
alkaloid có nguồn gốc tự nhiên được chiết xuất 
từ Củ bình vôi có tên khoa học là Stephania 
rotunda [1]. Rotundin từ lâu đã được sử dụng ở 
Việt Nam và các nước châu Á để làm thuốc an 
thần, gây ngủ, giảm đau. Đây là một chất có 
nguồn gốc tự nhiên được nghiên cứu và sử dụng 
rộng rãi, tính dung nạp cao, ít tác dụng phụ. Tuy 
nhiên, rotundin có một số đặc điểm như ít tan 
trong nước, thời gian cho tác dụng ngắn (khoảng 
________ 
 Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: phamminhhuehup@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4172 
3 - 4 giờ), vì thế sinh khả dụng thấp và thời gian 
cho tác dụng ngắn. Các sản phẩm có chứa 
rotundin trên thị trường nước ta hiện nay như 
dạng thuốc tiêm, thuốc viên thông thường chỉ có 
tác dụng gây buồn ngủ hoặc giảm đau khoảng vài 
giờ, do đó cần dùng nhiều lần trong ngày, dẫn 
đến nhiều khó khăn cho người bệnh và hạn chế 
ứng dụng trong thực hành lâm sàng. Để khắc 
phục nhược điểm khó tan của rotundin, các nhà 
khoa học Việt Nam đã đặt vấn đề và đã điều chế 
thành công dạng rotundin sulfat có độ tan tốt hơn 
[2], sinh khả dụng cao hơn và đã được cấp bằng 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
46 
sáng chế (Nguyễn Minh Chính và cộng sự 
(2016)). Nhằm góp phần đẩy mạnh hướng 
nghiên cứu phỏng sinh học ứng dụng trong y 
dược học [3], góp phần phát triển thuốc có nguồn 
gốc tự nhiên (đặc biệt từ các nguyên liệu có thể 
chủ động sản xuất trong nước), và góp phần phát 
triển dạng thuốc giải phóng kéo dài (có thể mang 
lại nhiều lợi ích hơn cho người bệnh và ứng dụng 
lâm sàng), đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén 
dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài” 
đã được triển khai với các mục tiêu sau: 
- Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của 
một số tá dược đến tốc độ giải phóng rotundin 
từ viên. 
- Tối ưu hóa tỷ lệ các thành phần trong công 
thức viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng 
kéo dài 8 giờ. 
2. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 
2.1. Nguyên liệu 
Rotundin sulfat chuẩn 98,5% (Việt Nam, đạt 
tiêu chuẩn NSX); HPMC (Metholose 4000 SR; 
100.000 RS) (Shin-Etsu, đạt tiêu chuẩn USP24); 
gôm xanthan (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn USP 
30); Avicel PH101 (Đài Loan, đạt tiêu chuẩn BP 
2000); lactose và các hoá chất khác đạt tiêu 
chuẩn Dược điển Việt Nam V (TT). 
2.2. Thiết bị nghiên cứu 
Máy dập viên tâm sai (Đức); máy thử độ hoà 
tan DRS – 14 (Ấn Độ); máy đo quang phổ UV - 
Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản); 
cân xác định độ ẩm. Các thiết bị, dụng cụ khác 
đạt tiêu chuẩn. 
2.3. Phương pháp nghiên cứu 
2.3.1. Phương pháp bào chế 
Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng 
kéo dài được bào chế bằng phương pháp hạt ướt. 
Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua 
rây 250. Cân và trộn rotundin sulfat với tá dược 
tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất. 
Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo 
khối bột ẩm. Ủ ẩm trong vòng 30-40 phút. Xát 
hạt qua rây 500. Sấy ở nhiệt độ từ 50 – 60 0C. 
Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa 
qua rây 500. Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong 
khoảng 30 phút đến khi hạt còn độ ẩm 2-3%. Cân 
và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với hạt 
khô. Dập viên bằng máy dập tâm sai với bộ 
chày cối đường kính 10 mm, thu được viên có 
khối lượng khoảng 300 mg, độ cứng khoảng 8 
± 0,5 kP. 
2.3.2. Đánh giá khả năng giải phóng dược 
chất từ viên 
Đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ 
viên bằng phương pháp thử độ hòa tan trong 8 
giờ: Thiết bị cánh khuấy; tốc độ quay: 100 
vòng/phút; môi trường thử: 900 ml dung dịch 
đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ môi trường thử: 
37 ± 0,5 0C; thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 
giờ. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo 
quang phổ tử ngoại tại bước sóng 283 nm [4]. Từ 
các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin 
sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 
bằng phương pháp điểm chuẩn. Từ đó, suy ra 
hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải 
phóng từ viên giải phóng kéo dài. So sánh đồ thị 
hòa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2 theo quy 
định của FDA: 
f2 = 50.lg{[1 + 
1
𝑛
 . ∑ (𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)
2𝑛
𝑡=1 ]
−0,5
. 100}
Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: tỷ lệ (%) 
dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu dự 
đoán; Tt: tỷ lệ (%) dược chất hoà tan tại thời 
điểm t của mẫu nghiên cứu.
2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối 
ưu hóa công thức 
Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 
(Umetrics Inc, USA) để thiết kế thí nghiệm ngẫu 
nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm. Sử 
dụng phần mềm FormRules v2.0 (Intelligensys 
Ltd, UK) để phân tích ảnh hưởng của các tá dược 
đến sự giải phóng dược chất. Tối ưu hóa công 
thức dựa trên mô hình mạng neuron nhân tạo 
phần mềm INForm v3.1. 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
47 
3. Kết quả nghiên cứu 
3.1. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt 
tới khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên
Sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 RS và 
gôm xanthan để làm tá dược tạo cốt bào chế viên 
nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài theo 
phương pháp ở mục 2.2.1. Các công thức bào chế 
được trình bày trong bảng 1 (mỗi công thức 50 
viên). Định lượng hàm lượng dược chất trong 
các mẫu viên bằng phương pháp đo quang, hàm 
lượng dược chất nằm trong khoảng 99 ± 5%. 
Bảng 1. Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau 
Thành phần 
Khối lượng trong các công thức (mg) 
CT1 CT2 CT3 
Rotundin sulfat 120 120 120 
Metholose 100.000 RS 100 - - 
Metholose 4000 SR - 100 - 
Gôm xanthan - - 100 
Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 
Lactose 78,5 78,5 78,5 
Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ 
Hình 1. Tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ viên 
nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau. 
Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ 
các mẫu viên bào chế được theo phương pháp ở 
mục 2.2.2, kết quả được trình bày trong hình 1. 
Việc sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 
RS và gôm xanthan để kiểm soát giải phóng và 
dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính, nhận 
thấy hạt thu được có khả năng chịu nén tốt và cho 
viên đạt độ cứng (8±0,5 kP). So sánh Metholose 
4000 SR; 100.000 RS và gôm xanthan với cùng 
tỷ lệ cho thấy: Tỷ lệ rotundin sulfat giải phóng 
theo thời gian tăng theo thứ tự 
Metholose100.000 RS <Metholose 4000 SR< 
gôm xanthan. Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên 
cứu tiếp theo. 
Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải 
phóng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược 
tạo cốt Metholose 100.000 RS theo phương pháp 
ở mục 2.2.1 (mỗi công thức 50 viên). Các công 
thức bào chế được trình bày trong bảng 2. 
Bảng 2. Thành phần các công thức viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS 
Thành phần 
Khối lượng trong các công thức (mg) 
CT1 CT4 CT5 CT6 CT7 
Rotundin sulfat 120 120 120 120 120 
Metholose 100.000 RS 100 120 140 150 160 
Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 
Lactose 78,5 58,5 38,5 28,5 18,5 
Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
48 
Kết quả phần trăm giải phóng dược chất với 
các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS 
được trình bày ở hình 2. 
Hình 2. Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên 
với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS. 
Kết quả ở hình 2 cho thấy khi tăng lượng 
Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 
mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phóng 
rotundin sulfat từ viên giảm dần. Viên CT4 có 
thời gian giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ nên 
được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. 
3.2. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới 
khả năng giải phóng rotundin sulfat từ viên 
Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải 
phóng kéo dài với tá dược độn lactose và Avicel 
PH101 với các tỷ lệ khác nhau theo phương pháp 
ở mục 2.2.1. Các công thức bào chế được trình 
bày trong bảng 3. 
Bảng 3. Thành phần các công thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau 
Thành phần 
Khối lượng trong các công thức (mg) 
CT4 CT8 CT9 
Rotundin sulfat 120 120 120 
Metholose100000 RS 120 120 120 
Lactose - Avicel PH101(1:0) 58,5 - - 
Lactose - Avicel PH101(1:1) - 58,5 - 
Lactose - Avicel PH101(1:2) - - 58,5 
Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 
Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ 
Bảng 4. Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau 
Thời gian (giờ) 
Lượng rotundin sulfat giải phóng theo thời gian (%±SD, n=3) 
CT4 CT8 CT9 
1 36,88±1,3 26,06 ± 1,5 16,88 ± 0,6 
2 49,16±0,5 39,89±1,9 35,58±3,3 
3 59,44±2,1 52,63±0,3 49,93±2,3 
4 68,62±1,6 64,88±1,4 58,77±1,7 
5 76,90±1,4 75,36±2,1 66,29±1,5 
6 83,24±0,7 81,20±2,3 74,22±0,9 
7 91,44±2,6 88,24±0,8 85,36±1,6 
8 100,07±1,3 96,44±1,1 97,20±1,5 
Kết quả ở hình 3 cho thấy loại và tỷ lệ tá 
dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng 
rotundin sulfat từ viên. Khi thay đổi tỷ lệ tá dược 
độn lactose - Avicel PH101 (1:0, 1:1, 1:2) tốc độ 
giải phóng rotundin sulfat trong 2 giờ đầu có xu 
hướng giảm dần. Các viên CT4, CT8, CT9 đều 
cho quá trình giải phóng dược chất kéo dài 8 giờ. 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
49 
Hình 3. Tốc độ rotundin sulfat giải phóng từ viên 
với tỷ lệ tá dược độn khác nhau 
3.3. Tối ưu hóa công thức viên 
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 
Từ kết quả nghiên cứu sơ bộ, lựa chọn công 
thức cơ bản của viên nén dạng cốt rotundin sulfat 
giải phóng kéo dài gồm: Rotundin sulfat 120 mg; 
Metholose 100.000 RS 120 mg; Avicel PH101 
thay đổi; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% 
vừa đủ; lactose thay đổi; độ cứng viên thay đổi; 
tổng khối lượng viên 300 mg. Mức và khoảng 
biến thiên độc lập được xác định từ sàng lọc công 
thức thực nghiệm. 
Bảng 5. Kí hiệu và các mức của biến độc lập 
Các biến độc lập Kí hiệu Mức trên (+1) Mức cơ bản (0) Mức dưới (-1) 
Lactose (mg) X1 58,5 29,25 0 
Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 
Độ cứng (kP) X3 10 8 6 
Bảng 6. Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc 
Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%) 
% RS giải phóng sau 1 giờ Y1 ≤ 30 
% RS giải phóng sau 3 giờ Y2 30 – 50 
% RS giải phóng sau 8 giờ Y3 ≥ 80 
Bảng 7. Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 
Công 
thức 
Rotundin 
sulfat 
Metholose 
100000 RS 
Lactose 
Avicel 
PH101 
Độ 
cứng 
Magnesi 
stearat 
Ethanol 
96% 
1 120 120 0 58,50 6 1,5 Vừa đủ 
2 120 120 58,50 0 6 1,5 Vừa đủ 
3 120 120 29,25 29,25 6 1,5 Vừa đủ 
4 120 120 0 58,50 8 1,5 Vừa đủ 
5 120 120 58,50 0 8 1,5 Vừa đủ 
6 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 
7 120 120 0 58,50 10 1,5 Vừa đủ 
8 120 120 58,50 0 10 1,5 Vừa đủ 
9 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 
10 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 
11 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 
Với mục tiêu bào chế được viên nén dạng cốt 
rotundin sulfat giải phóng kéo dài, các biến phụ 
thuộc được chọn là tỷ lệ % rotundin sulfat giải 
phóng từ viên theo gần giống với mô hình động 
học Higuchi. Các biến phụ thuộc và yêu cầu về 
tỷ lệ giải phóng rotundin sulfat được trình bày ở 
bảng 6. 
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí 
nghiệm theo thiết kế hợp tử tại tâm, với 3 biến 
đầu vào cho 11 thí nghiệm và 4 thí nghiệm ở tâm 
được trình bày ở bảng 7. 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
50 
3.3.2. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất 
từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo dài 
Tiến hành bào chế viên nén dạng cốt 
rotundin sulfat giải phóng kéo dài bằng phương 
pháp được đề cập ở mục 2.2.1. (mỗi mẫu 50 
viên). Sau đó, để viên ổn định trong 1-2 ngày, 
bảo quản trong túi chất dẻo để nơi thoáng mát, 
tránh ánh sáng. Tiến hành đo độ hòa tan của 
rotundin sulfat từ viên theo phương pháp đề cập 
ở mục 2.2.2. Kết quả đánh giá tỷ lệ % rotundin 
sulfat được giải phóng từ viên được trình bày ở 
bảng 8. 
Từ kết quả bảng 8 cho thấy: tất cả 11 công 
thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phóng 
dược chất từ viên rotundin sulfat giải phóng kéo 
dài 8 giờ. 
Bảng 8. Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài 
Công 
thức 
Thời gian (giờ) 
1 2 3 4 5 6 7 8 
1 38,99 46,42 55,96 63,85 73,85 83,48 90,67 100,03 
2 45,82 53,28 59,62 69,19 78,72 87,07 96,48 106,39 
3 40,80 49,86 57,34 66,59 76,21 84,21 94,24 100,61 
4 27,23 36,18 43,86 53,18 62,83 74,10 87,95 98,61 
5 38,03 44,57 50,80 58,16 69,77 78,46 89,35 99,84 
6 29,29 38,59 46,67 54,11 65,37 75,44 88,14 99,38 
7 23,04 30,41 36,16 47,32 55,29 67,97 81,49 93,12 
8 26,65 33,91 40,79 50,17 58,77 70,46 83,72 96,60 
9 27,25 36,52 46,34 51,25 60,03 72,85 85,61 99,75 
10 26,55 34,48 45,57 53,62 61,35 71,15 84,42 98,85 
11 29,85 35,18 48,63 55,01 64,54 75,87 88,45 99,54 
Bảng 9. Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc 
Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH101 Độ cứng 
Y1 + - + 
Y3 - + + 
Y8 + - + 
(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng ) 
3.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và 
độ cứng viên đến tốc độ giải phóng dược chất 
Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các 
biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần 
mềm FormRules v2.0. Kết quả được trình bày 
ở bảng 9. 
Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả năng giải 
phóng dược chất sau 3 giờ. Lactose ảnh hưởng 
đến khả năng giải phóng dược chất sau 1 giờ và 
8 giờ. Độ cứng viên ảnh hưởng đến tốc độ giải 
phóng rotundin sulfat từ viên tại 3 mốc thời gian: 
1 giờ, 3 giờ và 8 giờ. 
Mặt đáp các biến phụ thuộc: 
Ảnh hưởng của lactose: ở mặt đáp Y1 và Y8 
cho thấy, khi tăng lượng lactose trong viên đến 
35,1 mg, tốc độ giải phóng dược chất từ viên 
rotundin sulfat giảm. Khi lượng lactose tiếp tục 
tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phóng dược chất 
lại có xu hướng tăng. 
Ảnh hưởng của Avicel PH101: ở mặt đáp 
Y3, khi hàm lượng Avicel PH101 trong viên 
tăng, tốc độ giải phóng dược chất từ viên 
rotundin sulfat giảm. 
Ảnh hưởng của độ cứng: ở mặt đáp Y1; Y3; 
Y8 khi độ cứng viên tăng từ 6kP đến 10 kP, tốc 
độ giải phóng rotundin sulfat từ viên giảm dần. 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
51 
Hình 4. Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng. Hình 5. Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101. 
Hình 6. Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose. 
3.3.4. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén 
rotundin sulfat giải phóng kéo dài 
Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 
như sau: X1 = 34,5 mg; X2 = 24,0 mg; X3 = 8 
kP. Giá trị dự đoán của các biến phụ thuộc: 
Y1=28,43%; Y3=47,89%; Y8= 83,83%. 
Như vậy, công thức bào chế viên nén dạng 
cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài tối ưu: 
Rotundin sulfat 120 mg, Metholose 100.000 RS 
120 mg; Avicel PH101 24,0 mg; magnesi stearat 
1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose 34,5 mg; độ 
cứng viên 8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg. 
Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu và 
đánh giá độ hòa tan viên nén dạng cốt rotundin 
sulfat giải phóng kéo dài, so sánh với giá trị tỷ lệ 
% dược chất giải phóng dự đoán tại thời điểm 1 
giờ, 3 giờ và 8 giờ. Kết quả trình bày trong 
bảng 10. 
Bảng 10. Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng từ viên tối ưu (%±SD, n =12) 
Công thức Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phóng theo thời gian 
f2 
1 giờ 3 giờ 8 giờ 
Tối ưu 25,57± 0,25 45,53± 0,15 82,10± 0,20 
79,54 
Dự đoán 28,43± 0,20 47,89± 0,25 83,83± 0,30 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
52 
Từ kết quả ở bảng 10 cho thấy: Tỷ lệ (%) 
rotundin sulfat giải phóng tại các thời điểm của 
viên tối ưu gần giống với dự đoán bằng phần 
mềm INForm 3.1 (f2 =79,54). 
4. Bàn luận 
Nghiên cứu này sử dụng Metholose 4000 
SR, 100.000 RS và gôm xanthan với cùng tỷ lệ 
để đánh giá tốc độ giải phóng rotundin sulfat từ 
viên. Quá trình giải phóng rotundin sulfat từ viên 
chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hydrat hóa và bề 
dày của lớp gel. Metholose 4000 SR và 100.000 
RS có khả năng trương nở và tạo gel bền vững 
hơn gôm xanthan nên kiểm soát giải phóng dược 
chất tốt hơn. Trong đó, Metholose 100.000 RS 
có độ nhớt cao hơn Metholose 4000 SR nên kiểm 
soát tốt hơn quá trình giải phóng rotundin sulfat 
từ viên [5]. Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 
RS trong công thức làm giảm tốc độ giải phóng 
rotundin sulfat từ viên. Kết quả này cũng phù 
hợp với nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và 
cộng sự (2016) [6]. 
Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn tan 
(lactose) và tá dược độn không tan (Avicel 
PH101) đều ảnh hưởng không đáng kể đến tốc 
độ giải phóng rotundin sulfat từ viên. Dữ liệu hòa 
tan cho thấy việc duy trì giải phóng dược chất tốt 
hơn khi sử dụng tá dược độn không tan trong 
nước Avicel PH101. Điều này cũng được chứng 
minh tương tự như trong các nghiên cứu khác 
bào chế hệ cốt giải phóng kéo dài chứa 
hydroxypropyl methylcellulose [5, 7, 8]. Avicel 
PH101 là tá dược độn, có khả năng làm viên 
chắc, mặc dù có khả năng trương nở nhưng do 
hydroxy propyl methyl cellulose có độ nhớt rất 
cao nên tác động của tá dược này đến giải phóng 
rotundin sulfat không rõ rệt ở các thời điểm 1 giờ 
và 8 giờ. 
Ở cùng tỷ lệ Metholose 100000 RS /tá dược 
độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn 
khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so 
với khi dùng tá dược độn không tan trong nước 
(Avicel PH 101). 
Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ 
xốp trên bề mặt viên [9]. Lực nén liên quan đến 
độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự 
toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC. Với 
lực nén viên lớn việc tạo thành các lỗ xốp trên bề 
mặt giảm, do đó giảm khả năng thấm nước từ 
môi trường hòa tan, làm giảm tốc độ hòa tan đặc 
biệt ở các giờ đầu. 
5. Kết luận 
Với 40% Metholose 100.000 RS trong công 
thức viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược 
chất trong 8 giờ. Sử dụng phần mềm Modde 8.0 
và INForm 3.1, đã tối ưu hóa thành công tỷ lệ 
các thành phần công thức bào chế viên. Viên lựa 
chọn gồm có: Rotundin sulfat 120 mg, 
Metholose 100.000 RS 120 mg; Avicel PH101 
24,0 mg; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% 
vừa đủ; lactose 34,5 mg; độ cứng viên 8 kP, tổng 
khối lượng viên 300 mg. Tỷ lệ (%) rotundin 
sulfat giải phóng từ viên tối ưu gần giống với số 
liệu dự đoán của phần mềm INForm 3.1 với f2 
=79,54 và kéo dài thời gian giải phóng đến 8 giờ. 
Lời cảm ơn 
Tác giả xin chân thành cảm ơn bộ môn Bào 
chế và Công nghệ dược phẩm Khoa Y Dược, 
ĐHQGHN; bộ môn Bào chế trường Đại học 
Dược Hà Nội đã tài trợ hóa chất và hỗ trợ thực 
hiện đề tài này. 
Tài liệu tham khảo 
[1] Đỗ Tất Lợi, Những cây thuốc và vị thuốc Việt 
Nam, NXB Thời Đại (2011), 779. 
[2] Nguyễn Minh Chính và CS, Nghiên cứu tách chiết 
rotundin để sản xuất thuốc tiêm rotundin sulfat, 
Tạp chí Y Dược học Quân sự. 1 (1999) 55-56. 
[3] Nguyễn Thanh Hải, Bùi Thanh Tùng, Phạm Thị 
Minh Huệ (2017), Phỏng sinh học trong y dược học – 
Hướng nghiên cứu cần đẩy mạnh, Tạp chí khoa học 
ĐHQGHN, Khoa học Y Dược. 33(1) (2017) 1-4. 
[4] Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y 
học, 1 (2017), 842-844. 
[5] M. Levina, A.R. Rajabi-Siaboomi, The influence of 
excipients on drug release from hydroxypropyl 
D.T. Ha et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 44-53 
53 
methylcellulose matrices, Journal of Pharmaceutical 
Sciences. 93(11) (2004) 2746-2754. 
[6] Nguyễn Minh Chính, Nguyễn Thị Hồng Thắm, 
Nguyễn Văn Bạch, Tối ưu hóa công thức bào chế 
viên nén rotundin sulfat giải phóng kéo dài, Tạp chí 
Y Dược học Quân sự. số CĐ Dược (2016), 61-67. 
[7] N. Aruna, K.M. Babu, Formulation and evaluation 
of sustained release matrix tablets containing 
metformin HCl and Syzygium cumini, 
International Journal of Pharmaceutical and 
Biological Archive. 2(3) (2011), 900-905. 
[8] B.J. Lee, et al, Formulation and release 
charecteristics of hydroxypropyl methylcellulose 
matrix tablet containing melatonin, Drug 
Development and Industrial Pharmacy. 25 (1999) 
493-501. 
[9] A. Nokhochi, J.L. Ford, P. Rowe, et al, The e ffects 
of compression rate and force on the compaction 
properties of different viscosity grades of 
hydroxypropyl methylcellulose 2208, International 
Journal of Pharmaceutics. 129 (1996), 21-31.