Một phương pháp phân hạng gen gây bệnh mới dựa trên tổng xác suất liên kết trong mạng tương tác protein

Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-67- 
Một phƣơng pháp phân hạng gen gây bệnh mới 
dựa trên tổng xác suất liên kết trong mạng 
tƣơng tác protein 
A Novel Candidate Disease Genes Prioritization Method based on the 
Total Probability Links Protein Interaction Network 
Đặng Vũ Tùng, Nguyễn Đại Phong, Lê Đức Hậu, Từ Minh Phƣơng 
Abstract: Prioritizing candidate disease-related 
genes using computational methods and biological 
networks data is an important problem in 
bioinformatics. Random walk with restart (RWR) 
algorithm is widely used for this problem due to its 
relatively high accuracy. However, RWR is 
computationally expensive as it considers every node 
in a network. Here we propose to use a new method 
for prioritizing candidate genes, in which genes with 
low probability of association with disease genes are 
excluded from further consideration, thus reducing 
computational complexity. Experiments on real 
protein interaction networks show that the proposed 
method was computationally efficient, and more 
accurate than RWR, as measured by AUC scores. We 
applied the proposed method to prioritizing candidate 
genes for human diabetes type 2. The results were 
promising: among top 20 ranked genes, 11 are 
associated with diabetes, as reported in the 
biomedical literature. 
Keywords: Protein Interaction Network, Genes 
Prioritization, Type 2 Diabetes, RWR. 
I. MỞ ĐẦU 
Xác định các gen mới có liên quan đến bệnh là một 
bài toán quan trọng trong nghiên cứu y sinh. Đây có 
thể coi là bƣớc khởi đầu trong việc tìm ra phƣơng 
pháp điều trị cho các bệnh phát sinh do yếu tố di 
truyền [1-3]. Trong giai đoạn trƣớc đây, việc xác định 
gen gây bệnh đƣợc thực hiện chủ yếu bằng thực 
nghiệm sinh học để xác định các vùng nhiễm sắc thể 
khả nghi liên quan bệnh cần nghiên cứu [4, 5]. Tuy 
nhiên, những vùng nhiễm sắc thể này thƣờng chứa 
hàng trăm gen ứng viên, trong khi chỉ có một số ít các 
gen thực sự liên quan đến bệnh [6]. Để xác định đƣợc 
chính xác các gen liên quan đến bệnh cần nghiên cứu, 
các nhà y sinh học phải tiến hành các thí nghiệm cho 
từng gen trong danh sách gen ứng viên thu đƣợc. Đây 
là công việc rất tốn kém về thời gian và kinh phí. Các 
khó khăn này hiện nay đã đƣợc giải quyết một phần 
bằng phƣơng pháp phân hạng gen ứng viên liên quan 
đến bệnh trong Tin sinh học. 
Mục đích của việc phân hạng các gen ứng viên 
theo mức độ liên quan đến một căn bệnh là để xác 
định các gen mới có liên quan đến bệnh. Cho đến nay, 
đã có nhiều phƣơng pháp tính toán đƣợc phát triển 
nhằm mục đích phân hạng các gen ứng viên liên quan 
đến các bệnh di truyền [7-11]. Trong giai đoạn đầu, 
các phƣơng pháp tính toán chủ yếu dựa trên dữ liệu 
chú giải chức năng. Theo đó, mức độ liên quan của 
gen ứng viên và bệnh nghiên cứu căn cứ vào độ tƣơng 
tự về hồ sơ chức năng đƣợc xây dựng từ các dữ liệu 
chú giải của gen ứng viên và các gen bệnh đã biết [7, 
9, 10]. Tuy nhiên, hạn chế của các phƣơng pháp này 
đó là các dữ liệu chú giải chức năng thƣờng không đầy 
đủ cho tất cả các gen/protein. Điều này ảnh hƣởng đến 
việc xây dựng các hồ sơ chức năng cho tất cả các gen. 
Gần đây, các phƣơng pháp tính toán đƣợc chuyển 
theo hƣớng dựa trên các mạng sinh học do dữ liệu về 
tƣơng tác giữa các gen/protein ngày càng đầy đủ và có 
thể bao phủ toàn bộ hệ gen. Các phƣơng pháp này 
thƣờng căn cứ vào nguyên lý “mô đun bệnh” (nghĩa là, 
các gen/protein liên quan đến cùng một bệnh hoặc các 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-68- 
bệnh tƣơng tự nhau có xu hƣớng nằm kề nhau trong 
các mạng tƣơng tác [4]) để tính toán độ tƣơng tự 
tƣơng giữa các gen ứng viên và các gen gây bệnh đã 
biết. Có rất nhiều phƣơng pháp dựa trên mạng đã đƣợc 
đề xuất cho bài toán này nhƣ: dựa trên các láng giềng 
gần nhất, dựa trên các cụm trên mạng. Ngoài ra, các 
thuật toán ph biến trong phân tích mạng xã hội và 
mạng Web dùng để đánh giá tầm quan trọng tƣơng đối 
của nút nhƣ: HITS with priors, PageRank with priors, 
K-step Markov [12], RL_Rank [13] và bƣớc ngẫu 
nhiên có quay lui (RWR) [14] cũng đã đƣợc sử dụng 
cho bài toán phân hạng các gen ứng viên trên các 
mạng tƣơng tác protein. Trong số đó, phƣơng pháp 
RWR đƣợc đánh giá là phƣơng pháp n i trội nhất [15]. 
Phƣơng pháp này khai thác cấu trúc t ng thể của mạng 
dựa vào hành vi của một chuyển động ngẫu nhiên trên 
một mạng hay đồ thị. Theo hành vi này, một thực thể 
xuất phát từ một nút khởi đầu sau đó di chuyển trên đồ 
thị bằng cách chuyển đến các nút lân cận một cách 
ngẫu nhiên với xác suất tỷ lệ với trọng số của các cạnh 
kết nối. Tại thời điểm bất kỳ trong quá trình di chuyển, 
thực thể cũng có thể quay lại nút khởi đầu với một xác 
suất nhất định đƣợc gọi là xác suất quay lui (back-
probability). Các nút trên đồ thị đƣợc thăm nhiều hơn 
sẽ đƣợc xem là có độ quan trọng lớn hơn, đại lƣợng 
này đánh giá tầm quan trọng tƣơng đối/độ liên quan 
của các nút còn lại so với tập các nút gốc. Khi áp dụng 
thuật toán này cho bài toán phân hạng gen gây bệnh, 
các gen gây bệnh đã biết đóng vai trò nhƣ các nút khởi 
đầu, các gen còn lại trên mạng đƣợc xem là các ứng 
viên. Kohler và cộng sự [14] đã áp dụng thuật toán này 
trên các mạng tƣơng tác protein để xác định các gen 
gây bệnh mới. Kết quả thử nghiệm trên một tập gồm 
110 bệnh cho thấy phƣơng pháp này đạt đƣợc hiệu 
năng dự đoán tốt và cao hơn so với các phƣơng pháp 
dựa trên dữ liệu chú giải chức năng. Không những đạt 
đƣợc hiệu năng cao trong bài toán phân hạng gen ứng 
viên liên quan đến bệnh, thuật toán này còn đƣợc sử 
dụng hiệu quả trong việc các định các microRNA mới 
liên quan đến bệnh [16] cũng nhƣ các đích tác động 
mới của thuốc [17]. Tuy nhiên, RWR phải duyệt qua 
tất cả các nút trên đồ thị thông qua các phép nhân ma 
trận, do đó nó có độ phức tạp tính toán cao đối với các 
đồ thị lớn nhƣ các mạng sinh học. 
Trong bài báo này, chúng tôi sử dụng một phƣơng 
pháp phân tích mạng xã hội của HeyongWang và cộng 
sự [18] cho bài toán phân hạng gen gây bệnh. Phƣơng 
pháp này thực hiện tính toán xác suất liên kết giữa các 
gen ứng viên và các gen gây bệnh đã biết. Đồng thời, 
thiết lập một ngƣỡng ý nghĩa để xác định những liên 
kết quan trọng nhất. Do đó khi duyệt, chúng tôi có thể 
bỏ qua rất nhiều gen ứng viên không đạt độ liên quan 
cần thiết để xác định một cách hiệu quả các gen ứng 
viên có độ liên quan cao nhất đối với các gen gây bệnh 
đã biết. Thuật toán đƣợc cài đặt và thử nghiệm cho bài 
toán phân hạng và tìm kiếm gen gây bệnh dựa trên bộ 
dữ liệu mạng tƣơng tác gen/protein. Kết quả thực 
nghiệm cho thấy độ chính xác và thời gian thực hiện 
của phƣơng pháp sử dụng tốt hơn so với phƣơng pháp 
RWR trên cùng bộ dữ liệu thử nghiệm. Chúng tôi 
cũng đã áp dụng phƣơng pháp để dự đoán các gen 
bệnh mới liên quan đến bệnh tiểu đƣờng tuýp 2 
(Diabetes Type 2) và xác định đƣợc 11 gen trong số 
20 gen có thứ hạng cao có bằng chứng về sự liên quan 
giữa chúng với bệnh này từ các tài liệu y văn đã công 
bố. 
Các phần còn lại của bài báo đƣợc bố cục nhƣ sau: 
Phần 2 mô tả dữ liệu, các nghiên cứu liên quan và 
phƣơng pháp đề xuất ứng dụng. Phần 3 trình bày các 
kết quả thực nghiệm. Cuối cùng là phần kết luận nêu 
các đóng góp chính của bài báo và đề xuất các hƣớng 
cải tiến mới. 
II. DỮ LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 
II.1. Dữ liệu 
Để có thể thực nghiệm với các thuật toán phân 
hạng dựa trên mạng, chúng tôi cần một mạng tƣơng 
tác gen/protein và các bệnh đã biết một số gen liên 
quan. Cụ thể, chúng tôi đã sử dụng mạng tƣơng tác 
gen/protein từ [19, 20]. Đây là một mạng vô hƣớng, có 
trọng số (biểu thị độ tƣơng tự về chức năng giữa các 
gen/protein) gồm 11.886 gen và 111.943 liên kết. 
Thêm vào đó, chúng tôi sử dụng các cơ sở dữ liệu về 
bệnh và các gen liên quan đã biết từ OMIM [21]. Kết 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-69- 
quả thu đƣợc 3.284 bệnh, trong đó mỗi bệnh có từ 1 
đến 31 gen liên quan đã đƣợc phát hiện. Với mỗi bệnh, 
tập các gen đã biết đƣợc sử dụng nhƣ là tập gốc trong 
quá trình phân hạng bởi các thuật toán. 
II.2. Bài toán phân hạng gen dựa trên mạng 
Tính toán tầm quan trọng/độ liên quan của các nút 
trên đồ thị mạng là vấn đề đã đƣợc nghiên cứu trong 
một thời gian dài, đặc biệt là các mạng xã hội, mạng 
phân tích liên kết và mạng sinh học. Hầu hết các 
nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá độ liên quan 
của các nút với một nút (hoặc một số nút) trung tâm 
còn gọi là các nút gốc dựa vào liên kết giữa các nút. 
Giả sử G = (V, E) là một đồ thị vô hƣớng, có trọng số 
với V là tập các nút, E là tập các cạnh. Cho S (S⊆V) là 
tập các nút gốc và C (C ⊆V) là tập các nút có liên kết 
với S. Yêu cầu của bài toán đặt ra là tính toán độ liên 
quan của các nút trong C đối với S. 
Khi áp dụng mô hình này cho bài toán phân hạng 
gen, mạng tƣơng tác gen/protein sẽ đƣợc biểu diễn bởi 
đồ thị G, trong đó tập các nút V là các gen/protein và 
tập các cạnh E thể hiện liên kết tƣơng tác giữa các 
gen/protein; S là tập các gen bệnh đã biết, C là tập các 
gen ứng viên có liên kết với các gen trong S. Sơ đồ 
t ng quan của bài toán phân hạng gen dựa trên mạng 
đƣợc biểu diễn nhƣ Hình 1. Sau khi tính toán điểm số 
và xếp hạng cho các gen ứng viên, các gen có thứ 
hạng cao sẽ là các gen có khả năng liên quan tới bệnh. 
II.3. Các phƣơng pháp phân hạng liên quan 
II.3.1. Thuật toán dựa trên xác suất đường đi 
Trong phần này, chúng tôi trình bày thuật toán dựa 
trên xác suất đƣờng đi. Thuật toán này đƣợc chúng tôi 
ứng dụng cho bài toán phân hạng gen gây bệnh đã giới 
thiệu. Do các mạng sinh học trên thực tế có các đặc 
tính cấu trúc tƣơng đồng với các mạng xã hội và mạng 
web nhƣ “kích thƣớc tự do” (scale-free) và “thế giới 
nhỏ” (small-world) [22], nhiều nghiên cứu đã áp dụng 
các thuật toán đƣợc sử dụng để phân hạng các nút 
trong mạng xã hội và mạng Web cho bài toán phân 
hạng các gen/protein trong các mạng sinh học [23]. 
Theo [18], một số khái niệm đƣợc định nghĩa nhƣ sau: 
Đƣờng đi không chu trình là đƣờng đi không có bất 
kỳ nút nào đƣợc lặp lại. Giả sử p là một đƣờng đi 
không chu trình trên đồ thị G = (V, E), nó đƣợc mô tả 
nhƣ sau: 
p = ((v1, v2, ... , vm) i, j: 1 i, j m, vi V và vi≠ vj 
nếu i ≠ j) (1) 
Cần lƣu ý rằng trong trƣờng hợp một nút truy vấn s 
chỉ có một nút láng giềng, mô hình bƣớc ngẫu nhiên 
trên đồ thị sẽ coi s và láng giềng của nó có độ liên 
quan đến s nhƣ nhau. Để chắc chắn rằng nút s quan 
trọng hơn nút láng giềng, một hệ số giảm trừ f đƣợc sử 
dụng trong mô hình bƣớc ngẫu nhiên và nó có thể 
đƣợc hiểu nhƣ là sự mất mát thông tin trong quá trình 
lan truyền. Nhƣ vậy, độ liên quan của một nút láng 
giềng u đối với nút s đƣợc định nghĩa là xác suất từ s 
chuyển ngẫu nhiên tới u với hệ số giảm trừ f (0< f <1) 
và xác định nhƣ sau: 
 ( ) {
( )
 ( )
∑ ( ) ( )
 (2) 
trong đó: e(s,u), e(s,v) là trọng số các cạnh tƣơng ứng 
giữa nút s với các nút láng giềng u và v. Việc lựa chọn 
giá trị hệ số f dựa trên 2 tiêu chí: 1) giá trị f phải bảo 
toàn đƣợc thuộc tính của phƣơng pháp bƣớc ngẫu 
nhiên; 2) cho phép xác suất hội tụ ở mức chấp nhận 
đƣợc. Về nguyên tắc, hệ số f càng nhỏ càng tốt nhƣng 
khi đó thời gian tính toán sẽ tăng lên đáng kể. 
Hình 1. Sơ đồ phân hạng gen dựa trên mạng
Ph 
 p gen bệnh S 
 
gen s ệ 
 p gen C 
G= 
T p gen C 
(c,D) 
gen c C ệ 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-70- 
Khi quyết định đƣờng đi p là quan trọng, một khái 
niệm mới gọi là xác suất đƣờng đi của p đƣợc xác định 
để tính toán độ liên quan của nút kết thúc t đối với nút 
truy vấn s thông qua con đƣờng xác suất p này. Xác 
suất đƣờng đi PPathp(s, t) của đƣờng đi từ s đến t 
trong đồ thị theo một đƣờng đi không chu trình p = (s, 
v1, v2, ..., t), đƣợc xác định nhƣ sau: 
 ( ) 
 ( )(∏ ( 
 )) ( ) (3) 
trong đó, P(vi,vi+1) đƣợc định nghĩa ở công thức (2). 
Rõ ràng xác suất đƣờng đi PPath là một giá trị thuộc 
khoảng [0, 1] do các thừa số trong (3) cũng thuộc 
khoảng [0, 1]. Mỗi đƣờng đi bao gồm một số liên kết 
giữa nút bắt đầu s và nút kết thúc t, nếu xác xuất 
đƣờng đi là lớn, đƣờng đi này sẽ biểu hiện độ liên 
quan cao giữa nút bắt đầu và nút kết thúc. 
Ngƣỡng ý nghĩa  là một giá trị nằm trong khoảng 
[0, 1]. Đƣờng đi có ý nghĩa từ nút s đến nút t là đƣờng 
đi có xác suất lớn hơn hoặc bằng ngƣỡng giá trị : 
PPathp(s,t) ≥ (4) 
Khi đó, độ liên quan của một nút t đối với một nút 
s đƣợc xác định là t ng tất cả các xác xuất đƣờng đi có 
ý nghĩa từ nút s đến nút t: 
 ( | ) ∑ ( ) (5) 
trong đóp  G, có điểm bắt đầu là s và điểm kết thúc 
t, PPathp(s, t) ≥ . 
Độ liên quan trung bình của nút t so với một tập 
các nút truy vấn S đƣợc tính theo công thức sau: 
 ( | ) 
| |
∑ ( | ) (6) 
nếu nút s có nhiều đƣờng đi có ý nghĩa tới t, điều này 
cho thấy rằng t có độ liên quan cao đối với s. 
Mục tiêu của bài toán phân hạng gen là tìm kiếm và 
phân hạng tất cả các gen có liên quan tới gen bệnh đã 
biết, sau đó trích chọn k gen có độ liên quan cao nhất 
để các nhà y sinh học làm các thực nghiệm y sinh để 
khẳng định thêm khả năng liên quan đến bệnh. Trong 
đó, k là một số rất nhỏ so với t ng số gen trong đồ thị 
mạng tƣơng tác gen/protein. Nếu xác suất đƣờng đi 
của các con đƣờng từ gen bệnh s tới gen t đều nhỏ hơn 
ngƣỡng  thì gen t hầu nhƣ không liên quan với gen 
bệnh s. Thuật toán tính t ng xác suất đƣờng đi của mỗi 
gen ứng viên tới gen bệnh s đã biết đƣợc mô tả nhƣ 
sau: 
void SingPathSum(node, , PPath[]) 
{ 
Initialize: danh_dau_da_duoc_duyet(node); 
PPath[node] = 1; 
EnStack(node); 
While (Stack != rong) 
{ 
s = DeStack(); 
For (u là lang gieng cua s) 
{ 
If (u chua duoc duyet) 
{ 
PPath = PPath[s] * (1-
f)*e(s,u)/tong_trong_so_lang_gieng_cua_s; 
If (PPath < ) 
{ 
continue; 
} 
EnStack(u); 
danh_dau_da_duoc_duyet(u) 
PPath[u] = PPath; 
} 
} 
} 
} 
For (u' la lang gieng của s) 
{ 
SingPathSum(u', , PPath[]); 
} 
Hình 2. Thuật toán SigPathSum tính tổng xác suất đường đi 
của mỗi gen ứng viên tới gen bệnh s 
Đối với tập hợp các gen bệnh S đã biết của một 
bệnh, thuật toán sẽ thực hiện cho từng gen trong tập 
hợp. Độ liên quan trung bình của mỗi gen ứng viên đối 
với tập hợp các gen bệnh S đƣợc sử dụng để xếp hạng 
các gen ứng viên. Cuối cùng, các gen ứng viên có 
điểm xếp hạng cao nhất sẽ đƣợc lựa chọn. 
II.3.2. Thuật toán bước ngẫu nhiên có quay lui 
(RWR) 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-71- 
Trong bài báo này, chúng tôi so sánh hiệu năng 
phân hạng của phƣơng pháp đƣợc đề xuất với phƣơng 
pháp dựa trên thuật toán đƣợc đánh giá là tốt nhất hiện 
nay cho bài toán phân hạng gen ứng viên liên quan 
đến bệnh, đó là RWR. Theo thuật toán này, một thực 
thể xuất phát từ một nút khởi đầu. Sau đó, nó di 
chuyển trên đồ thị bằng cách chuyển đến các nút lân 
cận một  ... 07 AKT1 0.19335 
Các rối loạn của gen này dẫn đến các bệnh nhƣ ung 
thƣ, tiểu đƣờng, tim mạch và các bệnh về thần kinh. 
[44] 
17 1906 EDN1 0.192944 
Liên quan tới bệnh lý võng mạc của bệnh nhân tiểu 
đƣờng type 2 
[45] 
18 55532 SLC30A10* 0.192821 
Hệ thống vận chuyển kẽm đóng vai trò quan trọng 
trong việc t ng hợp, bài tiết và hoạt động của insulin. 
[28] 
19 3766 KCNJ10* 0.188767 
Gen này đƣợc xác định có liên quan đến bệnh tiểu 
đƣờng tuýp 2 ở ngƣời da đỏ Pima và sáu nhóm ngƣời 
khác 
[46] 
20 8091 HMGA2* 0.187472 
Các nucleotide polymorphisms (SNPs) trong loci 
HMGA2 liên quan đến bệnh nhân tiểu đƣờng tuýp 2 ở 
ngƣời Nhật Bản 
[47] 
Các gen còn lại mặc dù không có bằng chứng trực 
tiếp liên quan đến bệnh nhƣng chúng là nguyên nhân 
gây ra các bệnh tiểu đƣờng tuýp 1, viêm tụy, ung thƣ 
tuyến tụy, rối loạn sản sinh insulin, kháng insulin và 
bệnh xơ nang. Các bệnh này cũng đã đƣợc chứng 
mình là có liên quan tới bệnh tiểu đƣờng tuýp 2 [29-
31]. Đối với các gen này, chúng tôi xem là những đề 
xuất cho các nhà y sinh học nghiên cứu và tìm kiếm 
các bằng chứng liên quan đến bệnh trong các phòng 
thí nghiệm. 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-76- 
IV. KẾT LUẬN 
Trong bài báo này, chúng tôi đã đề xuất ứng dụng 
một thuật toán mới trong phân tích mạng xã hội, mạng 
web để phân hạng và tìm kiếm các gen ứng viên có độ 
liên quan cao nhất đối với các gen bệnh đã biết dựa 
trên t ng xác suất đƣờng đi giữa hai gen/protein trong 
mạng. Thực nghiệm cho thấy khi sử dụng một giá trị 
ngƣỡng nhất định ( = 10-6) kết quả phân hạng đạt 
đƣợc tốt hơn so với phƣơng pháp dựa trên thuật toán 
RWR nhƣng với thời gian thực hiện ít hơn. Chú ý 
rằng, mạng tƣơng tác gen/protein có thể đƣợc hình 
thành bởi các tƣơng tác vật lý giữa chúng hoặc có thể 
đƣợc xây dựng dựa trên độ tƣơng tự về chức năng 
giữa các gen/protein trên mạng. Dẫn đến, các mạng 
gen/protein có thể có kích thƣớc rất lớn để phản ánh 
đầy đủ mối quan hệ chức năng phức tạp giữa các thành 
phần trong tế bào. Phƣơng pháp này đƣợc đề xuất để 
áp dụng trên các mạng tƣơng tác gen/protein có kích 
thƣớc lớn trong khi vẫn đảm bảo hiệu năng dự đoán 
cao. Kết quả thực nghiệm cũng cho thấy ngoài đạt 
đƣợc hiệu năng t ng thể cao, phƣơng pháp này còn có 
thể sử dụng để xác định các gen mới liên quan đến 
một bệnh cụ thể. Các gen có thứ hạng cao nhƣng chƣa 
có bằng chứng y sinh trực tiếp về mối liên quan giữa 
chúng với bệnh xem xét có thể đƣợc đề xuất để các 
nhà nghiên cứu y sinh học tiếp tục nghiên cứu thực 
nghiệm. 
Với các kết quả nghiên cứu và thực nghiệm đã thu 
đƣợc, chúng tôi hy vọng có thể phát triển phƣơng pháp 
đề xuất ứng dụng thành công cụ tìm kiếm gen gây 
bệnh trong tƣơng lai nhƣ [48]. Thêm vào đó, với sự 
gia tăng không ngừng của các dữ liệu sinh học, nhiều 
mạng sinh học cũng đƣơc cấu thành dựa trên các dữ 
liệu này. Việc tích hợp nhiều loại dữ liệu liên quan đến 
bệnh sẽ cải thiện hiệu năng của các thuật toán dựa trên 
mạng, cũng nhƣ tạo động lực để đề xuất các thuật toán 
mới hiệu quả hơn [19]. Thật vậy, bằng việc tích hợp 
thêm dữ liệu về độ tƣơng tự giữa các kiểu hình bệnh, 
Li và cộng sự [49] đã sử dụng thuật toán bƣớc ngẫu 
nhiên có khởi động lại cho mạng không đồng nhất 
bằng cách kết hợp mạng gen và mạng kiểu hình. 
LỜI CẢM ƠN 
Nghiên cứu này đƣợc tài trợ bởi Quỹ phát triển 
khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED) trong 
đề tài mã số 102.01-2014.21. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
[1] G. H. FERNALD, E. CAPRIOTTI, R. 
DANESHJOU, K. J. KARCZEWSKI and R. B. 
ALTMAN, "Bioinformatics challenges for 
personalized medicine", Bioinformatics, 27 (2011), 
pp. 1741-1748. 
[2] D. JONES, "Steps on the road to personalized 
medicine", Nature Reviews Drug Discovery, 6 
(2007), pp. 770-771. 
[3] K. REYNOLDS, "Achieving the Promise of 
Personalized Medicine", Clinical Pharmacology & 
Therapeutics, 92 (2012), pp. 401-405. 
[4] S. R, U. I and S. R, "Network-based prediction of 
protein function", Molecular Systems Biology, 
3(88) (2007). 
[5] M. ML, M. JC, L. AC, A.-B. M, C. ME and E. AL, 
"Meta-analysis of 13 genome scans reveals multiple 
cleft lip/palate genes with novel loci on 9q21 and 
2q32-35", American Journal of Human Genetics, 
75(2) (2004), pp. 161-173. 
[6] J. LB, "Linkage disequilibrium and the search for 
complex disease genes", Genome Research, 10(10) 
(2000), pp. 1435-1444. 
[7] A. EA, A. RR, E. KL, P. DJ and P. BS, "Suspects: 
enabling fast and effective prioritization of 
positional candidates", Bioinformatics, 22 (2006), 
pp. 773-774. 
[8] H. JE, K. AT, M. HL and P. MA, "Candid: a 
flexible method for prioritizing candidate genes for 
complex human traits", Genetic Epidemiology, 32 
(2008), pp. 779-790. 
[9] A. S, L. D, M. S, V. L. P, C. B and E. AL, "Gene 
prioritization through genomic data fusion", Nature 
Biotechnology, 24 (2006), pp. 537-544. 
[10] C. J, X. H, A. BJ and J. AG, "Improved human 
disease candidate gene prioritization using mouse 
phenotype", BMC Bioinformatics, 8 (2007). 
[11] S. D, S. JM and S. M, "Genedistiller - distilling 
candidate genes from linkage intervals", PLoS 
ONE,, 3 (2008). 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-77- 
[12] C. J., A. B. and J. A., "Disease candidate gene 
identification and prioritization using protein 
interaction networks", BMC Bioinformatics, 10 
(2009). 
[13] Đ. V. TÙNG, D. A. TRÀ, L. Đ. HẬU and T. M. 
PHƢƠNG, "Phân hạng gen gây bệnh sử dụng học 
tăng cường kết hợp với xác suất tiền nghiệm", Tạp 
chí Công nghệ thông tin & Truyền thông, 13(33) 
(2015), pp. 55-66. 
[14] S. KÖHLER, S. BAUER, D. HORN and P. N. 
ROBINSON, "Walking the Interactome for 
Prioritization of Candidate Disease Genes", The 
American Journal of Human Genetics, 82 (2008), 
pp. 949-958. 
[15] S. NAVLAKHA and C. KINGSFORD, "The power 
of protein interaction networks for associating 
genes with diseases.", Bioinformatics 26 (2010), pp. 
1057-1063. 
[16] D.-H. LE, "Network-based ranking methods for 
prediction of novel disease associated microRNAs", 
Computational Biology and Chemistry, 58 (2015), 
pp. 139-148. 
[17] X. CHEN, M.-X. LIU and G.-Y. YAN, "Drug–
target interaction prediction by random walk on the 
heterogeneous network", Molecular BioSystems, 8 
(2012), pp. 1970-1978. 
[18] H. WANG, C. K. CHANG, H.-I. YANG and Y. 
CHEN, "Estimating the Relative Importance of 
Nodes in Social Networks", Journal of Information 
Processing Society of Japan, 21(3) (2013), pp. 414-
422. 
[19] D.-H. LE and Y.-K. KWON, "Neighbor-favoring 
weight reinforcement to improve random walk-
based disease gene prioritization", Computational 
Biology and Chemistry, 44 (2013), pp. 1-8. 
[20] B. LINGHU, E. S. SNITKIN, Z. HU, Y. XIA and 
C. DELISI, "Genome-wide prioritization of disease 
genes and identification of disease-disease 
associations from an integrated human functional 
linkage network", Genome Biology, 10 (2009). 
[21] J. AMBERGER, C. A. BOCCHINI, A. F. SCOTT 
and A. HAMOSH, "McKusick's Online Mendelian 
Inheritance in Man (OMIM®)", Nucleic Acids 
Research, 37 (2009), pp. D793-D796. 
[22] D. J. WATTS and S. H. STROGATZ, "Collective 
dynamics of small-world networks", Nature 393(1) 
(1998), pp. 440-442. 
[23] B. H. JUNKER, D. KOSCHÜTZKI and F. 
SCHREIBER, "Exploration of biological network 
centralities with CentiBiN", BMC Bioinformatics, 
7:219 (2006). 
[24] J. D. OSBORNE, S. LIN, W. A. KIBBE, L. J. ZHU, 
M. I. DANILA and R. L. CHISHOLM, "GeneRIF is 
a more comprehensive, current and computationally 
tractable source of gene-disease relationships than 
OMIM", Oxford University Press (2006). 
[25] B. D, S. M, G. S, M. PP, R. MR, M. V and R. V, 
"Association of His1085His INSR gene 
polymorphism with type 2 diabetes in South 
Indians", Diabetes Technol Ther, 14 (2012), pp. 
696-700. 
[26] B. KAZEMI, N. SEYED, E. MOSLEMI, M. 
BANDEHPOUR, M. B. TORBATI, N. SAADAT, 
A. EIDI, E. GHAYOOR and F. AZIZI, "Insulin 
Receptor Gene Mutations in Iranian Patients with 
Type II Diabetes Mellitus", Iranian Biomedical 
Journal, 13 (2009), pp. 161-168. 
[27] D. RENDE, N. BAYSAL and B. KIRDAR, 
"Complex Disease Interventions from a Network 
Model for Type 2 Diabetes", PLoS One, 8 (2013). 
[28] S. A. MYERS, A. NIELD and M. MYERS, "Zinc 
Transporters, Mechanisms of Action and 
Therapeutic Utility: Implications for Type 2 
Diabetes Mellitus", Journal of Nutrition and 
Metabolism, 2012 (2012), pp. 13. 
[29] C. S. C. RICHARD I. G. HOLT, ALLAN 
FLYVBJERG, BARRY J. GOLDSTEIN, Textbook 
of Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010. 
[30] L. PORETSKY, Principles of Diabetes Mellitus, 
Springer New York Dordrecht Heidelberg London, 
2010. 
[31] R. TAYLOR, "Insulin Resistance and Type 2 
Diabetes", Diabetes, 61 (2012), pp. 778-779. 
[32] M. WINKLER, R. LUTZ, U. RUSS, U. QUAST 
and J. BRYAN, "Analysis of two KCNJ11 neonatal 
diabetes mutations, V59G and V59A, and the 
analogous KCNJ8 I60G substitution: differences 
between the channel subtypes formed with SUR1.", J 
Biol Chem, 284 (2009), pp. 6752-6762. 
[33] K.-P. A, P.-C. A, P. P, B. K, M.-K. M, B. P, S. K, 
L. HY, Q. E, P. R, K. A and P. LJ, "Andersen-Tawil 
syndrome: report of 3 novel mutations and high risk 
of symptomatic cardiac involvement", Muscle 
Nerve, 51 (2015), pp. 192-196. 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-78- 
[34] X. JIANG, W. ZHANG, H. KAYED, P. ZHENG, 
N. A. GIESE, H. FRIESS and J. KLEEFF, "Loss of 
ONECUT1 expression in human pancreatic cancer 
cells", Oncol Rep, 19 (2008), pp. 157-163. 
[35] P. HOLM, B. RYDLANDER, H. LUTHMAN and 
I. KOCKUM, "Interaction and Association Analysis 
of a Type 1 Diabetes Susceptibility Locus on 
Chromosome 5q11-q13 and the 7q32 Chromosomal 
Region in Scandinavian Families", Diabetes, 53 
(2004), pp. 1584-1591. 
[36] V. RANDHAWA, P. SHARMA, S. BHUSHAN 
and G. BAGLER, "Identification of Key Nodes of 
Type 2 Diabetes Mellitus Protein Interactome and 
Study of their Interactions with Phloridzin", 
OMICS: A Journal of Integrative Biology, 17 
(2013), pp. 302-317. 
[37] A. BORGLYKKE, N. GRARUP, T. SPARSØ, A. 
LINNEBERG, M. FENGER, J. JEPPESEN, T. 
HANSEN, O. PEDERSEN and T. JØRGENSEN, 
"Genetic Variant SCL2A2 Is Associated with Risk of 
Cardiovascular Disease – Assessing the Individual 
and Cumulative Effect of 46 Type 2 Diabetes 
Related Genetic Variants", PLoS One, 7 (2012). 
[38] O. LAUKKANEN, J. LINDSTRÖM, J. 
ERIKSSON, T. T. VALLE, H. HÄMÄLÄINEN, P. 
ILANNE-PARIKKA, S. KEINÄNEN-
KIUKAANNIEMI, J. TUOMILEHTO, M. 
UUSITUPA and M. LAAKSO, "Polymorphisms in 
the SLC2A2 (GLUT2) Gene Are Associated With the 
Conversion From Impaired Glucose Tolerance to 
Type 2 Diabetes: The Finnish Diabetes Prevention 
Study", Diabetes, 54 (2005), pp. 2256-2260. 
[39] J. CHEN, Y. MENG, J. ZHOU, M. ZHUO, F. 
LING, Y. ZHANG, H. DU and X. WANG, 
"Identifying Candidate Genes for Type 2 Diabetes 
Mellitus and Obesity through Gene Expression 
Profiling in Multiple Tissues or Cells", J Diabetes 
Res, 2013 (2013). 
[40] N. MC, L. VK, T. CH, C. AW, S. WY, M. RC, Z. 
BC, W. MM, M. WW, H. C, W. CR, T. PC, J. WP 
and C. JC, "Association of the POU class 2 
homeobox 1 gene (POU2F1) with susceptibility to 
Type 2 diabetes in Chinese populations", Diabetic 
Medicine, 27 (2010), pp. 1443-1449. 
[41] REFSEQ, ENPP5 ectonucleotide 
pyrophosphatase/phosphodiesterase 5, 2014. 
[42] B. A, V. E, P. J, S. B, L. S, Y. L, H. M, C. H, B. K, 
S. R, P. M, A.-R. M, F. P and V. M, "Transcription 
factor gene MNX1 is a novel cause of permanent 
neonatal diabetes in a consanguineous family", 
Diabetes Metab, 39 (2013), pp. 276-280. 
[43] S. KONDO, K. FUJIKI, S. B. H. KO, A. 
YAMAMOTO, M. NAKAKUKI, Y. ITO, N. 
SHCHEYNIKOV, M. KITAGAWA, S. NARUSE 
and H. ISHIGURO, "Functional characteristics of 
L1156F-CFTR associated with alcoholic chronic 
pancreatitis in Japanese", American Journal of 
Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 
309 (2015), pp. 260-269. 
[44] I. HERSA, E. E. VINCENT and J. M. TAVARÉ, 
"Akt signalling in health and disease", Cellular 
Signalling, 23 (2011), pp. 1515-1527. 
[45] H. LI, J. W. C. LOUEY, K. W. CHOY, D. T. L. 
LIU, W. M. CHAN, Y. M. CHAN, N. S. K. FUNG, 
B. J. FAN, L. BAUM, J. C. N. CHAN, D. S. C. 
LAM and C. P. PANG, "EDN1 Lys198Asn is 
associated with diabetic retinopathy in type 2 
diabetes", Molecular Vision, 2008 (2008), pp. 1698-
1704. 
[46] V. S. FAROOK, R. L. HANSON, J. K. 
WOLFORD, C. BOGARDUS and M. 
PROCHAZKA, "Molecular Analysis of KCNJ10 on 
1q as a Candidate Gene for Type 2 Diabetes in 
Pima Indians", Diabetes, 51 (2002), pp. 3342-3346. 
[47] T. OHSHIGE, M. IWATA, S. OMORI, Y. 
TANAKA, H. HIROSE, K. KAKU, H. 
MAEGAWA, H. WATADA, A. KASHIWAGI, R. 
KAWAMORI, K. TOBE, T. KADOWAKI, Y. 
NAKAMURA and S. MAEDA, "Association of 
New Loci Identified in European Genome-Wide 
Association Studies with Susceptibility to Type 2 
Diabetes in the Japanese", PLoS One, 6 (2011). 
[48] D.-H. LE and Y.-K. KWON, "GPEC: A Cytoscape 
plug-in for random walk-based gene prioritization 
and biomedical evidence collection", Computational 
Biology and Chemistry, 37 (2012), pp. 17-23. 
[49] L. Y and P. JC, "Genome-wide inferring gene-
phenotype relationship by walking on the 
heterogeneous network", Bioinformatics, 26 (2010), 
pp. 1219-1224. 
Nhận bài ngày: 13/03/2016 
Các công trình nghiên cứu, phát triển và ứng dụng CNTT-TT Tập V-2, Số 16 (36), tháng 12/2016 
-79- 
SƠ LƢỢC VỀ TÁC GIẢ 
ĐẶNG VŨ TÙNG 
Sinh năm 1972. 
Tốt nghiệp ĐH T ng hợp Hà Nội 
năm 1995; Thạc sỹ chuyên ngành 
Hệ thống thông tin năm 2011; 
NCS khóa 2013 tại Học viện 
Công nghệ bƣu chính viễn thông. 
Hiện công tác tại bộ môn Tin 
học, Học viện Thanh thiếu niên 
Việt Nam. 
Lĩnh vực nghiên cứu: hệ thống thông tin, tin sinh 
học. 
Điện thoại: 0913542479 
Email: tung_dv@yahoo.com 
NGUYỄN ĐẠI PHONG 
Sinh năm 1993. 
Sinh viên trƣờng ĐH Bách 
Khoa Hà Nội. 
Lĩnh vực nghiên cứu: lập trình 
Matlab, tin sinh học. 
Điện thoại: 0973794518 
Email: 
phongnd.hust@gmail.com 
LÊ ĐỨC HẬU 
Sinh năm 1979. 
Tốt nghiệp ĐH Bách khoa Hà 
Nội năm 2002; Thạc sỹ khoa học 
ĐH Bách Khoa Hà nội năm 
2008; Bảo vệ Tiến sĩ năm 2012 
tại ĐH Ulsan, Hàn Quốc. 
Hiện công tác tại Trung tâm Tin 
học, ĐH Thủy Lợi. 
Lĩnh vực nghiên cứu: học máy và khai phá dữ liệu, 
tin sinh học và ứng dụng, phân tích và khai phá 
mạng xã hội, lập trình song song trên GPU với 
CUDA và OpenCL. 
Điện thoại: 0912324564 
Email: hauldhut@gmail.com 
TỪ MINH PHƢƠNG 
Sinh năm 1971. 
Tốt nghiệp ĐH Bách khoa 
Taskent, Uzobekistan; Bảo vệ 
tiến sĩ năm 1995 tại Viện Điều 
khiển học thuộc Viện hàn lâm 
khoa học Uzobekistan. 
Hiện công tác tại Khoa CNTT, 
Học viện Công nghệ Bƣu 
chính viễn thông. 
Lĩnh vực nghiên cứu: ứng dụng của học máy, tin 
sinh học. 
Điện thoại: 0913507508 
Email: phuongtm@ptit.edu.vn