Mối tương quan giữa đột biến egfr và methyl hóa quá mức gen MGMT, MLH1, BRCA1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện K

GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
216 
MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN EGFR VÀ METHYL 
HÓA QUÁ MỨC GEN MGMT, MLH1, BRCA1 Ở BỆNH NHÂN 
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K 
VƯƠNG DIỆU LINH1, NGUYỄN NGỌC QUANG2, TẠ VĔN TỜ3, NGUYỄN PHI HÙNG4 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Chất ức chế Tyrosine Kinase (TKIs) như Gefitinib và Erlotinib mang lại hiệu quả điều trị cao cho 
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) mang đột biến EGFR. Bên cạnh đột biến EGFR, biến 
đổi di truyền ngoại gen là nhân tố quan trọng tham gia vào quá trình tiến triển ung thư, trong đó có ung thư 
phổi. Methyl hóa gen ức chế khối u thường xuất hiện ở giai đoạn sớm của sự phát sinh ung thư. Trong ung thư 
ở người, một số các gen có vai trò sửa chữa sai hỏng trên DNA bị ức chế phiên mã do methyl hóa DNA, chẳng 
hạn như MGMT, MLH1, BRCA1. 
Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 111 mẫu UTPKTBN sử dụng kỹ thuật realtime 
PCR và PCR đặc hiệu methyl (MS-PCR) để phân tích đột biến gen EGFR và methyl hóa gen MGMT, MLH1 và 
BRCA1. 
Kết quả: 50/111 (45.1%) mẫu có đột biến gen EGFR; 42/111 (37.8%), 29/111 (26.1%) và 40/111 (36.1%) 
mẫu lần lượt bị methyl hóa ở gen MGMT, MLH1 và BRCA1. Phân tích chỉ ra mối tương quan nghịch giữa đột 
biến gen EGFR và methyl hóa gen MGMT, sự khác biệt có ý nghĩa, p<0.05. Tuy nhiên, đột biến gen EGFR và 
methyl hóa gen MLH1 và BRCA1 là hoàn toàn ngẫu nhiên. 
Kết luận: Đột biến gen EGFR và methyl hóa MGMT là hai hiện tượng loại trừ lẫn nhau, gợi ý vai trò đối với 
UTPKTBN theo hai hướng độc lập. 
SUMMARY 
Evaluation of correlation between EGFR mutation and MGMT, MLH1, BRCA1 gene hypermethylation in 
non small-cell lung cancer in National cancer hospital 
Objectives: Epidermal growth factor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs), such as gefitinib and 
erlotinib, show excellent clinical efficacy for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR 
mutations. In addition to EGFR mutation, epigenetics have been shown to be an important element related to 
cancer progression, including lung cancer. DNA methylation of tumor suppressor genes presents very early in 
the process of developing cancer. In human cancer, DNA repair genes such as MGMT, MLH1 and BRCA1, are 
inactive transcription by DNA methylation. 
Materials and methods: A total of 111 NSCLC were subjected to analyze the EGFR mutation, methylation 
of MGMT, MLH1 and BRCA1 using real-time polymerase chain reaction and methylation-specific polymerase 
chain reaction (MS-PCR), respectively. 
Results: The general frequency of EGFR gene mutation is 45.1% (50/111); 42 out of 111 (37.8%), 29 out 
of 111 (26.1%) and 40 out of 111 (36.1%) were methylated at MGMT, MLH1 and BRCA1 gene, respectively. 
Our results revealed inverse correlation between EGFR mutation and MGMT methylation was significant 
difference, p< 0.05. But no different in MLH1 and BRCA1 methylation. 
1
 TS. Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân tử-Bệnh viện K 
2
 ThS. Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân tử-Bệnh viện K 
3
 PGS.TS. Giám đốc Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân tử-Bệnh viện K 
4
 TS. BS. Phó Giám đốc Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân tử-Bệnh viện K 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
217 
Conclusion: EGFR mutation and MGMT methylation were a mutually exclusive pattern, suggesting the 
presence of two independent oncogenic pathways in Vietnamese non-small cell lung cancer. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Ung thư phổi là dạng ung thư phổ biến và có tỷ 
lệ tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo tổ chức y tế 
thế giới WHO, hàng nĕm có khoảng 1.4 triệu người 
chết vì ung thư phổi[2]. Bệnh có tiên lượng xấu, tỷ lệ 
sống trên 5 nĕm ở hầu hết các nước khoảng 10%. 
Khoảng 80% trường hợp bệnh nhân mắc ung thư 
phổi thuộc type không phải tế bào nhỏ[4]. Hiện nay, 
chất ức chế Tyrosine Kinase (Gefitinib và Erlotinib) 
với đích nhắm là phân tử protein receptor của yếu tố 
phát triển ngoại bào (EGFR) được chỉ định cho bệnh 
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến 
triển. Đối với phương pháp điều trị nhắm trúng đích 
cho nhưng bệnh nhân ung thư phổi không phải tế 
bào nhỏ thì việc xác định chính xác những đột biến 
gen EGFR là hết sực quan trọng. Sự ức chế phân tử 
EGFR làm cho các tế bào ung thư không tiếp tục 
tĕng sinh, tĕng phân chia, tĕng khả nĕng di cĕn mà 
nó làm cho các tế bào này bị giữ lại ở pha G1 của 
quá trình phân chia hoặc đi vào quá trình chết theo 
chương trình[12]. Đột biến gen EGFR được chia 
thành 3 nhóm là nhóm nhạy cảm với với thuốc ức 
chế, nhóm kháng thuốc mắc phải trong quá trình 
điều trị và nhóm kháng thuốc nguyên phát. Đến nay 
đã phát hiện được khoảng 30 đột biến khác nhau 
của gen EGFR nằm rải rác trên 4 exon từ 18 - 21. 
Thường gặp nhất là đột biến mất đoạn ở exon 19 và 
đột biến thay thế L858R ở exon 21, chiếm khoảng 
90% tổng số các trường hợp bị đột biến[12]. 
Bên cạnh đột biến gen EGFR, biến đổi di truyền 
ngoại gen được chứng minh là nhân tố quan trọng 
tham gia vào quá trình tiến triển ung thư, trong đó có 
ung thư phổi[5]. Các nghiên cứu chỉ ra phản ứng của 
khối u với những tác nhân phá hủy DNA liên quan 
đến mức độ biểu hiện của các gen tham gia vào quá 
trình sửa chữa sai hỏng DNA[11]. Methyl hóa vùng 
promoter là một cơ chế di truyền ngoại gen làm ức 
chế hoạt động phiên mã, từ đó làm gen không được 
biểu hiện. Trong ung thư ở người, một số các gen có 
vai trò sửa chữa sai hỏng trên DNA bị ức chế phiên 
mã do methyl hóa DNA[1]. Các nghiên cứu trước đây 
đã báo cáo về hiện tượng methyl hóa quá mức một 
số gen sửa chữa trong ung thư phổi không tế bào 
nhỏ với tần suất thay đổi, chẳng hạn methyl hóa quá 
mức gen BRCA1 (4-30%), MGMT (8-50%), MLH1 
(0-68%) [1]. 
Ở Việt Nam, điều trị trúng đích trong ung thư 
nói chung và ung thư phổi không tế bào nhỏ nói 
riêng đã và đang được triển khai mạnh mẽ tại rất 
nhiều các bệnh viện và thu được những kết quả điều 
trị ban đầu rất tích cực. Nghiên cứu cho thấy khoảng 
70% những trường hợp đột biến EGFR có đáp ứng 
với tốt với thuốc ức chế khả nĕng phosphorin hóa 
của EGFR như Gefitinib và Erlotinib[10]. Tuy nhiên, 
hiện nay chưa có bằng chứng rõ ràng nào về mối 
liên quan giữa đột biến gen EGFR và cơ chế sửa 
chữa sai hỏng DNA. Bởi vậy, chúng tôi thực hiện 
nghiên cứu này với mục đích đánh giá mối tương 
quan giữa đột biến gen EGFR và methyl hóa quá 
mức các gen có vai trò sửa chữa sai hỏng DNA như 
MGMT, MLH1, BRCA1 ở bệnh nhân ung thư phổi 
không tế bào nhỏ tại Bệnh viện K. 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng 
Số lượng bệnh nhân 
111 mẫu bệnh phẩm ung thư phổi không tế bào 
nhỏ đúc paraffin có chỉ định làm xét nghiệm đột biến 
gen EGFR do Trung tâm giải phẫu bệnh & Sinh học 
phân tử, Bệnh viện K cung cấp trong thời gian từ 
tháng 6 đến tháng 12 nĕm 2015. Việc sử dụng các 
mẫu bệnh phẩm tuân theo các vấn đề đạo đức được 
thông qua bởi Hội đồng Y Đức Bệnh viện. 
Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu 
Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được 
chẩn đoán mô bệnh học trên bệnh phẩm mổ cắt bỏ 
khối u hay sinh thiết. 
Bệnh nhân có đầy đủ bệnh phẩm khối nến và 
tiêu bản nhuộm H&E. 
Bệnh phẩm có số lượng tế bào u đủ để tách 
chiết DNA cho tiến hành xét nghiệm đột biến gen và 
methyl hóa DNA (số lượng tế bào u tối thiểu >50% 
trong mẫu bệnh phẩm). 
Phương pháp nghiên cứu 
Loại hình nghiên cứu 
Mô tả cắt ngang. 
Phương pháp nghiên cứu 
Tách chiết DNA tổng số: Các mảnh bệnh phẩm 
được cĕt thành các lát dày 8µm và được đánh dấu vị 
trí tế bào u trên các tiêu bản H&E. DNA tổng số từ 
mẫu đúc paraffin được tách chiết sử dụng QIAamp 
DNA FFPE kit. 
Xử lý DNA tổng số với bisulfite: DNA tổng số 
được xử lý bisulfite theo hướng dẫn của Epitech 
Bisulfite Kit (Qiagen). 
Phương pháp real-time PCR: Đột biến gen 
EGFR được xác định bằng kỹ thuật Real-time PCR 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
218 
ARMS Scorpion sử dụng EGFR PGQ PCR kit chạy 
trên máy Rotor-Gene Q24 (Qiagen). 
Phương pháp MS-PCR (Methylation - Specific 
PCR): Sử dụng các cặp mồi thiết kế đặc hiệu cho 
trình tự DNA methyl hóa và DNA không bị methyl 
hóa, MS-PCR cho phép phân biệt DNA xử lý hay 
không xử lý, DNA methyl hóa và DNA không methyl 
hóa. Trình tự các cặp mồi phát hiện methyl hóa gen 
MGMT, MLH1, BRCA1 được thiết kế dựa trên phàn 
mềm MethPrimer. 
Xử lý số liệu: Xác định tần suất đột biến EGFR, 
methyl hóa gen MGMT, MLH1, BRCA1; Đánh giá 
mối tương quan giữa đột biến gen EGFR với methyl 
hóa gen MGMT, MLH1, BRCA1 sử dụng phần mềm 
SPSS16.0. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Kết quả đột biến EGFR trên bệnh nhân UTPKTBN 
Đầu tiên, bằng phương pháp nhuộm H&E, vùng 
khối mô chứa trên 50% tế bào ác tính được khoanh 
vùng, tách ra khỏi khối paraffin và cắt thành các lát 
dày 8µm. DNA tổng số tách chiết từ 111 mẫu 
UTPKTBN bằng kit QIAamp DNA FFPE Tissue kit 
(Qiagen) được sử dụng để xác định đột biến gen 
EGFR với phương pháp Arms Scorpion RT-PCR. 
Kết quả cho thấy 50/111 trường hợp mang đột biến 
gen EGFR, đạt 45.1%. Phương pháp RT-PCR cho 
phép xác định được 29 đột biến, tuy nhiên hai dạng 
đột biến chính là đột biến mất đoạn Del ở exon 19 và 
đột biến thay thế L858R ở exon 21 gen EGFR 
(40/111), chiếm tới 76%. Những dạng đột biến còn 
lại bao gồm đột biến đơn lẻ hay đột biến kép chiếm 
tỷ lệ thấp từ 2.0 - 4.0%. 
Kết quả methyl hóa gen MGMT, MLH1, BRCA1 
trên bệnh nhân UTPKTBN 
DNA sau khi tách chiết được tiến hành xử lý 
bisulfite theo hướng dẫn của Epitech Bisulfite Kit 
(Qiagen). Phản ứng PCR nhân bản gen β-globin từ 
DNA tổng số tách chiết và DNA sau xử lý được sử 
dụng để đánh giá chất lượng DNA trước và sau khi 
xử lý bisulfite (kết quả không hiển thị). DNA đạt chất 
lượng được dùng để phân tích methyl hóa các gen 
quan tâm. Phản ứng MS-PCR phát hiện methyl hóa 
gen MGMT, MLH1, BRCA1 sử dụng các cặp mồi 
đặc hiệu cho trình tự DNA methyl hóa và DNA không 
methyl hóa phù hợp với kỹ thuật PCR lồng (nested 
PCR). Kết quả cho thấy 42/111, 29/111 và 40/111 
trường hợp có methyl hóa lần lượt ở các gen 
MGMT, MLH1, BRCA1; chiếm tỷ lệ tương ứng 
37.8%, 26.1% và 30.1%. Đặc biệt, 74/111 (66.7%) 
bệnh nhân UTPKTBN bị methyl hóa ít nhất 1 trong 3 
gen có vai trò sửa chữa sai hỏng DNA này. 
Đánh giá tương quan giữa đột biến gen EGFR và 
methyl hóa gen MGMT, MLH1, BRCA1 trên bệnh 
nhân UTPKTBN 
Trong 50 trường hợp UTPKTBN đột biến 
EGFR, 14 trường hợp có methyl hóa gen MGMT 
chiếm 28 % và 36 trường hợp không bị methyl hóa 
(72%). Đối với trường hợp UTPKTBN không mang 
đột biến EGFR, tỷ lệ bị methyl hóa hoặc không 
methyl hóa gen MGMT là 30/61 và 31/61, xấp xỉ 1:1. 
Tính riêng 42 trường hợp methyl hóa gen MGMT, 
tỷ lệ mang đột biến gen EGFR là 28.5%; 71.5% bệnh 
nhân có methyl hóa MGMT không mang đột biến. 
Như vậy, tỷ lệ bệnh nhân không có đột biến gen 
EGFR bị methyl hóa gen MGMT cao hơn đáng kể ở 
bệnh nhân mang đột biến gen EGFR, sự khác biệt 
có ý nghĩa thống kê, p<0.05. Tuy nhiên, methyl hóa 
gen MLH1 và BRCA1 với đột biến gen EGFR trên 
bệnh nhân UTPKTBN là hoàn toàn ngẫu nhiên, 
không có khác biệt. Cụ thể, tỷ lệ bệnh nhân có hoặc 
không methyl hóa gen MLH1, BRCA1 trên bệnh 
nhân mang đột biến gen EGFR lần lượt là 10/50, 
40/50 và 14/50, 36/50; trong khi đó với bệnh nhân 
không mang đột biến gen EGFR tỷ lệ tương ứng là 
19/61, 42/61 và 26/61, 35/61. Ngoài ra, khi xét ít 
nhất một trong ba gen có vai trò sửa chữa MGMT, 
MLH1 và BRCA1 bị methyl hóa kết quả cho thấy 
74/111 trường hợp có hiện tượng methyl hóa. Đặc 
biệt, 61 bệnh nhân không mang đột biến gen có 
46/61 (75.4%) trường hợp có methyl hóa và 15/61 
(24.6%) trường hợp không bị methyl hóa ở ít nhất 1 
trong 3 gen này, với p <0.05. Kết quả thu được 
khẳng định, đột biến gen EGFR có mối tương quan 
nghịch với methyl hóa gen MGMT hoặc methyl hóa ít 
nhất 1 trong 3 gen MGMT, MLH1 và BRCA1. 
Bảng 1. Mối tương quan giữa đột biến EGFR và methyl hóa MGMT, MLH1, BRCA1 
Gen EGFR 
Gen MGMT Gen MLH1 Gen BRCA1 
Methyl Không methyl Giá trị p Methyl Không methyl Giá trị p Methyl Không methyl Giá trị p 
Đột biến 12 38 
0.006 
10 40 
0.183 
14 36 
0.111 
Wildtype 30 31 19 42 26 35 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
219 
BÀN LUẬN 
Hiện nay, đột biến EGFR liên quan đến đáp 
ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) 
mở ra hi vọng mới cho bệnh nhân UTPKTBN. 
Ở Việt Nam, xét nghiệm đột biến EGFR hỗ trợ điều 
trị đích đã và đang được triển khai nhanh chóng tại 
các bệnh viện và trung tâm nghiên cứu. Tuy nhiên, 
phân tích đồng thời đột biến EGFR và biến đổi các 
dấu ấn phân tử khác, đặc biệt là các gen có vai trò 
sửa chữa sai hỏng DNA trên bệnh nhân UTPKTBN 
còn khá mới mẻ, chưa được triển khai. Phân tích 
111 mẫu bệnh phẩm UTPKTBN, trong đó 50 trường 
hợp dương tính (chiếm 45.1%). Đột biến tại exon 19 
chiếm 44%, đột biến tại exon 21 chiếm 32%. 
Những dạng đột biến còn lại có tần suất rất thấp 
(2.0 - 4.0%) và một số trường hợp có đột biến kép. 
Các nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến 
EGFR ở Châu Á khoảng 50% và khác nhau giữa các 
chủng tộc[6]. Chẳng hạn, theo báo cáo ở bệnh nhân 
Nhật Bản và Hàn Quốc, tỷ lệ đột biến EGFR lần lượt 
là 32% và 36.4%, thấp hơn so với phân tích này. 
Tuy vậy, bệnh nhân UTPKTBN ở Trung Quốc và 
Thái Lan, tỷ lệ tương ứng là 50.2% và 53.8%, cao 
hơn so với nghiên cứu ở bệnh nhân người Việt 
Nam[15]. Kết quả này có thể được giải thích do sự 
khác biệt về chủng tộc và phương pháp được sử 
dụng để phân tích đột biến gen EGFR. 
Thay đổi di truyền ngoại gen được xem như 
một hướng điều trị tiềm nĕng mang tính cá thể hóa. 
Methyl hóa MGMT là ví dụ điển hình nhất đưa ra tiên 
lượng về khả nĕng đáp ứng điều trị với các tác nhân 
alkyl ở bệnh nhân u màng não[14]. Methyl hóa các 
gen có chức nĕng sửa chữa sai hỏng DNA khác 
cũng được xem như một đích nhằm tối ưu hóa điều 
trị ung thư, mặc dù chưa được triển khai trên lâm 
sàng[1]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân tích 
methyl hóa gen MGMT, MLH1, BRCA1 trên 111 
bệnh nhân UTPKTBN, kết quả cho thấy 42/111 
(37.8%), 29/111 (26.1%) và 40/111 (36.1%) trường 
hợp có methyl hóa lần lượt ở 3 gen này. Theo các 
báo cáo đã công bố, tỷ lệ methyl hóa các gen 
MGMT, MLH1 và BRCA1 ở bệnh nhân UTPKTBN 
lần lượt là 8-50%, 0-68% và 4-30%. Sự khác biệt về 
tỷ lệ methyl hóa có thể tùy thuộc vào chủng tộc, 
phương pháp đánh giá và vùng trình tự phân tích 
methyl hóa của từng gen quan tâm[1]. Methyl hóa 
BRCA1 được báo cáo trong nhiều loại ung thư thể 
rắn với tỷ lệ thay đổi, chủ yếu ở ung thư vú và buồng 
trứng; không đặc thù đối với UTPKTBN. Cụ thể, Lee 
và cs. (2007) chỉ ra tần suất methyl hóa BRCA1 trên 
mẫu UTPKTBN là 30%, cao gấp 4 lần so với nghiên 
cứu của Marsit và cs. (2004)[7,8]. Tương tự, methyl 
hóa gen MGMT và MLH1 cũng có sự khác biệt rõ rệt 
ở UTPKTBN. Tỷ lệ methyl hóa MGMT ở 220 bệnh 
nhân người Trung Quốc là 50%, gấp hơn 3 lần so 
với báo cáo phân tích trên 72 bệnh nhân Hàn Quốc 
(17%)[1]. Bên cạnh đó, tần suất methyl hóa MLH1 
theo báo cáo của Geng và cs. (2009) có thể lên đến 
68%, ngược lại Tang và cs. (2006) chỉ ra không có 
sự methyl hóa gen MLH1 trên UTPKTBN[3,13]. 
Methyl hóa DNA là một trong các cơ chế điều 
hòa gen. Methyl hóa bất thường liên kết với phát 
sinh khối u ở hầu hết các loại ung thư, và thường 
biểu hiện như methyl hóa dưới mức toàn bộ hệ gen 
hay methyl hóa quá mức vùng promoter của các gen 
cụ thể. Vì vậy, tìm hiểu mối liên hệ giữa quá trình 
methyl hóa DNA với những thay đổi phân tử của 
bệnh, sự phát triển và tiên lượng bệnh được xem là 
đánh giá có ý nghĩa trong lâm sàng[9]. Hiện nay, 
chưa có nghiên cứu nào công bố về mối tương quan 
giữa methyl hóa DNA với đột biến gen tron 
UTPKTBN. Trong phân tích ban đầu với 111 mẫu 
UTPKTBN chúng tôi nhận thấy có mối tương quan 
ngược giữa đột biến gen EGFR và methyl hóa gen 
sửa chữa sai hỏng DNA MGMT, nghĩa là methyl hóa 
gen MGMT chủ yếu xảy ra ở các trường hợp không 
mang đột biến gen EGFR. Tuy vậy, không thu được 
kết quả tương tự đối với methyl hóa gen MLH1 và 
BRCA1. Từ kết quả đánh giá mối tương quan giữa 
các thông số nghiên cứu, chúng tôi giả thuyết rằng 
hiện tượng đột biến gen EGFR có thể thúc đẩy, đảm 
bảo gen ở trạng thái sẵn sàng hoạt động để thực 
hiện chức nĕng sửa chữa những sai hỏng DNA có 
thể xảy ra, đặc biệt là gen MGMT. Bên cạnh đó, 
methyl hóa gen MGMT có thể ức chế sự phát triển 
của đột biến gen EGFR. 
Đánh giá tương quan giữa đột biến gen EGFR 
và methyl hóa gen MGMT, MLH1 và BRCA1 ở bệnh 
nhân UTPKTBN Việt Nam mở ra hướng nghiên cứu 
kết hợp giữa di truyền và di truyền ngoại gen trong 
ung thư. Nghiên cứu bước đầu chỉ ra được mối 
tương quan nghịch giữa đột biến EGFR – dấu chuẩn 
phổ biến trong sàng lọc điều trị đích cho bệnh nhân 
UTPKTBN với methyl hóa gen MGMT có vai trò sửa 
chữa sai hỏng DNA – dấu ấn cho liệu pháp điều trị 
đích mới. Kết quả này mở ra hy vọng điều trị bổ 
sung mang lại hiệu quả cho những trường hợp bệnh 
nhân UTPKTBN âm tính với xét nghiệm đột biến gen 
EGFR. Phân tích đặc điểm lâm sàng và mô bệnh 
học mẫuUTPKTBN cũng như bổ sung thêm các dấu 
chuẩn methyl hóa DNA khác giúp chúng tôi hiểu rõ 
đặc điểm và mối liên quan giữa các dấu chuẩn phân 
tử của từng nhóm bệnh nhân cụ thể, đem đến cơ hội 
điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân 
UTPKTBN Việt Nam. 
KẾT LUẬN 
Qua phân tích 111 mẫu ung thư phổi không tế 
bào nhỏ tại Bệnh viện K, chúng tôi thu được kết quả 
như sau: Có mối tương quan nghịch giữa đột biến 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
220 
gen EGFR và methyl hóa gen MGMT, khác biệt có ý 
nghĩa với p<0.05. Tuy nhiên, đột biến gen EGFR và 
methyl hóa gen MLH1, BRCA1 là hoàn toàn ngẫu 
nhiên, không có sự khác biệt. Như vậy, đột biến gen 
EGFR và methyl hóa gen MGMT có thể có vai trò 
theo hai hướng độc lập đối với UTPKTBN. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Do, H., Wong, N.C., Murone, C., John, T., 
Solomon, B., Mitchell, P.L., and Dobrovic, A., 
(2014), A critical re-assessment of DNA repair 
gene promoter methylation in non-small cell lung 
carcinoma. SCIENTIFIC REPORTS 4 1-8. 
2. Forman D. and Bray, F., (2013), GLOBOCAN 
2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality 
Worldwide. No. 11 
3. Geng, X., Wang, F., Zhang, L., and Zhang, 
W.M., (2009), Loss of heterozygosity combined 
with promoter hypermethylation, the main 
mechanism of human MutL Homolog (hMLH1) 
gene inactivation in non-small cell lung cancer in 
a Chinese population. Tumori 95 488–494 
4. Hanahan, D. and Weinberg, R.A., (2000), The 
hallmarks of cancer. Cell 100 57-70. 
5. Jones, P.A. and Baylin, S.B., (2002), The 
fundamental role of epigenetic events in cancer. 
Nat Rev Genet 3 415-428. 
6. Kim, E.S., Hirsh, V., Mok, T., Socinski, M.A., 
Gervais, R., Wu, Y.L., Li, L.Y., Watkins, C.L., 
Sellers, M.V., Lowe, E.S., Sun, Y., Liao, M.L., 
Osterlind, K., Reck, M., Armour, A.A., Shepherd, 
F.A., Lippman, S.M., and Douillard, J.Y., (2008), 
Gefitinib versus docetaxel in previously treated 
non-small-cell lung cancer (INTEREST): a 
randomised phase III trial. Lancet 372 1809-
1818. 
7. Lee, M.N., Tseng, R.C., Hsu, H.S., Chen, J.Y., 
Tzao, C., Ho, W.L., and Wang, Y.C., (2007), 
Epigenetic inactivation of the chromosomal 
stability control genes BRCA1, BRCA2, and 
XRCC5 in non-small cell lung cancer. Clin 
Cancer Res. 13 832-838. 
8. Marsit, C.J., Liu, M., Nelson, H.H., Posner, M., 
and Suzuki M, K.K., (2004), Inactivation of the 
Fanconi anemia/BRCA pathway in lung and oral 
cancers: implications for treatment and survival. 
Oncogene 23 1000-1004. 
9. Palii, S.S. and Robertson, K.D., (2007), 
Epigenetic control of tumor suppression. Crit. 
Rev. Eukaryot. Gene Expr. 17 295-316. 
10. Pao, W. and Ladanyi, M., (2007), Epidermal 
growth factor receptor mutation testing in lung 
cancer: searching for the ideal method. Clin 
Cancer Res. 13 4954-4955. 
11. Rosell, R., Perez-Roca, L., Sanchez, J.J., Cobo, 
M., Moran, T., Chaib, I., Provencio, M., Domine, 
M., Sala, M.A., Jimenez, U., Diz, P., Barneto, I., 
Macias, J.A., de Las Peñas, R., Catot, S., Isla, 
D., Sanchez, J.M., Ibeas, R., Lopez-Vivanco, G., 
Oramas, J., Mendez, P., Reguart, N., Blanco, R., 
and Taron, M., (2009), Customized treatment in 
non-small-cell lung cancer based on EGFR 
mutations and BRCA1 mRNA expression. PLoS 
One 4 e5133. 
12. Sharma, S.V., Bell, D.W., Settleman, J., and 
Haber, D.A., (2007), Epidermal growth factor 
receptor mutations in lung cancer. Nat Rev 
Cancer 7 169-181. 
13. Tang, M., Torres-Lanzas, J., Lopez-Rios, F., 
Esteller, M., and Sanchez-Cespedes, M., (2006), 
Wnt signaling promoter hypermethylation 
distinguishes lung primary adenocarcinomas 
from colorectal metastasis to the lung. Int J 
Cancer 119 2603–2606. 
14. Wu, J.Y., Wang, J., Lai, J.C., Cheng, Y.W., Yeh, 
K.T., Wu, T.C., Chen, C.Y., and H., L., (2088), 
Association of O6-methylguanine-DNA 
methyltransferase (MGMT) promoter methylation 
with p53 mutation occurrence in non-small cell 
lung cancer with different histology, gender, and 
smoking status. Ann Surg Oncol 15 3272–3277. 
15. YangPan-Chyr, Shi, Y., Au, J.S.-k., Srinivasan, 
S., Cornelio, G.H., Tsai, C.-M., Thongprasert, S., 
Heeroma, D.K., Yohji, I., and Khoa, M.T., (2012), 
Molecular epidemiological prospective study of 
EGFR mutations from Asian patients (pts) with 
advanced lung adenocarcinoma (PIONEER). 
Journal of Clinical Oncology 30 1534-1534.