Mô tả trường hợp tang sinh tế bào Lympho liên quan nhiễm sắc thể X Type 1 tại Bệnh viện Nhi đồng I

 Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
68 
Case Report 
A Case Report of X- Linked Lymphoproliferative Disease 
Type 1 at Children’s Hospital No.1 
Cao Tran Thu Cuc*, Nguyen Minh Tuan, Phan Nguyen Lien Anh 
Children’s Hospital No1, 341 Su Van Hanh, W.10, D.10, Ho Chi Minh City, Vietnam 
Received 11 August 2020 
Revised 22 August 2020; Accepted 28 August 2020 
Abstract 
Background: X-linked lymphoproliferative disease type 1 (XLP1), due to mutations 
in SH2D1A (Xq25) encoding signaling lymphocyte activation molecule–associated protein 
(SAP) is a rare disorder which is characterized by severe dysregulation of the immune 
system. Features include hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), lymphos, and 
dysgammaglobulinemias, often but not always relate to Epstein-Barr virus (EBV) infection. 
Method: A case report with the clinical manifestations, laboratory features, and treatment of 
the 2 year – old patient with XLP1 at Children’s Hospital No.1 (CH1). 
Results: The age of onset in a boy was 12 month with symptoms of prolonged fever lasting 
2 weeks, hepatosplenomegaly, prolonged leucocytosis (25 – 35 x 10^9/L), mainly 
lymphocytosis (15 – 20 x 10^9/L), mild anemia and thrombocytopenia, increased but not 
high ferritin, bone marrow existing phagocytosis phenomenon, high concentration of EBV in 
blood (150.600 copies/ml), normal antibody concentration. Family history had a 2 year – old 
brother who died because of HLH associated with EBV infection at CH1. At that time, he 
was diagnosed HLH – EBV infection and was treated with immunoglobulin infusion (IVIG), 
dexamethasone for 8 weeks. After 2 months of discontination of treatment, he had meningitis 
for 8 weeks, treated with antibiotics of Meropenem, Vancomycin. The important point was 
abnormal laboratory of severe decreased antibody concentrations, IgG: 100 – 200 mg/dL, 
IgA: 5 – 15 mg/dL, IgM: 7 – 20 mg/dL, flow cytometry in normal range. Over the next 12 
months, the child was received IVIG every month. His whole exome sequencing showed 
mutation SH2D1A on X – chormosome (nonsynonymous – exon1:c.A1G:p.M1V). 
Conclusion: EBV- related HLH occurs in male children, accompanied by the development 
of immunodeficicency with hypogamaglobulin after should be noticed XLP disorder. 
Keywords: X-linked lymphoproliferative disease, hemophagocytic lymphohistiocytosis, 
lymphocytosis, EBV infection. 
* 
_______ 
* Corresponding author. 
 E-mail address: [email protected] 
 https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.268 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
69 
Mô tả trường hợp tang sinh tế bào Lympho liên quan 
nhiễm sắc thể X Type 1 tại Bệnh viện Nhi đồng I 
Cao Trần Thu Cúc*, Nguyễn Minh Tuấn, Phan Nguyễn Liên Anh 
Bệnh viện Nhi đồng 1, 341 Sư Vạn Hạnh, Phường 10, Quận 10, TP Hồ Chí Minh, Việt Nam 
Nhận ngày 11 tháng 7 năm 2020 
Chỉnh sửa ngày 12 tháng 8 năm 2020; Chấp nhận đăng ngày 28 tháng 8 năm 2020 
Tóm tắt 
Đặt vấn đề: Bệnh tăng sinh tế bào lympho liên quan nhiễm sắc thể X type 1 (XLP1) là 
bệnh di truyền hiếm gặp do đột biến gen SH2D1A/SAP. Biểu hiện có thể là hội chứng thực 
bào máu (HCTBM), u lympho, thiếu hụt gammaglobullin, thường khởi phát sau nhiễm 
EBV. 
Phương pháp: Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân nam 2 tuổi 
mang đột biến gen SH2D1A gây bệnh XLP1. 
Kết quả: Trẻ nam 12 tháng tuổi khởi phát triệu chứng sốt kéo dài 2 tuần, gan lách hạch to, 
tăng bạch cầu (25 – 35 x 10^9/L), chủ yếu lympho (15 – 20 x 10^9/L), thiếu máu và giảm 
tiểu cầu nhẹ, ferrtin tăng nhẹ, tủy đồ có hiện tượng thực bào máu, EBV tải lượng cao 
(150.600 copies/ml), nồng độ kháng thể IgG, IgM, IgA, IgE bình thường theo tuổi. Tiền 
căn có anh trai 2 tuổi mất vì HCTBM – Nhiễm EBV. Bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM 
– Nhiễm EBV theo HLH – 2004, điều trị với IVIG và Dexamethasone trong 8 tuần rồi 
ngưng. Sau 2 tháng, bệnh nhân có viêm màng não kéo dài 8 tuần kèm giảm nặng các nồng 
độ kháng thể: IgG: 100 – 200 mg/dL, IgA: 5 – 15 mg/dL, IgM: 7 – 20 mg/dL, phân tích 
quần thể tế bào lympho bình thường theo tuổi. Trong 12 tháng sau đó, bệnh nhân được 
truyền IVIG mỗi tháng. Kết quả phân tích 23000 gen xác định mang đột biến SH2D1A trên 
nhiễm sắc thể X (nonsynonymous – exon1:c.A1G:p.M1V). Đây là một bệnh di truyền hiếm 
gặp, phù hợp biểu hiện lâm sàng. 
Kết luận: HCBTM liên quan đến EBV trên trẻ nam có diễn tiến thiếu hụt gamaglobulin 
nên chú ý tìm gen XLP. 
Từ khóa: Tăng sinh tế bào lympho, liên quan nhiễm sắc thể X, nhiễm EBV, hội chứng thực 
bào máu. 
1. Đặt vấn đề* 
Bệnh tăng sinh tế bào lympho liên quan 
nhiễm sắc thể X (hay còn gọi là Bệnh 
_______ 
* Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: [email protected] 
 https://doi.org/10.47973/jprp.v4i6.268 
Ducan) là một di truyền hiếm gặp được mô 
tả bởi ông Purillo và công sự [1]. Ông mô tả 
6 trên 18 bệnh nhân nam tử vong vì bệnh 
tăng sinh tế bào lymho, bao gồm biểu hiện 
nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân. Bệnh 
tăng sinh tế bào lympho liên quan nhiễm 
sắc thể X type 1 (XLP1) là một bệnh di 
truyền hiếm gặp với biểu hiện lâm sàng có 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
70 
thể là hội chứng thực bào máu, u lympho, 
thiếu hụt gamma globullin, thường khởi 
phát sau nhiễm EBV [2]. Bệnh gây ra bởi 
đột biến gen SH2D1A/SAP mã hóa cho 
phân tử kích hoạt tế bào Lympho (SLAM: 
singnaling lymphocytic activation 
molecule) liên quan protein SAP. SAP được 
biểu hiện trên tế bào Lympho T, tế bào 
natural killer (NK) và tế bào natural killer 
bất biến (iNKT: invariant NK). Khi SAP 
liên kết với phân tử SLAM gây độc sẽ làm 
tăng sinh tế bào Lympho B và T, hoạt hóa 
tế bào lympho T CD8+ bởi sự trình diện 
kháng nguyên cho tế bào lympho B, tăng 
tiết cytokine bởi tế bào Lympho T, và sản 
xuất kháng thể của tế bào lympho B. SAP 
rất quan trọng đối với sự phát triển của 
iNKT. Với bệnh nhận XLP1, tế bào T thiếu 
hụt SAP sẽ thất bại trong việc hoạt hóa trình 
diện kháng nguyên kháng thể với tế bào B, 
nhưng tế bào B vẫn được hoạt hóa bởi các 
tế bào trình diện kháng nguyên khác. Vì 
EBV chọn lọc trên tế bào B, tế bào T ở 
bệnh nhân XLP bị “mù” trước tình trạng 
nhiễm trùng. Vì vậy dẫn đến sự tăng sinh tế 
bào lympho không kiểm soát dẫn đến tăng 
đơn nhân nhiễm khuẩn và hội chứng thực 
bào máu [2]. Bệnh nhân XLP1 có thể không 
có triệu chứng cho đến đi nhiễm EBV. 
Ngoài ra bệnh nhân có thể biểu hiện u 
lympho hoặc suy giảm miễn dịch thiếu hụt 
gammaglobuline máu. Suy tủy và và viêm 
mạch máu cũng được báo cáo [2]. Điều trị 
duy nhất trên bệnh nhân XLP1 là ghép tủy. 
Đây là 1 bệnh hiếm gặp, phức tạp và xét 
nghiệm còn hạn chế, nhân trường hợp ở bé 
trai mang đột biến XLP1 tại Bệnh viện Nhi 
đồng 1 – Tp HCM, chúng tôi xin mô tả diễn 
tiến lâm sàng, cận lâm sàng và theo dõi điều 
trị của bé. 
2. Đối tượng và phương pháp 
Mô tả trường hợp lâm sàng tiến cứu 
3. Kết quả 
Trẻ nam khởi phát bệnh từ 12 tháng tuổi với 
triệu chứng: 
- Sốt kéo dài 2 tuần, gan lách hạch to 
(gan 5cm dưới hạ sườn P, lách to độ 
III, hạch cổ nhỏ 2 bên), không kèm 
triệu chứng khác. 
- Tăng bạch cầu kéo dài (25 – 35 x 
10^9/L), chủ yếu tăng lympho (15 – 
20 x 10^9/L), thiếu máu nhẹ (9,5 – 
10 g/dL), giảm tiểu cầu nhẹ (140 – 
150 x 10^9/L), 
- Ferrtin tăng 1000 – 2000 g/L, 
- Tủy đồ có hiện tượng thực bào máu, 
- Định lượng EBV có nồng độ cao 
trong máu (150.600 copies/ml) 
- Nồng độ kháng thể bình thường theo 
tuổi (IgG: 1971 mg/dL, IgM: 517 
mg/dL, IgA: 118 mg/dL, IgE: 50 
mg/dL). 
- Sinh thiết hạch: hạch viêm mạn tính 
Tiền căn có anh trai 2 tuổi mất vì Hội chứng 
thực bào máu – Nhiễm EBV tại khoa Hồi 
sức tích cực Bệnh viện Nhi đồng 1. Tiền 
căn bản thân không ghi nhận nhiễm trùng 
tái đi tái lại trước đó, chưa nhập viện lần 
nào. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán 
Hội chứng thực bào máu – Nhiễm EBV 
theo HLH – 2004, được điều trị với IVIG và 
Dexamethasone trong 8 tuần, sau đó ngưng 
điều trị. Sau 1 tháng ngưng điều trị, bệnh 
nhân có biểu hiện viêm màng não kéo dài 8 
tuần, điều trị với kháng sinh Meropenem, 
Vancomycin, kèm tình trạng giảm nặng các 
nồng độ kháng thể: IgG: 100 – 200 mg/dL, 
IgA: 5 – 15 mg/dL, IgM: 7 – 20 mg/dL. Xét 
nghiệm phân tích quần thể tế bào lympho 
bình thường theo tuổi: CD3: 4966, 
CD3+CD8+: 3142, CD3+CD8+: 1690, 
CD3+CD4+CD8+: 105, CD19: 2085, 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
71 
CD16+CD56+: 299, CD45: 7434 (tế bào/ 
µl). 
Trong 12 tháng sau đó, bệnh nhân biểu hiện 
suy giảm miễn dịch với nồng độ kháng thể 
thấp tương tự và được truyền IVIG mỗi 4 
tuần với liều 0.5mg/kg. Diễn tiến nồng độ 
EBV trong máu cải thiện, định lượng nồng 
độ EBV trong máu âm tính. 
Bệnh nhân được tiến hành giải mã 
trình tự gen theo phương pháp Whole 
Exome Sequensing và được xác định mang 
đột biến SH2D1A trên nhiễm sắc thể X 
(nonsynonymous – exon1:c.A1G:p.M1V). 
Đây là đột biến đã được công bố là gen gây 
bệnh. 
Hình 1: Kết quả phân tích quần thể tế bào lympho: bình thường theo tuổi 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
72 
Hình 2: Đột biến dị hợp gen SH2D1A trên NST X: c.A1G:p.M1V
4. Bản luận 
Bệnh nhân trong nghiên cứu của 
chúng tôi khởi phát bệnh từ 12 tháng tuổi, 
sau nhiễm EBV. Bệnh nhân XLP1 thường 
khởi phát bệnh khoảng 2-4 tuổi sau nhiễm 
EBV [3]. Trong 1 nghiên cứu trên 91 bệnh 
nhân được chẩn đoán XLP, tuổi khởi phát 
bệnh là 4 tuổi ở bệnh nhân nhiễm EBV và 3 
tuổi ở bệnh nhân không nhiễm EBV [4]. 
Một nghiên cứu khác trên 309 trẻ XLP từ 
89 gia đình khác nhau cho thấy 12% bệnh 
nhân có suy giảm miễn dịch giảm 
gamaglobulin, tăng sinh lympho hoặc suy 
tủy không nhiễm EBV trước đó [5]. 
Về biểu hiện lâm sàng và cận lâm 
sàng: theo nhiều nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân 
biểu hiện tăng đơn nhân nhiễm khuẩn chiếm 
50 – 60%, suy giảm miễn dịch giảm IgG 
22- 31%, tăng sinh lympho bao gồm u 
lympho tế bào B chiếm khoảng 30% [3]. 
Tại Việt Nam, đây là một bệnh hiếm gặp, 
chưa có thống kê nào về tỉ lệ biểu hiện lâm 
sàng của các thể bệnh trên bệnh nhân 
XLP1. Tuy nhiên trong nghiên cứu của 
chúng tôi, bệnh nhân biểu hiện đầu tiên với 
tình trạng tăng bạch cầu kéo dài (25 – 35 x 
10^9/L), chủ yếu tăng lympho (15 – 20 x 
10^9/L) và tải lượng EBV cao trong máu 
(150.600 copies/ml). Theo tiêu chuẩn của 
hội mô bào thế giới (HLH -2004), bệnh 
nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng 
thực bào máu, điều trị 8 tuần với 
Dexamethasone rồi ngưng điều trị. 2 tháng 
ngưng điều trị, bệnh nhân biểu hiện viêm 
màng não với các xét nghiệm giảm sâu các 
kháng thể (IgG: 100 – 200 mg/dL, IgA: 5 – 
15 mg/dL, IgM: 7 – 20 mg/dL). Bệnh nhân 
biểu hiện HCTBM sau nhiễm EBV và giảm 
gamaglobulin kèm nhiễm trùng tái đi tái lại 
như viêm màng não, viêm phổi, những vẫn 
đề liên quan có thể nghĩ đến như suy giảm 
miễn dịch biến thiên phổ biến có giảm 
gamaglobulin, nhiễm EBV mạn, HCTBM 
liên quan đến tăng sinh lympho. HCTBM 
có thể nguyên phát hoặc thứ phát sau nhiểm 
trùng, bệnh tự viêm, tự miễn, bệnh ác tính. 
HCTBM nguyên phát bao gồm thể gia đình 
liên quan đến không giảm sắc tố da ((FLH1, 
FLH2, FLH3, FLH4 và FLH5) hoặc giảm 
sắc tố da (Hội chứng Criscelli type 2 (GS2) 
và Chédiak-Higashi (CH2) , hoặc hội chứng 
tăng sinh lympho (XLP1, XLP2, Khiếm 
khuyết ITK, Khiếm khuyết CD27, HC 
XMEN). Bệnh nhân của chúng tôi có tiền 
căn gia đình 1 người anh trai mất vì 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
73 
HCTBM-EBV nên chúng tôi nghĩ nhiều đến 
những đột biến gen liên quan HCTBM và 
tăng sinh lympho. Tại Việt Nam, xét 
nghiệm giải trình tự gen cho các gen thực 
bào còn hạn chế nên chúng tôi quyết định 
thực hiện giải trình tự 23000 gen (whole 
exome sequencing). Kết quả là bệnh nhân 
mang gen SH2D1A, phù hợp với diễn tiến 
lâm sàng và cận lâm sàng. 
Về điều trị: bệnh nhân suy giảm 
miễn dịch giảm gamaglobolin sẽ được tiên 
lượng tốt hơn khi điều trị thay thế bởi 
immunoglobulin. Trong 1 nghiên cứu thuần 
tập trên 91 bệnh nhân XLP, bệnh nhân suy 
gảm miễn dịch thiếu hụt gamaglobulin 
chiếm 22% được điều trị IVIG, tỉ lệ tử vong 
khoảng 5% (trong khi 50% ở các thể bệnh 
khác)[6]. Số lượng tế bào B và T bình 
thường nhưng chức năng của B,T và NK bị 
rối loạn. Bệnh nhân trong nghiên cứu có số 
lượng lympho B, T, NK bình thường theo 
tuổi. Tuy nhiên, do điều kiện xét nghiệm 
còn hạn chế tại Việt Nam, chúng chưa xét 
nghiệm chức năng tế bào lympho. Một số 
bệnh nhân XLP có biểu hiện suy giảm miễn 
dịch thường chẩn đoán lầm với bệnh suy 
giảm miễn dịch biến thiên phổ biến (CVID: 
common variable immunodeficiency). Điều 
trị thay thế immunoglobulin sẽ ngăn ngừa 
nhiễm trùng và sự tại hoạt của EBV trên 
bệnh nhân mang gen XLP có có nhiễm 
EBV. Bệnh nhân trong nghiên cứu đang 
được điều trị thay thế immuneglobulin định 
kỳ mỗi 4 -5 tuần với liều 0.5mg/kg và trong 
14 tháng theo dõi được điều trị IVIG định 
kỳ, bệnh nhân nhiễm trùng viêm phổi 2 lần, 
chỉ điều trị kháng sinh Ceftrione và lâm 
sàng ổn định, phát triển tâm thần vận động 
phù hợp lứa tuổi cho đến hiện tại. Hiện nay, 
Rituximab đang được chỉ định điều trị tình 
trạng nhiễm EBV mạn tính nặng. Với bệnh 
nhân trong nghiên cứu, định lượng nồng độ 
EBV không còn phát hiện trong máu, do đó 
bệnh nhân chưa có chỉ định dùng 
Ritumimab. Ngoài ra theo các báo cáo, tỉ lệ 
bệnh nhân XLP1 diễn tiến thành u lympho 
khoảng 20-30%, thường là u lympho tế bào 
B, có thể xảy ra ở bất cứ giai đoạn nào ở 
bệnh nhân XLP [2,8]. Do đó phải theo biểu 
biểu hiện gan lách hạch của bệnh nhân để 
phát hiện bệnh kịp thời. Bệnh nhân trong 
nghiên cứu đã từng sinh thiết hạch với kết 
quả viêm hạch mạn tính, chưa xác định 
được u lympho. 
Bệnh nhân XLP1 chỉ được điều trị 
triệt để duy nhất bằng cách ghép tế bào gốc 
tạo máu và liệu pháp gen thì còn đang trong 
nghiên cứu. Trong 1 nghiên cứu lớn ở các 
trung tâm đa quốc gia trên 43 bệnh nhân 
được ghép tế bào gốc cho kết quả: tuổi 
trung bình ghép tủy là 6 tuổi (8 tháng – 19 
tuổi), trong đó biểu hiện thiếu hụt 
gamaglobulin khoảng 47%, hội chứng thực 
bào máu 37%, u lympho 28%. Tỉ lệ sống 
còn sau 5 năm là 81%, nếu có kèm hội 
chứng thực bào máu thì tỉ lệ ngày khoảng 
50% [9]. Hiện nay tại Việt Nam chưa thực 
hiện được ghép tế bào gốc trên nhóm bệnh 
nhân này. 
5. Kết luận 
Hội chứng thực bào máu liên quan đến 
EBV xảy ra trên trẻ nam, nên theo dõi nồng 
độ kháng thể phát hiện sớm tình trạng suy 
giảm miễn dịch sau nhiễm EBV. 
Bệnh nhân hội chứng thực bào máu liên 
quan đến EBV xảy ra trên trẻ nam kèm diễn 
tiến suy giảm miễn dịch sau đó nên chú ý 
tìm gen XLP. Chẩn đoán phân biệt với các 
suy giảm miễn dịch thiếu hụt gamma 
globulin thể khác bằng xét nghiệm phân 
tích quần thể tế bào lympho và các phương 
pháp di truyền học. 
C.T.T.Cuc et al. / Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 4, No. 6 (2020) 68-74 
74 
Tài liệu tham khảo 
[1] Purtilo DT, Cassel, Yang JP. Letter: Fatal 
infectious mononucleosis in familial 
lymphohistiocytosis. N Engl J Med 
1974;291(14):736. 
[2] Hubert BG, Reza S, Kimberly CGet al. X-
linked lymphoproliferative disease: 
clinical, diagnostic and molecular 
perspective. Br J Haematol 
2002;119(3):585-595. https://doi.org/10 
.1046/j.1365-2141.2002.03851.x 
[3] Hien PD, Hoan VM, Nam TX et al. 
Laparoscopic surgery for congenital 
duodenal obstruction in children: an initial 
experience. Journal of Pediatric Research 
and Practice 2018;5. 
https://doi.org/10.47973/jprp.v2i5.152 
[4] Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O et 
al. Host response to EBV infection in X-
linked lymphoproliferative disease results 
from mutations in an SH2-domain 
encoding gene. Nat Genet 1998;20(2):129-
135. https://doi.org/10. 
1038/2424. 
[5] Janos S, Thomas AS, Dali H et al. A 
spectrum of mutations in SH2D1A that 
causes X-linked lymphoproliferative 
disease and other Epstein-Barr virus-
associated illnesses. Leuk U lympho 
2002;43(6):1189-1201. https://doi.org/ 
10.1080/10428190290026240. 
[6] Claire B, Kimberly CG, Paul V et al. X-
linked lymphoproliferative disease due to 
SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter 
study on the manifestations, management 
and outcome of the disease. Blood 
2011;117(1):53-62. 
https://doi.org/10.1182/blood-2010-06-
284935. 
[7] Asghar A, Hirokazu K, Mostafa M et al. 
Identification of an SH2D1A mutation in a 
hypogammaglobulinemic male patient with 
a diagnosis of common variable 
immunodeficiency. Int J Hematol 
2003;78(1):45-47. 
[8] Sumegi J, Huang D, Davis JD et al. 
Correlation of mutations of the SH2D1A 
gene and epstein-barr virus infection with 
clinical phenotype and outcome in X-
linked lymphoproliferative disease. Blood 
2000;96(9):3118-3125. 
[9] Rebecca AM, Jack JB, Shanmuganathan C 
et al. Reduced-intensity conditioning 
hematopoietic cell transplantation is an 
effective treatment for patients with 
SLAM-associated protein deficiency/X-
linked lymphoproliferative disease type 1. 
Biol Blood Marrow Transplant 
2014;20(10):1641-1645. https://doi.org/ 
10.1016/j.bbmt.2014.06.003