Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu 82
KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502 
VÀ PHẢN ỨNG DA DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH 
Trần Quang Tuyến1, Cao Phi Phong2, Nguyễn Hữu Công1 
TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh. Sự hiện 
diện của HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng không chỉ với carbamazepine và cả với nhiều 
thuốc chống động kinh khác. 
Mục tiêu: Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang alen HLA-B*1502 và mối liên hệ của alen này với phản 
ứng da do thuốc chống động kinh. 
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên bệnh nhân động kinh, điều trị nội trú và 
ngoại trú tại bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ 05/2017 đến 09/2019. Bệnh nhân sử dụng 
thuốc trên 2 tháng không có phản ứng da được xem như dung nạp với thuốc đó. 
Kết quả: Nghiên cứu gồm 259 bệnh nhân (nam 56%, nữ 44%); tuổi trung bình 20,83. Bệnh nhân mang 
HLA-B*1502 chiếm tỉ lệ 25,9%. Ở bệnh nhân phản ứng da thì tỉ lệ alen này là 51,4%, trong đó tỉ lệ ở nhóm phản 
ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng lần lượt là 75% và 48,5% so với nhóm không phản ứng da là 
21,6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 
Kết luận: Tỉ lệ HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh là 25,9%, sự có mặt của len này làm tăng 
nguy cơ phản ứng da do thuốc chống động kinh. 
Từ khóa: thuốc chống động kinh, phản ứng da 
ABSTRACT 
ASSOCIATION OF HLA-B*1502 WITH CUTANEOUS ADVERSE REACTIONS IN ANTIEPILEPTIC 
DRUGS 
Tran Quang Tuyen, Cao Phi Phong, Nguyen Huu Cong 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 82 - 86 
Background: Cutaneous reactions are the most common adverse reactions in antiepileptic drugs (AEDs). 
Some recent studies have reported that HLA-B*1502 allele is associated with an increased risk of carbamazepine 
and others - related cutaneous reactions. 
Objective: We investigated the frequency of HLA-B*1502 allele and the relation between HLA-B*1502 allele 
and AEDs-related cutaneous reactions in Vietnamese epileptic patients. 
Methods: This was a cross-sectional study with Vietnamese epileptic patients were treated with AEDs in 
Neurosurgery International Hospital from April 2017 to September 2019. The patients who had taken AEDs for 
at least 2 months without developing cutaneous adverse reactions were AEDs-tolerant patients. 
Results: Among 259 subjects (56% men, 44% women, mean age at diagnosis 20.83 ± 13.79 years), the 
frequency of HLA-B*1502 was 25,9%. In cutaneous reaction patients, the ratio of this allele was 51,4% (75% in 
serious cases, 48,5% non serious cases) and the ratio in tolerant patients was 21,6%, the difference was 
statistically significant. 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 
Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu 83
Conclusion: In Vietnamese epileptic patients, the frequency of HLA-B*1502 was 25,9%, the presence of this 
allele was increased risk of AEDs - related cutaneous reactions. 
Key words: HLA-B*1502, antiepiletic drugs, cutaneous adverse reactions 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp 
nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh. Yếu 
tố nguy cơ phản ứng da do thuốc khá đa dạng 
và không hằng định, thường gặp ở người lớn 
tuổi, giới nữ hay một số rối loạn miễn dịch 
như bệnh Lupus, dùng corticoid kéo dài hay 
gia đình có tiền căn phát ban da nặng nề(1,2). 
Cho đến năm 2004, của tác giả Chung WH đã 
làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị 
động kinh với kết quả 100% bệnh nhân phản 
ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều 
có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3% 
bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này(3). 
Chính vì mối liên quan chặt chẽ giữa HLA-
B*1502 với carbamazepine, FDA đã khuyến 
cáo cần phải thử HLA-B*1502 trên những bệnh 
nhân gốc Châu Á trước khi sử dụng(4). Tuy 
nhiên, không chỉ đối với cazbamazepine mà 
alen này còn được chứng minh liên quan đến 
phản ứng da do các thuốc chống động kinh 
khác ở nhiều khu vực trên thế giới, đặc biệt là 
các nước Châu Á(5,6). Vì vậy, nhu cầu đánh giá 
mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da 
do các thuốc chống động kinh tại Việt Nam là 
một nhu cầu rất cần thiết. Từ đó chúng tôi 
thực hiện nghiên cứu này với các mục tiêu: 
- Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang 
alen HLA-B*1502. 
- Đánh giá mối liên hệ HLA-B*1502 với phản 
ứng da do thuốc chống động kinh. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Bệnh nhân động kinh Việt Nam thuộc dân 
tộc Kinh điều trị ngoại trú, nội trú tại bệnh viện 
Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ 
5/2017 đến 09/2019. 
Tiêu chuẩn chọn 
Bệnh nhân được chẩn đoán động kinh trên 
lâm sàng, có sự hỗ trợ của các phương tiện khác 
như EEG, hình ảnh học khi cần (tiêu chuẩn chẩn 
đoán ILAE 2014). 
Đồng ý tham gia nghiên cứu (trường hợp 
bệnh nhân dưới 16 tuổi hoặc chậm phát triển sẽ 
có sự đồng ý của người thân đi cùng). 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Bệnh nhân không theo dõi đủ 2 tháng đối với 
một loại thuốc chống động kinh thì thuốc chống 
động kinh đó không được ghi nhận (ngoại trừ 
trường hợp thuốc đó gây phản ứng da). 
Bệnh nhân xảy ra phản ứng da khi đang 
điều trị thuốc chống động kinh, trong đó có ≥2 
thuốc chống động kinh chưa theo dõi đủ 2 tháng 
(không xác định được thuốc nào gây phản ứng). 
Bệnh nhân phản ứng da không phân biệt 
được tác nhân là thuốc chống động kinh hay 
thuốc điều trị bệnh lý khác được sử dụng cùng 
lúc (kháng sinh, thuốc kháng viêm không 
steroid) hoặc do các yếu tố khác không phải do 
thuốc như thức ăn, mỹ phẩm. 
Phương pháp nghiên cứu 
Thiết kế nghiên cứu 
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca có phân tích. 
Các bước tiến hành 
Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được 
thu thập thông tin hành chánh, chuẩn đoán, điều 
trị, phản ứng phụ do thuốc chống động kinh và 
kết quả xét nghiệm HLA-B*1502 thông qua thăm 
khám trực tiếp và hồi cứu bệnh án (nếu có). Sau 
đó được tư vấn xét nghiệm HLA-B*1502 (nếu 
chưa thức hiện) và tư vấn tái khám sau 2 tháng 
hoặc bất cứ khi nào có phản ứng da đối với 
thuốc chống động kinh mới được sử dụng. 
1Bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế 2Bộ môn Thần Kinh, Đại học Y Dược TP. HCM 
Tác giả liên lạc: ThS. Trần Quang Tuyến ĐT: 0909181636 Email: [email protected] 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu 84
Các biến số chính 
HLA-B*1502: biến định tính (dương tính, 
âm tính)(7). 
Mức độ phản ứng da: biến định tính 
(nghiêm trọng, không nghiêm trọng)(8). 
Phản ứng da do thuốc: biến định tính (có, 
không)(9). 
Các phương pháp đo lường 
Mối liên quan phản ứng da và thuốc: dựa 
trên Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc 
nghi ngờ và ADR của Bộ Y Tế (2003), trong đó 
mối liên quan ở mức độ chắc chắn, có khả năng, 
có thể sẽ được phân loại phản ứng da do thuốc 
chống động kinh đang sử dụng. 
Mức độ phản ứng da: phản ứng da được 
đánh giá là nghiêm trọng khi thỏa định nghĩa 
của Bộ Y Tế (2003)“các phản ứng có hại dẫn đến 
một trong những hậu quả sau: tử vong; đe dọa 
tính mạng; buộc người bệnh phải nhập viện để 
điều trị hoặc kéo dài thời gian nằm viện của 
người bệnh; để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh 
viễn cho người bệnh; gây dị tật bẩm sinh ở thai 
nhi; hoặc bất kỳ phản ứng có hại được cán bộ y 
tế nhận định là gây ra hậu quả nghiêm trọng về 
mặt lâm sàng”. 
Phân tích HLA-B*1502 theo phương pháp 
Real-time PCR thực hiện tạiTrung Tâm Y Sinh 
Học Phân Tử Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 
trong vòng 12 giờ. 
Phương pháp xử lý số liệu 
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0. 
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 tỷ lệ bằng test 
Chi-Square, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với 
p <0,05. 
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 giá trị trung 
bình bằng test t-student, sự khác biệt có ý nghĩa 
thống kê với p <0,05. 
Y đức 
Nghiên cứu này được thông qua bởi Hội 
đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại 
học Y Dược TP. HCM, số 149/HĐĐĐ, ngày 
5/5/2017. 
KẾT QUẢ 
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 
Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 
Giới Nam Nữ 
Tần số (Tỷ lệ) 145 (56%) 114 (44%) 
Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh 
nhân động kinh, trong đó ghi nhận số bệnh nhân 
nam nhiều hơn so với số bệnh nhân nữ. Tuổi 
trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 
20,83 ± 13,79, trung vị là 17 tuổi, nhỏ nhất 1 tuổi, 
lớn nhất 71 tuổi. 
HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh 
Bảng 2: Sự phân bố theo tỉ lệ bệnh nhân HLA-B*1502 
HLA-B*1502 Dương tính Âm tính 
Tần số (Tỷ lệ) 67 (25,9%) 192 (79,1%) 
Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ 
dương tính chiếm 25,9%, phần lớn còn lại là 
bệnh nhân không mang alen này (Bảng 2). 
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng 
da do các thuốc chống động kinh 
Bảng 3: Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do 
thuốc chống động kinh 
Phản ứng da Tổng số 
bệnh nhân Không Có 
HLA-
B*1502 
Âm tính 174 18 192 
Dương tính 48 19 67 
Tổng số bệnh nhân 222 37 259 
p <0,001 
Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh 
nhân động kinh; có 51,4% bệnh nhân trong 
nhóm phản ứng da và 21,6% bệnh nhân trong 
nhóm không phản ứng da dương tính với HLA-
B*1502. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với 
p <0,001. Phân tích sâu hơn trong 37 bệnh nhân 
phản ứng da thì 4 trường hợp phản ứng da 
nghiêm trọng và 33 trường hợp không nghiêm 
trọng, trong đó 75% bệnh nhân phản ứng da 
nghiêm trọng và 48,5% bệnh nhân phản ứng da 
không nghiêm trọng dương tính với HLA-
B*1502; so với chỉ 21,6% bệnh nhân trong nhóm 
không phản ứng da mang alen này, sự khác biệt 
có ý nghĩa thống kê (p lần lượt là 0,024 và 0,001) 
(Bảng 3). 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 
Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu 85
BÀN LUẬN 
Tỉ lệ HLA-B*1502 khác nhau ở những dân 
tộc và vùng địa lý khác nhau. Nhìn chung tỉ lệ 
HLA-B*1502 rất thấp ở người da trắng, kế đến là 
ở những người gốc Phi và Mỹ Latin. Ở những 
vùng dân cư như Bắc Á, Ấn Độ tỉ lệ này bắt đầu 
tăng lên từ 1-5%. HLA-B*1502 thường tìm thấy ở 
những cư dân sống ở vùng từ trung tâm Trung 
Quốc trở về phía nam với xu hướng tương đối 
cao, dao động từ 4,4% và có thể lên đến 35,6% 
theo báo cáo của tác giả Ou GJ(10). Tại Việt Nam, 
nghiên cứu công bố năm 2015 của tác giả 
Nguyen D trên 25 người thì tỉ lệ này là 24%(11). 
Tác giả Châu Quốc Vinh nghiên cứu trên những 
bệnh nhân dự kiến điều trị bằng carbamazepine 
và oxcarbamazepine ở nhóm bệnh nhân động 
kinh và đau thần kinh thì cho tỉ lệ lên đến 
27,1%(12). Nghiên cứu của chúng tôi với số mẫu 
lớn hơn các nghiên cứu trên (259 bệnh nhân 
động kinh) cho tỉ lệ alen này là 25,9% khá gần 
với đa số các tác giả nghiên cứu ở miền Nam 
Việt Nam và cả tác giả Nguyen ở Miền Bắc Việt 
Nam. Từ đó cho thấy Việt Nam là quốc gia có số 
người mang HLA-B*1502 với tỉ lệ cao không 
những so với thế giới nói chung mà còn khá cao 
trong khu vực Đông Nam Á nói riêng. 
Tác giả Cheung YK nghiên cứu tại Hong 
Kong trên các bệnh nhân phản ứng da nặng do 7 
loại thuốc chống động kinh có tỉ lệ bệnh nhân 
mang alen HLA-B*1502 là 63%, nhóm bệnh nhân 
không phản ứng da mang alen này là 15,3%, sự 
khác biệt 2 nhóm có ý nghĩa thống kê(5). Tác giả 
Man cũng nghiên cứu trên người Hán tại Hong 
Kong như tác giả Cheung YK thì nhận thấy tỉ lệ 
dương tính đối với alen này ở nhóm phản ứng 
da nghiêm trọng lên tới 75%, tương tự nghiên 
cứu của chúng tôi; so sánh với nhóm không 
phản ứng da với tỉ lệ dương tính là 14,5% thì 
khác biệt có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên ở nhóm 
phản ứng da không nghiêm trọng thì không có 
khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm(13). Trong 
nghiên cứu của tác giả Zhang J, trên bệnh nhân 
phản ứng da cả nghiêm trọng và không nghiêm 
trọng với các thuốc chống động kinh, tỉ lệ dương 
tính lên đến 83,3% so với nhóm dung nạp thuốc 
chỉ 11,6% và khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa 
thống kê(14). Nghiên cứu của chúng tôi cũng có 
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh tỉ lệ 
HLA-B*1502 ở cả 2 mức độ tương tự như nghiên 
cứu của Zhang J thực hiện tại Thượng Hải, tuy 
nhiên tỉ lệ HLA-B*1502 ở nhóm phản ứng da 
thấp hơn so với Zhang J(14). Phân tích sâu hơn về 
2 mức độ phản ứng da, ở mức độ phản ứng da 
nghiêm trọng thì thì sự chênh lệch tỉ lệ alen này 
giữa nhóm có và không phản ứng da là rất rõ 
ràng trong nghiên cứu của chúng tôi lẫn của 
Cheung YK và Man CB, tuy nhiên ở mức độ 
không nghiêm trọng thì Man CB cho thấy không 
có sự khác biệt có ý nghĩa trong khi sự khác biệt 
của nghiên cứu chúng tôi có ý nghĩa thống kê; 
điều này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi cao hơn 
Man cũng như dân số lấy mẫu là khác nhau(5,13). 
KẾT LUẬN 
Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ 
dương tính HLA-B*1502 chiếm 25,9%. 
Sự hiện diện HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ 
phản ứng da cả ở mức độ nghiêm trọng lẫn 
không nghiêm trọng khi sử dụng thuốc chống 
động kinh. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bermeo-Ovalle A (2019). Making Rash Decisions in Epilepsy: 
Evaluating Hypersensitivity Reactions to Anti-seizure 
Medications. Epilepsy Currents, 19(2):96-98. 
2. Ye YM, Thong BY, Park HS (2014). Hypersensitivity to 
antiepileptic drugs. Immunol Allergy Clin North Am, 34(3):633-
643. 
3. Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, et al 
(2004). A marker for Stevens–Johnson syndrome. Nature, 
428(6982):486-486. 
4. Ferrell PB, Mcleod HL (2008). Carbamazepine, HLA-B*1502 
and risk of Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenomics, 
9(10):1543-1546. 
5. Cheung YK, Cheng SH, Chan EJ, Lo SV, et al (2013). HLA-B 
alleles associated with severe cutaneous reactions to 
antiepileptic drugs in Han Chinese. Epilepsia, 54(7):1307-1314. 
6. Deng Y, Li S, Zhang L, Jin H, Zou X (2018). Association 
between HLA alleles and lamotrigine-induced cutaneous 
adverse drug reactions in Asian populations: A meta-analysis. 
Seizure, 60(2):163-171. 
7. Lương Bắc An, Bùi Nguyễn Nhật Minh, Nguyễn Thị Hà 
Giang, Đỗ Thị Thanh Thủy (2016). Xác định kiểu gen HLA-
B*1502 ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh động kinh. 
Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 20(1):100-104. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu 86
8. Bộ Y Tế (2013). Quyết định về việc ban hành hướng dẫn hoạt 
động giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở 
khám, chữa bệnh. 
9. Sharma Sa, Jayakumar D, Palappallil DS (2019). 
Pharmacovigilance of Cutaneous Adverse Drug Reactions 
among Patients Attending Dermatology Department at a 
Tertiary Care Hospital. Indian Dermatology Online Journal, 
10(5):547-554. 
10. Ou GJ, Wang J, Ji X, Yu H, Jiang L, et al (2017). A study of 
HLA-B*1502 in 9 different Chinese ethnics: Implications for 
carbamazepine related SJS/TEN. HLA, 89(4):225-229. 
11. Nguyen D, Chi Hieu C, Vidal C, Nguyen N, Do N, et al (2017). 
Genetic Susceptibility to Carbamazepine and Allopurinol–
Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions in Vietnamese. 
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 139(2):AB118. 
12. Châu Quốc Vinh, Nguyễn Hữu Công (2017). Tầm soát allele 
HLA-B*1502 ở những bệnh nhân có chỉ định dùng 
Carbamazepine hay Oxcarbamazepine. Y học Thành phố Hồ Chí 
Minh, 21(2):150-54. 
13. Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau Km, et al (2007). 
Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-
induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia, 
48(5):1015-1018. 
14. Zhang J, Li X, Su Y, Sun M, Wang J, et al (2018). Association 
between HLA gene polymorphism and cutaneous adverse 
reactions caused by antiepileptic drugs. Experimental and 
Therapeutic Medicine, 15(4):3399-3403. 
Ngày nhận bài báo: 10/11/2020 
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 
Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021