Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi

TẠP CHÍ DƯỢC HỌC
ISSN 0866 - 7861 
11/2018 (Số 511 NĂM 58)
MỤC LỤC
NGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT
 ● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, 
NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, 
ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO 
PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI 
HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ 
THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG 
NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi của 
ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành 
cấp thông qua chương trình giám sát an toàn 
hậu mãi 3
 ● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC 
MINH: Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym 
arginase 2 bằng phương pháp in silico 7
 ● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, 
NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, 
VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, 
NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố trên thận 
và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng 
ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực 
tại Việt Nam 11
 ● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN 
TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: 
Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ 
thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương 
pháp in silico 15
 ● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ 
MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA 
barcoding trong định danh ba kích (Radix morinda 
officinalis How.) ở Việt Nam 18
 ● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ 
THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH 
HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa bài thuốc Testin 
CT3 dựa trên các chỉ tiêu định tính và định lượng 
một số chất đặc trưng bằng phương pháp TLC và 
HPLC 23
 ● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH 
DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng 
của tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol 27
 ● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, 
HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học và 
đa dạng di truyền của cây hồng quân (Flacourtia 
rukam Zoll. et Mor.) tại Việt Nam 31
 ● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu 
xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan của 
mupirocin trong kem thuốc bằng phương pháp 
HPLC 37
 ● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM 
THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây 
thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.) 
Rothm.) 40
PHARMACEUTICAL JOURNAL
ISSN 0866 - 7861 
11/2018 (No 511 Vol. 58)
CONTENTS
RESEARCH - TECHNIQUES
 ● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, 
NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, 
ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO 
PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI 
HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ 
THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG 
NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of 
ticagrelor in patients with coronary sympdrome by 
a post-authorisation safety surveillance for positive 
benefit-risk balance 3
 ● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC 
MINH: Screening for arginase 2 enzyme inhibitors 
by in silico modellings 7
 ● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, 
NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, 
VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN 
VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse 
events associated with ototoxity and nephrotoxicity 
of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive 
drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11
 ● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN 
TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: 
Prediction of the resistant activity against hemozoine 
of the agents in VICB library and MMV Malaria Box 
by in silico model 15
 ● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM 
THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic 
identification of Vietnamese Morinda officinalis 
How. by DNA barcoding 18 
 ● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ 
THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH 
HÙNG: Study on standard specification of the 
compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative 
and quantitative analysis of some charateristic 
compounds by TLC and HPLC 23
 ● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH 
DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the 
tablet excipients on the drug release of albendazole 27
 ● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, 
HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and 
genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll. 
et Mor. native to Vietnam 31
 ● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: 
Development of an HPLC procedure 
for determination of the impure in mupirocin 
creams 37
 ● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM 
THANH KỲ: Botanical characterization of the club 
moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40
2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)
l Mục lục
 ● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH 
THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời 
các chất bảo quản propylparaben, butylparaben, 
triclosan trong mỹ phẩm bằng phương pháp HPLC/
PDA 43
 ● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN 
QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT 
DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro của 
hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần 
trên mặt đất của cây bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47
 ● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: 
Định lượng sofosbuvir trong chế phẩm bằng 
phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC và CE 51
 ● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo 
sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl 
acetat của phần trên mặt đất cây quỷ châm thảo 
(Bidens pilosa L.) 57
 ● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, 
HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC 
TUẤN: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng 
pinoresinol diglucosid trong cao khô đỗ trọng bằng 
phương pháp HPLC 60
 ● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN 
THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp và thử hoạt tính 
sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid 
mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on 65
 ● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN, THÁI KHẮC 
MINH: Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế 
phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị 
Alzheimer 68
 ● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ 
MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam 
trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng 
khối phổ 73
 ● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, 
TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, 
NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm 
thực vật của cây cỏ sữa lá lớn tại tỉnh Bình Dương 77
 ● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, 
NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: 
Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học và 
khảo sát sơ bộ thành phần hóa học loài cách thư tái 
(Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.) 82
 ● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên 
cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích 
đồng thời methylparaben, epirubicin trong thuốc 
tiêm đông khô epirubicin 50 mg bằng sắc ký lỏng 
hiệu năng cao 86
 ● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH 
THỌ: Simultaneous determination of propylparaben, 
butylparaben and triclosan as preservative agents 
in cosmetics by HPLC/PDA 43
 ● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN 
QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG 
VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two 
kaempferol glycosides from the aerial parts of 
Psychotria asiatica (L.) 47
 ● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: 
Quantitative determination of sofosbuvir in its 
preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC 
and CE 51
 ● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some 
phytochemical constituents of the ethylacetate 
fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57
 ● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH 
TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: 
HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in 
the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv., 
Eucommiaceae 60
 ● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN 
THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity 
of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing 
derivatives of N-hydroxybenzamid 65
 ● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH: 
Virtual screening of substances having enzymic 
inhibitive activity on phosphodiesterase 9 (PDE9) 
for use in treatment of Alzheimer’s disease 68 
 ● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ 
MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma 
lornoxicam by UPLC-MS/MS 73
 ● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG 
KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU 
HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on 
botanic characterization of Euphorbia hirta L. 
(Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77
 ● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, 
NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: 
Study on the botanical morphology, anatomic 
miscroscopy and preliminary phytochemestry of 
Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr. 82
 ● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: 
Simultaneous determination of epirubicine and 
methylparaben in injectable lyophilized preparations 
- Epirubicin 50 mg by HPLC 86
3TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor 
ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp 
thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi
Nguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2*
Phạm Nguyễn Vinh3 , Đỗ Quang Huân4, Phạm Đức Đạt5, Lê Cao Phương Duy6
Phạm Mạnh Hùng7, Hà Mai Hương8, Nguyễn Thị Thu Phượng9
Bùi Thị Thu Quỳnh9, Lưu Công Thịnh9, Âu Dương Ngọc Trân9
1 BM. Quản lý và Kinh tế Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội
2 Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường ĐH Dược Hà Nội
3 BV. Tim Tâm Đức, 4 Viện Tim TP. Hồ Chí Minh
5 BV. Nhân Dân 115, 6 BV. Nguyễn Tri Phương
7 Viện Tim mạch Việt Nam – BV. Bạch Mai, 8 BV. Tim Hà Nội
9 Văn phòng đại diện Astra Zeneca tại Việt Nam
* E-mail: anh90tk@yahoo.com
Summary
To ensure the positive benefit-risk balance of ticagrelor in clinical practice, a post-authorisation safety surveillance 
was implemented. The tolerability and safety of ticagrelor in real-life settings were evaluated on a cohort of 608 
patients with acute coronary syndrome during the one year’s period. A total of 397 AEs were detected, and 
30.1 % of the ticagrelor users were found likely disposed to the incidence of adverse events (AE). The possibility of 
adverse drug reactions (ADRs) rated at 24.4 %. Amongst, only one AE led to hospitalization but without persistent 
complications. Compared with the period previous to this surveillance, the number of ADR reports increased by 
15 times. However, this study recorded a rate of dyspnea quite lower than that previously reported as evidences 
and data from the WHO global database of individual case safety reports (Vigibase). Maybe, this raised concerns 
about the ignorance of the risks explainable by baseline diseases of patients. In conclusion, ticagrelor caused 
no significant ADRs to Vietnamese patients with acute coronary disease within the year of this study. Besides, 
post-authorisation safety surveillances would be worthy of encouraging in Vietnam to provide additional information 
to national adverse events database for continous evaluation of drug benefit – risk balance in clinical practice.
Keywords: Ticagrelor, post marketing surveillance, safety, pharmacovigilance.
Đặt vấn đề
Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (phối hợp aspirin với 
một thuốc ức chế thụ thể P2Y12) được chứng minh 
đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến 
cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc 
hội chứng mạch vành cấp. Trong các thuốc ức chế thụ 
thể P2Y12 hiện nay, ticagrelor được nhiều hướng dẫn 
điều trị khuyến cáo do tác dụng ức chế P2Y12 nhanh, 
mạnh và ổn định [1]. Bên cạnh lợi ích điều trị, một số dẫn 
chứng cũng cho thấy ticagrelor có thể liên quan sự xuất 
hiện một số phản ứng có hại (ADR) như xuất huyết, 
khó thở, rối loạn nhịp tim, tăng creatinin và tăng acid 
uric huyết thanh [2,3]. Sự xuất hiện của các ADR này có 
thể gây hại trực tiếp cho sức khoẻ bệnh nhân, làm giảm 
tuân thủ và hiệu quả điều trị của thuốc. 
Để đánh giá toàn diện cân bằng lợi ích - nguy cơ của 
một thuốc, bên cạnh dữ liệu khai thác từ thử nghiệm 
lâm sàng pha 3, cần bổ sung dữ liệu thu thập trong 
thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, sau khi ticagrelor 
được cấp số đăng ký lưu hành vào năm 2013, một 
chương trình giám sát hậu mãi theo dõi tính an toàn và 
độ dung nạp của ticagrelor đã được triển khai tại 7 bệnh 
viện (Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai, 
BV. Tim Hà Nội, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV. 
Nhân Dân 115, BV. Nhân Dân Gia Định, BV. Tim Tâm 
Đức và BV. Nguyễn Tri Phương) từ tháng 5/2013 đến 
tháng 11/2017. Sử dụng dữ liệu từ chương trình giám 
sát này, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện với 
02 mục tiêu: 1) Khảo sát các biến cố bất lợi (AE) của 
ticagrelor được ghi nhận trong điều trị bệnh nhân hội 
chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu quả 
của chương trình giám sát an toàn hậu mãi trong việc 
phát hiện các vấn đề an toàn của ticagrelor.
Đối tượng và phương pháp
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chọn vào chương trình theo dõi 
khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: Được chẩn đoán 
mắc hội chứng mạch vành cấp; bắt đầu điều trị ticagrelor 
với liều nạp 180 mg, hoặc đang điều trị duy trì 90 mg 
2 lần/ngày kết hợp aspirin liều duy trì 75 mg - 150 mg tại 
một trong các bệnh viện tham gia chương trình; và chấp 
thuận tham gia chương trình.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ, 
tiến cứu, không đối chứng.
4 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
Thời gian nghiên cứu: Chương trình theo dõi bắt 
đầu thu dung bệnh nhân từ tháng 5/2015 đến hết tháng 
11/2016, theo dõi và ghi nhận AE bắt đầu từ tháng 
5/2015 đến hết tháng 11/2017.
Nguồn dữ liệu và phương pháp thu thập dữ liệu: 
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào đoàn hệ nghiên cứu sẽ 
được theo dõi tối đa trong 12 tháng. Trong thời gian 
theo dõi, bác sĩ điều trị sẽ trực tiếp thu thập thông tin 
cho nghiên cứu theo mẫu phiếu được thiết kế sẵn mỗi 
03 tháng tại các lần khám thường quy. Mỗi bệnh nhân 
có tối đa 05 lần được thu thập dữ liệu. 
Tại lần khám đầu tiên, các thông tin về nhân khẩu 
học, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời, 
tiền sử y khoa liên quan và yếu tố nguy cơ khác sẽ 
được thu thập. Tại các lần khám theo dõi, thông tin về 
sự xuất hiện AE bao gồm tần suất, mức độ nặng, mối 
quan hệ nhân quả với ticagrelor theo ý kiến của bác 
sĩ điều trị, cách thức xử trí và kết cục do AE gây ra sẽ 
được thu thập. Để đảm bảo thông tin thu thập được 
đầy đủ, chính xác và bổ sung kịp thời các thông tin bỏ 
sót, dữ liệu sẽ được tổng hợp hàng tuần tại các bệnh 
viện tham gia chương trình. Các thông tin này sau đó 
sẽ được cập nhật vào cơ sở dữ liệu của chương trình. 
Để phân tích hiệu quả của chương trình giám sát 
tích cực, thông tin về AE của ticagrelor sẽ được trích 
xuất từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm DI & 
ADR Quốc gia và cơ sở dữ liệu về ADR của Tổ chức Y 
tế Thế giới (Vigibase).
Phân tích thống kê: Chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ bệnh 
nhân gặp AE, tổng số AE và số ADR liên quan đến 
ticagrelor ghi nhận được, tỷ lệ AE dẫn tới nhập viện/tai 
biến không phục hồi. Ngoài ra, các phân tích dưới nhóm 
được thực hiện nhằm xác định tần suất xuất huyết và 
khó thở là 02 ADR quan trọng của ticagrelor [2]. Số lượng 
báo cáo ADR gửi tới trung tâm DI & ADR sẽ được 
so sánh giữa hai giai đoạn: 1) Từ khi ticagrelor được 
cấp phép lưu hành (tháng 7/2013) đến trước khi bắt 
đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 5/2015) và 
2) từ khi bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 
6/2015) đến khi kết thúc (tháng 11/2017). Bên cạnh đó, 
tần suất xuất hiện của các ADR phổ biến  ... n Thế 
giới, nhìn chung tỷ lệ báo cáo các ADR khá tương đồng. 
Các ADR được báo cáo nhiều nhất ở cả hai cơ sở dữ liệu 
là xuất huyết và khó thở. Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo xuất 
huyết rất cao (98 trên tổng số 131 báo cáo), tuy nhiên, tỷ 
lệ báo cáo khó thở (báo cáo 17 lần trên tổng số 131 báo 
cáo) còn thấp so với tại cơ sở dữ liệu Vigibase (báo cáo 
2329 lần trên tổng số 3282 báo cáo).
Bảng 4. So sánh báo cáo ADR liên quan đến ticagrelor trước và sau khi triển khai chương trình tại Việt Nam và cơ sở dữ liệu Vigibase
Cơ sở dữ liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia Cơ sở dữ liệu Vigibase
(7/2013-11/2017)Trước khi triển khai chương trình (7/2013-5/2015) Sau khi triển khai chương trình (6/2015-11/2017)
Tổng số báo cáo 8 122 11852
Xuất huyết 3 95 3282
Khó thở 0 17 2329
Tăng cretinin máu 0 11 29
Rối loạn nhịp tim 1 3 352
Tăng acid uric máu 0 3 13
Bàn luận 
Mặc dù hiệu quả điều trị đã được chứng minh 
vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng như PLATO, 
PEGASUS-TIMI, các biến cố bất lợi đặc thù của 
ticagrelor đòi hỏi cần có nghiên cứu hậu mãi bổ 
sung để tiếp tục đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ 
của thuốc trong thực hành lâm sàng. Trên thế giới, các 
nghiên cứu như vậy đã được triển khai như đoàn hệ hồi 
cứu của Hansson tại Thuỵ Điển đánh giá nguy cơ gây 
biến chứng xuất huyết của ticagrelor trong phẫu thuật 
bắc cầu chủ mạch vành [4]. Tại Hàn Quốc, một giám 
sát hậu mãi trên 3402 người bệnh để đánh giá an toàn 
và hiệu quả thực tế của ticagrelor theo phương pháp đoàn 
hệ tiến cứu cũng đã được triển khai vào năm 2012 [5]. 
Trong bối cảnh đó, việc triển khai nghiên cứu tương tự 
tại Việt Nam là thực sự cần thiết.
Kết quả từ chương trình theo dõi này cho thấy có 
tới gần một phần ba bệnh nhân (30,1%) gặp AE trong 
tối đa 01 năm theo dõi. Trong tổng số 397 AE quan sát 
được, có tới gần một phần tư số AE được nghiên cứu 
viên nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu 
(24,4%) và xấp xỉ 15% dẫn tới tạm ngừng sử dụng 
ticagrelor. Trong 2 năm theo dõi của chương trình, chỉ 
có một trường hợp nhập viện do xuất huyết tiêu hóa 
và đã được xử trí kịp thời. Như vậy, theo kết quả của 
chương trình, mặc dù tỷ lệ xuất hiện AE tương đối cao 
nhưng nhìn chung thuốc không gây ra các vấn đề an 
toàn nghiêm trọng, như tử vong hoặc các biến chứng 
không phục hồi được, khi sử dụng trên thực tế quần thể 
bệnh nhân bệnh mạch vành cấp tại Việt Nam.
Trong số các AE quan sát được trong chương trình 
theo dõi này, xuất huyết là AE có tần suất xuất hiện cao 
(10,9%). Xuất huyết cũng là biến cố bất lợi định trước 
liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc có số lượng 
ADR ghi nhận cao nhất (95 trong tổng số 122 báo cáo). 
Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết ghi nhận tại Việt 
Nam vẫn thấp hơn so với ghi nhận trong nghiên cứu 
PLATO (16,1%). Bên cạnh đó, đa số các trường hợp 
xuất huyết quan sát được đều ở mức độ nhẹ, trong khi 
ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng là 
11,6% [2]. Có một số nguyên nhân giải thích cho thực tế 
này. Thứ nhất, theo dõi an toàn trong nghiên cứu thử 
nghiệm lâm sàng (nghiên cứu PLATO) thường chặt 
chẽ và phát hiện triệt để các vấn đề an toàn hơn so 
với các nghiên cứu quan sát [6]. Thứ hai, do xuất huyết 
6 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
là yếu tố nguy cơ đã biết của ticagrelor, trên thực tế, thầy 
thuốc có thể tránh điều trị cho các bệnh nhân có nguy 
cơ xuất huyết cao [7]. Cụ thể, trong chương trình này, 
tỷ lệ bệnh nhân dùng đồng thời thuốc có nguy cơ gây 
xuất huyết như thuốc chống đông đường uống, NSAID 
và corticosteroid (0,2%, 1,0% và 1,5% theo thứ tự) rất 
thấp. Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng có thể liên quan 
đến nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân, ví dụ tuổi cao, 
sử dụng PPI hoặc có tiền sử loét. Để có thể đánh giá tác 
động của xuất huyết và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng 
nguy cơ xuất hiện xuất huyết trên người bệnh sử dụng 
ticagrelor, cần triển khai thêm các phân tích sâu hơn. 
Chương trình này ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp khó 
thở tương đối thấp (3,1%). Mặc dù không trực tiếp đe 
dọa tính mạng, khó thở được chứng minh là AE ảnh 
hưởng mạnh nhất tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân sử 
dụng ticagrelor [8, 9]. Theo nghiên cứu của Bergmeijer, 
hơn một nửa số trường hợp xin ngừng và chuyển phác 
đồ khi khởi trị ticagrelor là do nguyên nhân khó thở [9]. 
Trong khi ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ bệnh nhân gặp 
khó thở khi sử dụng ticagrelor là 13,8%, tỷ lệ tương ứng 
ở chương trình này chỉ bằng khoảng một phần tư [2]. 
Đặc biệt, phân tích dưới nhóm của chúng tôi ở các bệnh 
nhân có nguy cơ cao xuất hiện khó thở như bệnh nhân 
mắc kèm COPD hoặc hen phế quản cho thấy không 
ghi nhận trường hợp khó thở nào. Điều này gợi ý rằng 
các trường hợp khó thở có thể không được ghi nhận 
trong trường hợp thầy thuốc suy luận AE gây ra bởi yếu 
tố nguy cơ khác. Đối với trường hợp của ticagrelor khi 
bệnh nhân thường có bệnh nền về tim mạch và hô hấp, 
các yếu tố nguy cơ này lại càng lưu hành phổ biến.
Đối với các AE còn lại (tăng creatinin, tăng acid 
uric và rối loạn nhịp tim), mặc dù tỷ lệ xuất hiện trong 
chương trình có thể tương đối cao (tăng creatinin, tăng 
acid uric), chương trình theo dõi của chúng tôi cho thấy 
các mức tăng ghi nhận không đáng kể và thường không 
được nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu. 
Điều này tương tự như kết quả của nghiên cứu PLATO 
và PEGASUS-TIMI khi các phân tích hồi quy cho kết 
quả AE do ticagrelor gây ra không khác biệt có ý nghĩa 
so với clopidogrel (nghiên cứu PLATO) hoặc placebo 
(nghiên cứu PEGASUS-TIMI) [2, 3]. Cần lưu ý rằng một 
trong những hạn chế của chương trình này là ghi nhận 
tất cả các trường hợp bất thường về kết quả xét nghiệm 
mà không xác định ngưỡng tăng có ý nghĩa lâm sàng. 
Do đó, các thống kê liên quan đến bất thường xét 
nghiệm có thể ít có ý nghĩa và có xu hướng cao hơn 
so với thực tế.
Về hiệu quả của chương trình theo dõi tích cực, kết 
quả so sánh trước và sau khi triển khai chương trình 
cho thấy, mặc dù hai khoảng thời gian theo dõi không 
khác biệt đáng kể, số lượng báo cáo ADR gửi tới Trung 
tâm DI & ADR Quốc gia đã gia tăng hơn 15 lần (từ 8 
báo cáo lên 122 báo cáo). Điều này cho thấy hiệu quả 
rõ rệt của một giám sát an toàn hậu mãi trong việc phát 
hiện các ADR của thuốc khi sử dụng trên thực tế. Đặc 
biệt, tỷ lệ báo cáo cao các ADR đã được chứng minh 
của ticagrelor như xuất huyết (95 báo cáo) và khó thở 
(17 báo cáo) trong các thử nghiệm lâm sàng then 
chốt của thuốc (PLATO, PEGASUS-TIMI) cho thấy 
các chương trình có tính tập trung, hướng vào các 
ADR quan trọng và cần được theo dõi. Khi so sánh dữ 
liệu báo cáo an toàn của Việt Nam với cơ sở dữ liệu 
Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới, kết quả cho thấy 
mô hình báo cáo khá tương đồng. Tuy nhiên, tỷ lệ báo 
cáo khó thở ở Việt Nam còn thấp. Do đó, cần tiếp tục 
bổ sung các nghiên cứu phân tích nguyên nhân và tác 
động của thực trạng này lên tuân thủ điều trị của người 
bệnh. 
Nhìn chung, nghiên cứu này có một số ưu điểm. 
Thứ nhất, đây là nghiên cứu lấy dữ liệu từ một giám 
sát an toàn hậu mãi trên quy mô rộng đầu tiên được 
thực hiện tại Việt Nam (thu dung 608 người bệnh trên 7 
bệnh viện ở Việt Nam). Năng lực chuyên môn của thầy 
thuốc tại các bệnh viện nghiên cứu đã giúp hạn chế 
việc thu thập dữ liệu thiếu do kiến thức của nghiên cứu 
viên. Thứ hai, giám sát được thiết kế đoàn hệ, tiến cứu 
với số lần thu thập thông tin dựa trên các lần tái khám 
trong chương trình lớn (5 lần trong 1 năm), tương tự 
như trong thử nghiệm lâm sàng PLATO sẽ giúp hạn chế 
sai số nhớ lại của bệnh nhân. Thứ ba, theo dõi mang 
tính quan sát, không can thiệp sẽ giúp mô tả thực tế 
hơn tình hình theo dõi an toàn trong thực hành, qua 
đó phát hiện các vấn đề dẫn tới báo cáo không đầy 
đủ ADR của thuốc. Tuy nhiên, do không can thiệp vào 
thực hành của thầy thuốc, một hạn chế quan trọng của 
chương trình là có thể có số lượng AE thấp hơn so với 
thực tế do bác sĩ điều trị thông qua suy luận chủ quan 
của mình có thể bỏ qua các vấn đề an toàn khi có thể 
giải thích bằng nguyên nhân khác.
Kết luận
Trong điều trị thực tế bệnh nhân bệnh mạch vành 
cấp tại Việt Nam, ticagrelor nhìn chung không gây ra 
những vấn đề an toàn nghiêm trọng. Các ADR quan 
trọng của thuốc bao gồm xuất huyết và khó thở, cần tiếp 
tục được theo dõi và phân tích. Bên cạnh đó, các giám 
sát an toàn hậu mãi cần được khuyến khích triển khai bổ 
sung cho nguồn báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế để 
cung cấp dữ liệu đánh giá liên tục cân bằng lợi ích - nguy 
cơ của thuốc trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.
Tài liệu tham khảo
1. Tan Q., Jiang X., Huang S., Zhang T., Chen L., Xie 
S., et al. (2017), “The clinical efficacy and safety evaluation 
of ticagrelor for acute coronary syndrome in general ACS 
patients and diabetic patients: A systematic review and meta-
analysis”, Plos One, 12, doi:10.1371/journal.pone.0177872.
2. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A., Cannon C. P., 
Emanuelsson H., Held C., et al. (2009), “Ticagrelor versus 
clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”, 
New England J. of Medicine, 361, 1045-57, doi:10.1056/
nejmoa0904327.
3. Bonaca M. P., Bhatt D. L., Cohen M., Steg P. G., Storey 
R. F., Jensen E. C., et al. (2015), “Long-term use of ticagrelor 
in patients with prior myocardial infarction”, New England J. of 
Medicine, 372, 1791-800.
4. Hansson E. C., Jidéus L., Åberg B., Bjursten H., Dreifaldt 
M., Holmgren A., et al. (2015), “Coronary artery bypass 
grafting-related bleeding complications in patients treated with 
ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study”, European Heart 
J., 37, 189-197, doi:10.1093/eurheartj/ehv38.
7TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)
l Nghiên cứu - Kỹ thuật
5. A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety 
and Efficacy of Brilinta - Full Text View. Search of: Spain - List 
Results - ClinicalTrialsgov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01611272 (accessed September 17, 2018).
6. Becker R. C., Bassand J. P., Budaj A., Wojdyla D. M., 
James S. K., Cornel J. H., et al. (2011), “Bleeding complications 
with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor 
in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial”, 
European Heart J., 32, 2933-2944, doi:10.1093/eurheartj/
ehr422.
7. Alfredsson J., Neely B., Neely M. L., et al. (2017), 
“Predicting the risk of bleeding during dual antiplatelet therapy 
after acute coronary syndromes”, Heart, 103, 1168-1176, 
doi:10.1136/heartjnl-2016-310090.
8. Parodi G., Storey R. F. (2014), “Dyspnoea management 
in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor”, 
European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 4, 555-
560, doi:10.1177/2048872614554108.
9. Bergmeijer T. O., Janssen P. W., Oevelen M. V., Rooijen 
D. V., et al. (2017), “Incidence and causes for early ticagrelor 
discontinuation: A “Real-World” dutch registry experience”, 
Cardiology, 138, 164-168, doi:10.1159/000475705.
(Ngày nhận bài: 01/10/2018 - Ngày phản biện: 05/10/2018 - Ngày duyệt đăng: 02/11/2018)
Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2 
bằng phương pháp in silico
Lê Minh Trí, Huỳnh Nam Hải, Thái Khắc Minh*
BM. Hóa Dược, Khoa Dược, ĐH. Y Dược Tp. Hồ Chí Minh 
*E-mail: thaikhacminh@ump.edu.vn
Summary
In view that Arginase 2, as a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and 
L-ornithine, consequently any increase in arginase activity certainly leads to a variety of diseases including atherosclerosis, 
pulmonary hypertension, erectile dysfunction, and so, inhibiting arginase is an effective way to treat these diseases, 
as in silico models, namely binary QSAR, 3D-pharmacophore and molecular docking modellings were developed for the 
detection of novel arginase inhibitors. Docking results demonstrated the important role of hydrogen bond donor groups such 
as hydroxyl, amino and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2. 
The 3D-pharmacophore models were created based on arginase 2 inhibitors each possessed of 2 hydrophobic centers, 2 
hydrogen bond donor and one hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability were 0.88; 
0.93; 0.91, respectively. Finally, in silico models were applied to screen 295,232 structures from 4 database: ZINC, Drug 
bank, TCM and Natural products to indentify 6 compounds practically considerable as potential arginase 2 inhibitors. 
Keywords: Arginase 2, in silico, binary QSAR, 3D-Pharmacophore, molecular docking. 
Đặt vấn đề
Arginase 2 (ARG-2) là một metalloenzym với 2 nhân 
Mn2+ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin 
thành L-ornithin và urea. ARG-2 có liên quan đến nhiều 
bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, 
rối loạn chức năng cương dương, hen suyễn, chữa lành 
các tổn thương, đa xơ cứng, cũng như một số bệnh 
nhiệt đới như sốt rét và leishmaniasis [2]. Việc phát triển 
những chất tăng cường hay những chất ức chế chọn lọc 
ARG-2 sẽ giúp làm rõ vai trò của enzym trong cơ chế 
gây bệnh và ứng dụng trong điều trị. Tuy nhiên, tìm kiếm 
một chất ức chế mới là một quá trình lâu dài và tốn kém. 
Chính vì vậy, việc xây dựng các mô hình sàng lọc ảo, để 
ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất có sẵn 
trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp 
nhằm mục đích rút ngắn thời gian, công sức và chi phí 
để tìm ra những chất ức chế ARG-2 là rất cần thiết. Các 
mô hình này cho phép tìm kiếm nhanh chóng các cấu 
trúc có khả năng gắn kết cao vào đích tác động từ một 
ngân hàng dữ liệu lớn của rất nhiều hợp chất hóa học 
[10,12]. Hiện nay, nhiều hợp chất đã được chứng minh có 
hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro và mô hình thử 
nghiệm trên động vật. Những hợp chất này sẽ được sử 
dụng để xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất ức chế 
ARG-2 bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối 
tử. Mô hình này được ứng dụng để sàng lọc trên cơ sở 
dữ liệu các thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng cũng 
như các hợp chất mới được tổng hợp hoặc phân lập từ 
tự nhiên. Dựa vào các chất sàng lọc được từ mô hình 
có thể tìm ra các khung cấu trúc mới có hoạt tính ức chế 
ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa các chất khởi nguồn 
để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc [10-13].
Phương pháp nghiên cứu
Cơ sở dữ liệu: Tập cơ sở dữ liệu gồm 465 chất có 
hoạt tính ức chế ARG-2 được thu thập từ các bằng phát 
minh hoặc bài báo trên các tạp chí có uy tín [1-10], sau đó 
sẽ được xử lý bằng phần mềm MOE 2008.10 và cập 
nhật vào cơ sở dữ liệu.
Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore 
Tập xây dựng gồm 10 chất có hoạt tính ức chế 
ARG-2 mạnh từ cơ sở dữ liệu được chọn lọc để xây 
dựng mô hình 3D Pharmacophore dựa vào công cụ 
“Pharmacophore Elucidation” trong MOE 2008.10 
bằng cách sử dụng các cấu dạng vừa tìm được để tạo 
ra các truy vấn pharmacophore có sự chồng phủ tốt 
với hầu hết các phân tử hợp chất trong tập xây dựng. 
Quá trình gồm 4 bước: i) Vẽ cấu trúc 3D của các chất